INTRODUCCIÓN

La etiología de la hipoglucemia, definida en no diabéticos como concentración de glucosa en sangre ≤ 54 mg/dL¹, difiere si su presentación es en un adulto o en un niño. En los adultos, la causa más frecuente de hipoglucemia es la asociada al tratamiento intensivo de la diabetes, sin embargo, la causa más frecuente de hipoglucemia asociada al hiperinsulinismo endógeno es, por mucho, el insulinoma².

El insulinoma es el tumor neuroendocrino más frecuente (1-2% de los tumores pancreáticos), 90% son benignos, esporádicos y menores a 2 cm, su prevalencia en la población general es 1-4 por millón y son más frecuentes en la quinta década de la vida³. El 5 a 10% forman parte de las neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 (MEN-1), del síndrome de Von Hippel Lindau o neurofibromatosis tipo 1, y 10% son malignos, en cuyo caso superan los 3 cm y se encuentran asociados con metástasis en nódulos linfáticos, hígado, huesos y peritoneo⁴.

En el caso específico de los insulinomas malignos, definidos de esta manera por la presencia de metástasis, los síntomas suelen ser más agresivos, no sólo hipoglucemia en ayunas sino también postprandial y dolor abdominal producido por las mismas metástasis³. La mortalidad por hipoglucemia es cercana a 10% por episodio⁵, aun así, se han reportado casos de insulinomas malignos con sintomatología de 3 años antes del diagnóstico, incluso con metástasis hepáticas⁶.

Presentamos el caso de una paciente de 72 años con insulinoma maligno rápidamente progresivo, agresivo, refractario al tratamiento, con múltiples metástasis hepáticas.

CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 72 años de edad, natural y procedente de la ciudad de Mérida, Venezuela, quien presenta desde finales del mes de abril de 2017 episodios de debilidad generalizada de inicio súbito, concomitante disminución del estado de conciencia en horario nocturno (en la madrugada) que logra interrumpir el sueño, se asocia sudoración profusa y temblor distal. Toda la sintomatología cede con la administración de líquidos ricos en azúcar. Tales episodios inician 1 a 2 veces por semana, para mediados de junio ya eran diarios, por lo que acude a especialista en endocrinología a mediados de junio. Se indica paraclínica pertinente y por refractariedad de la sintomatología, se refiere a la emergencia del IAHULA, siendo hospitalizada en dicha área.

Dentro de sus antecedentes personales destaca diagnóstico de síndrome de colon irritable e hipotiroidismo primario de larga data (aproximadamente 20 años) en tratamiento con levotiroxina 50 µg al día. Dentro de los quirúrgicos están histerectomía, colecistectomía y resolución quirúrgica de cataratas bilaterales, todo sin complicaciones asociadas.

En cuanto a antecedentes familiares, madre fallecida a los 92 años de neumonía, padre fallecido a los 70 años por hecho vial, 8 hermanos, 3 fallecidos (no precisa causa), 3 hijos aparentemente sanos. Viuda desde el año 2008 (esposo fallece de 66 años por cardiopatía que no especifica). Los hábitos psicobiológicos no son significativos: niega consumo de alcohol, cigarrillo, café o drogas. Ocupación: ama de casa. Menarquia a los 14 años, 3 gestas, 3 partos eutócicos simples, menopausia postquirúrgica a los 50 años. No hay nada contributorio al examen funcional.

Respecto al examen físico realizado por el servicio de endocrinología al momento de su ingreso, presión arterial 110/60 mm Hg, frecuencia cardíaca 100 latidos por minuto, peso 62 Kg, en condiciones regulares, deshidratación moderada. La paciente luce ansiosa. Destaca el examen de extremidades donde llama la atención temblor distal y al examen neurológico Glasgow 15/15, orientada en tiempo, espacio y persona, hipoprosexia, se presenta colaboradora para el examen físico y anamnesis, aunque con baja respuesta. Glucemia capilar tomada al momento del examen físico: 70 mg/dL.

Como se mencionó, se hicieron estudios paraclínicos desde el inicio de la sintomatología, entre los que destaca con resultado positivo la TAC de abdomen y pelvis realizada en mayo de 2017 que reporta: escaso derrame pleural, múltiples lesiones a nivel hepático que oscilan entre 0,9 a 2 cm compatibles con lesiones metastásicas, engrosamiento de las paredes del duodeno, calcificación de la cola del páncreas a nivel del conducto de 1 x 0,4 cm con densidad de 145 unidades Hounsfield (U.H.). El día 6 de junio se documenta glucemia en 40 mg/dL, lo que fue corroborado en múltiples oportunidades. El 16 de junio se realiza glucemia basal en 9 mg/dL, insulina 174 uUI/mL, péptido C 8,95 ng/mL, cortisol 17,72 µg/dL, GH basal 17,92 ng/mL, IGF-1 199,9 ng/mL (esta última se encontraba normal para sexo y edad).

Evolución intrahospitalaria: la paciente es ingresada por el servicio de medicina interna con el diagnóstico de hipoglucemia orgánica secundaria a insulinoma. El plan de endocrinología incluyó TAC de alta resolución de abdomen y pelvis con doble contraste, valoración por oncología, Sandostatin® acuoso (octreótido): 100 µg subcutáneos cada 8 horas por 7 días, luego Sandostatin® L.A.R. 20 mg intramuscular mensual, diaxózido 200 mg al día, excéresis del insulinoma al ubicar, dieta hiperglucídica y dextrosa al 10% endovenosa, con titulación dependiendo del nivel de glucemia. De todo ello, se cumplió el Sandostatin® inicial y por los 3 meses siguientes, al presentar hipoglucemias repetidas y difíciles de controlar con dieta e infusión de dextrosa se agrega hidrocortisona 100 mg endovenoso cada 8 horas. Cabe acotar que no fue posible conseguir diazóxido ni hacer rescates de las hipoglucemias con glucagón debido a la ausencia de dichos medicamentos en Venezuela.

La nueva TAC con contraste endovenoso del 29 de junio de 2017 reportó mismas imágenes compatibles con metástasis que TAC anterior había descrito. El día 24 de hospitalización la paciente presenta dolor abdominal refractario a antiespasmódicos, por lo que se realiza ecografía abdominal que concluye sospecha de isquemia intestinal; mientras se encontraba en plan de nueva TAC, la paciente presenta inestabilidad hemodinámica, es llevada a mesa operatoria de emergencia, en la exploración quirúrgica se resuelve obstrucción intestinal y se toma biopsia hepática de una lesión que reportó: hallazgos citológicos compatibles con infiltración por lesión neoplásica maligna (metástasis de probable tumor de origen neuroendocrino).

Luego de la intervención quirúrgica, la paciente presenta varias complicaciones asociadas como infección del sitio operatorio, sumado a hipoglucemias persistentes y refractarias, y depresión severa. Recibe múltiples esquemas de antibioticoterapia guiada por cultivo, sin embargo, desarrolla sepsis y finalmente shock séptico el día 2 de octubre de 2017, cuando fallece a los 102 días de hospitalización.

DISCUSIÓN

La hipoglucemia como signo clínico está estudiada ampliamente en la población diabética, cuando es severa puede conducir a repolarización cardíaca anormal con aumento de catecolaminas, hipokalemia y fallo de bomba que puede llevar en última instancia a la muerte del paciente⁷. Por esta razón, puede decirse que detectar hipoglucemia en cualquier individuo es motivo de estudios exhaustivos. Se puede clasificar la hipoglucemia por la edad de presentación en hipoglucemias del neonato, lactante, niño, adolescente y adulto; esta última se divide en hipoglucemia con y sin hiperinsulinemia⁸. Como se expuso anteriormente, la causa más frecuente de hipoglucemia con hiperinsulinemia en el adulto es insulinoma, muy lejos de otras patologías como nesidioblastosis o hipoglucemia pancreatógena no insulinómica⁹.

Los valores que presenta la paciente ponen en evidencia hipoglucemia con hiperinsulinemia, además de elevación conjunta de péptido C, descartando de esta manera la colocación subrepticia de insulina exógena, lo que combinado con valores de GH, IGF-1 y cortisol dentro de lo normal, permiten identificar claramente hipoglucemia con hiperinsulinemia endógena. Lo siguiente es comparar dichos resultados con los criterios bioquímicos de insulinoma, para lo cual fueron utilizados los de la clínica Mayo¹⁰ (Tabla I).

El caso clínico cuenta con 3 de los 4 parámetros para diagnóstico de insulinoma, es más, supera con creces los parámetros: tiene 6,1 veces más bajo el nivel de glucemia, 58 veces el nivel de insulina y 149 veces el nivel de péptido C requerido para el diagnóstico. Cabe acotar que aparte de los 4 parámetros mencionados, se requiere de pruebas negativas para sulfonilureas en plasma y orina, además de β-hidroxibutirato dentro de lo normal (≤ 2,7 mmol/L).. De forma individual, los criterios de insulina y péptido C tienen una sensibilidad de más de 92% y especificidad de 100% para el diagnóstico de insulinoma². Cabe destacar que en esta paciente no fue necesaria la prueba de ayuno prolongado que es el estándar de oro para el diagnóstico de hipoglucemia hiperinsulinémica, lo que evidencia la agresividad de la sintomatología, orientando hacia insulinoma maligno.

En las series de casos, que sobre todo para insulinomas malignos son de pocos pacientes, es evidente encontrar que estos últimos presentan insulina y péptido C más altos, con glucemia más baja. Camara-De-Souza y colaboradores hicieron un estudio retrospectivo en Brasil¹¹, donde recolectaron una data de 103 pacientes, 13 de ellos insulinomas malignos, aproximadamente 10% de los individuos, como reportan otras series de casos. Llaman la atención niveles medios de glucemia en insulinomas malignos en 27,8 mg/dL, niveles de insulina 53,8 µUI/mL y péptido C 8,5 ng/dL; todos estos parámetros fueron diferentes de forma estadísticamente significativa respecto a los valores de sus contrapartes benignas. Nuestro caso clínico tiene valores similares, y en el caso específico del péptido C, casi idénticos a la media presentada por los brasileños.

Por orden de frecuencia, el diagnóstico diferencial pertinente es entre un insulinoma maligno y nesidioblastosis¹², que es hiperplasia de células β productoras de insulina. El hecho de que no se haya descubierto la lesión primaria en páncreas apoya esa posibilidad, pero la presencia inequívoca de lesiones metastásicas en hígado alejan esa opción. En una serie de casos llevada por Hirshberg y colaboradores en Estados Unidos¹³, se evaluaron 10 casos de insulinoma maligno, 6 de ellos tenían metástasis a hígado y 4 de ellos presentaron recurrencia luego de la cirugía. Sumando lo anterior, al tener criterios de insulinoma con lesiones metastásicas en hígado, el paso siguiente era ubicar el tumor primario, razón por la que se hicieron varios estudios imagenológicos con énfasis en páncreas, dado que si bien está documentado, los insulinomas extrapancreáticos, principalmente en duodeno, íleon, pulmón, ovario y cuello uterino, constituyen menos del 1% de los insulinomas³.

El diagnóstico imagenológico es difícil porque la mayoría son menores a 2 cm. Aún con operador experto y todas las técnicas disponibles, sólo el 60% de los insulinomas puede visualizarse pre-quirúrgicamente, además, hasta el 10% no logra ser identificado en el momento de la cirugía³. El mejor método para su diagnóstico es la ecoendoscopia, porque logra ubicar lesiones hasta de 3 mm y esclarecer relaciones anatómicas de vital importancia para la cirugía. Tiene una sensibilidad de 87-94% en lesiones de cabeza y cuerpo, y 37-60% en lesiones de cola². Están ganando especial atención técnicas diagnósticas y pronósticas como el Octreoscan¹⁴, los cuales tienen la función de hacer el diagnóstico y a la vez predecir la respuesta a los análogos de somatostatina. Por último, aunque la inmunohistoquímica habría hecho el diagnóstico definitivo si hubiese resultado positiva para sinaptofisina y/o cromogranina A, B ó C, la biopsia positiva para tumor neuroendocrino nos deja, por orden de frecuencia al insulinoma esporádico como primera causa, seguido de gastrinoma, aunque en el MEN-1 es a la inversa, y glucagonoma¹⁵.

Respecto al tratamiento, en todo tumor productor de insulina que se logre ubicar es siempre la cirugía¹⁴, sin embargo, en los casos en que no se haya podido ubicar, el tratamiento sintomático con dextrosa, esteroides endovenosos u orales, diaxózido, además de los análogos de somatostatina son los más usados¹⁶. En una serie que siguió desde 1995 hasta 2011 a 7 pacientes con insulinoma maligno, 4 de los sujetos recibieron octreótido y 2 lanreótido, 4 recibieron glucocortidoides y 4 recibieron diazóxido¹⁷; 3 pacientes habían fallecido al término del seguimiento, por causas asociadas a hipoglucemia. No se pudo establecer asociación entre los pacientes que fallecieron y alguna terapéutica particular, pero sí con hipoglucemia más severa y refractaria en los pacientes que fallecieron.

Los análogos de somatostatina brindaron una respuesta controvertida en la paciente, porque disminuyeron la intensidad de la hipoglucemia, aunque no su frecuencia. Luego de los 3 meses en que los recibió, presentó reagudización de síntomas, lo que sugiere la presencia de receptores de somatostatina tipo 2 en el tumor (SSTR-2), blanco del Sandostatin® (octreótido). De la misma manera, tumores refractarios a terapia convencional con octreótico e incluso lanreótido, diseñados para unirse a SSTR-2 presentes en la gran mayoría de los tumores neuroendocrinos, pueden tratarse con pasireotide, un análogo de somatostatina con alta afinidad por los SSTR-5, segundos en frecuencia en dichos tumores¹⁸.

Como terapia emergente, se han hecho estudios con péptidos radiomarcados hacia receptor, en otras palabras, análogos de somatostatina radiomarcados con ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lu e ¹¹¹In. El fundamento es similar a como se usa la terapia de yodo radiactivo. Un estudio de 129 pacientes analizó la respuesta a octreótido radiomarcado con ¹⁷⁷Lu (¹⁷⁷Lu-DOTA-DATE), en pacientes con insulinoma maligno y refractariedad a las terapias convencionales, encontrando remisión de la sintomatología en 2%, respuesta parcial en 32% y estabilización en 34%¹⁹. No hay estudios que demuestren aumento en la sobrevida.

Para finalizar, con respecto al pronóstico, los insulinomas benignos tienen una remisión global postquirúrgica de 77 a 100%, con 5% de recidiva.. En el caso de los insulinomas malignos, la recidiva es de 63%, con sobrevida promedio de 4 años si se logra identificar y extraer el insulinoma. En los casos de insulinoma maligno en que sólo se pueda tomar biopsia, la sobrevida es sólo de 11 meses en promedio.. Al contrario de lo que ocurre en muchos tipos de neoplasia, en el caso de los insulinomas malignos se ha demostrado histoquímicamente que las metástasis son casi siempre funcionales, secretando altas cantidades de insulina o proinsulina²⁰, por lo que existe la tendencia de extraer la mayor cantidad de masa tumoral posible, sea tumor primario o metástasis. A esta práctica se le llama “debulking” (del inglés debulk o ablandar) y logra sobrevida hasta de 30% a los 10 años en pacientes con insulinomas malignos..

CONCLUSIONES

Este caso brinda la oportunidad de reflexionar acerca de la poca frecuencia de patologías tan agresivas como el insulinoma maligno, lo complejo que es ubicarlo, la dificultad en el manejo sintomático y el desfavorable pronóstico de estos pacientes. La inestabilidad hemodinámica constante de la paciente impidió planificar una cirugía de gran envergadura, lo que podría haber aumentado su sobrevida. Afortunadamente existen terapias emergentes que prometen mejorar las tasas de remisión y sobrevida en un futuro, al mismo tiempo en que la optimización de técnicas de laboratorio permitirán de la misma forma el diagnóstico más temprano.

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