INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune causado por anticuerpos que activan los receptores de la hormona tiroestimulante (TSH) de las células tiroideas, llevando a hipertiroidismo¹. Los nódulos tiroideos están presentes en 10%-35% de los pacientes con enfermedad de Graves y la mayoría son hipofuncionantes. No obstante, la frecuencia de nódulos tiroideos autónomos funcionales es de 2,7%-4,1% de todos los casos². El síndrome de Marine-Lenhart (SML) es una condición clínica rara en la cual los nódulos funcionantes están presentes en un paciente con enfermedad de Graves¹.

Hasta la fecha, la patogénesis del SML es desconocida, pero algunos investigadores han propuesto que puede ser una forma localizada de la enfermedad de Graves o una mutación adquirida y localizada del gen del receptor de TSH que conduce a alteraciones constitutivas y nódulos funcionales³. Esta condición no tiene un tratamiento estándar hasta la fecha². Se presenta un caso de síndrome de Marine-Lenhart.

CASO CLÍNICO

Se trata de paciente femenina de 21 años quien fue referida a la consulta de Endocrinología por presentar aumento progresivo de volumen, no doloroso, de la región anterior del cuello de aproximadamente 6 meses de evolución, acompañado de alteraciones de la movilidad de los ojos de 2 meses de evolución. Refería intolerancia al calor, irritabilidad, palpitaciones y pérdida de peso (aproximadamente 6 kilogramos) a pesar de aumento del apetito. Negaba disfagia, cambios en el tono de voz, polidipsia, poliuria, coloración amarillenta de piel - mucosas y traumatismos o exposición a radiaciones en la región afectada. También negaba antecedentes personales o familiares de enfermedades endocrinas y neoplásicas.

Al examen físico, la paciente estaba alerta pero intranquila con talla de 1,60 m, peso de 61 kilogramos e índice de masa corporal 23,8 Kg/m², con frecuencia cardiaca de 109 latidos x minuto y presión arterial de 125/74 mm de Hg. El cuello presentaba aumento de volumen en la región anterior con tumoración firme, solitaria, no dolorosa de aproximadamente 3 centímetros de diámetro en la zona correspondiente al lóbulo tiroideo izquierdo. La tumoración no estaba adherida a estructuras adyacentes y se movilizaba con la deglución, pero no con la protrusión de la lengua. No había evidencia de extensión retroesternal ni linfadenopatías cervicales. Fue evidente la retracción bilateral de los párpados y presencia de exoftalmos bilateral (ojo derecho 13 milímetros y ojo izquierdo 11 milímetros según método de Hertel). En la exploración general las manos estaban húmedas y había temblor de los dedos en extensión. La auscultación del tórax y del corazón era normal.

Las pruebas de laboratorio mostraron cuenta blanca de 5100 x mm³, neutrófilos 59%, linfocitos 41%, velocidad de sedimentación globular 100 mm/h con pruebas de función hepática, renal, examen de orina, electrolitos y pruebas de coagulación dentro de límites normales. Los resultados de las pruebas hormonales fueron: T3 libre 6,4 pg/mL (valor normal [VN] 2,0-4,4 pg/mL), T4 libre 2,8 ng/mL (VN 0,9-1,7 ng/mL) y TSH 0,01 UI/L (VN 0,2-4,2 UI/L). Los anticuerpos antitiroideos fueron anti-TPO 743 UI/mL (VN 0-35 UI/ml), anti-Tg 351 UI/mL (VN hasta 40 UI/mL) y anti-TSH 25 UI/L (VN menor de 1,75 UI/L).

La ecografía tiroidea mostró agrandamiento global de la glándula, el lóbulo derecho medía 38 x 23 x 16 milímetros y el lóbulo izquierdo 51 x 26 x 22 milímetros. En el lóbulo izquierdo aumentado moderadamente de tamaño se encontró nódulo único, ligeramente hipoecogénico, heterogéneo, de aproximadamente 28 x 25 x 17 milímetros con aumento del flujo sanguíneo periférico, sin calcificaciones. No se observaron cambios del lóbulo derecho (figura 1). Los resultados de la gammagrafía con 99mTecnecio mostraron captación acentuada, difusa y homogénea en toda la glándula tiroides. El nódulo mostró captación central, elevada y focalizada correspondiente a nódulo hipercaptante (figura 2). Dadas las características del nódulo, la posibilidad de biopsia por aspiración con aguja fina fue descartada. En vista de los hallazgos clínicos, bioquímicos y de imágenes compatibles con una enfermedad de Graves asociada a un nódulo tiroideo izquierdo autónomo, la paciente fue diagnosticada con SML.

Figura 1
Imagen ecográfica del nódulo tiroideo heterogéneo de 35 milímetros de diámetro en el lóbulo izquierdo.

Figura 2
Gammagrafía con 99mTecnecio de glándula tiroides que muestra incremento difuso de la captación en ambos lóbulos tiroideos con un aumento de la captación focal en el lóbulo izquierdo, correspondiente al nódulo tiroideo detectado por ecografía.

La paciente fue tratada con metimazol (15 mg/día) y propranolol (80 mg/día). La paciente refirió mejoría de los síntomas por tres meses, consiguiendo estado eutiroideo. Sin embargo, durante el seguimiento clínico posterior, la paciente presentó reaparición de los síntomas a pesar del cumplimiento del tratamiento. En vista de lo anterior se decidió realizar la extirpación quirúrgica de la lesión. Durante la intervención quirúrgica se realizó resección total del lóbulo izquierdo y subtotal de lóbulo derecho. El lóbulo izquierdo tenía un nódulo solitario, consistente con los hallazgos preoperatorios.

La evaluación histopatológica de la lesión mostró adenoma folicular con cápsula fibrosa. No se observó tejido hiperplásico aparte del tumor, los folículos alrededor del tumor eran pequeños, y los hallazgos histopatológicos fueron positivos para las característicos de la enfermedad de Graves. No se observó invasión capsular o linfovascular.

Se inició inmediatamente suplementación con 75 μg de levotiroxina. La exploración postoperatoria no mostró captación significativa de yodo 131 en el lecho tiroideo ni en otras partes del cuerpo. La paciente se ha mantenido sin sintomatología durante 12 meses de seguimiento y las concentraciones de tiroglobulina han permanecido por debajo de 0,2 ng/mL.

DISCUSIÓN

El SML es una condición benigna, definida por la coexistencia de nódulos tiroideos funcionales benignos en un paciente con enfermedad de Graves^4,5. Desde el punto de vista fisiopatológico, estos nódulos tiroideos son de origen clonal. Algunas teorías sugieren que son causados por mutaciones activadoras del receptor de la TSH en los adenomas tóxicos y en los nódulos calientes dentro del bocio multinodular tóxico. Esta actividad excesiva puede verse reforzada por estimuladores externos, tanto por anticuerpos contra la TSH como contra su receptor. Por lo tanto, la existencia de autoanticuerpos estimulantes en los pacientes con enfermedad de Graves puede tener un papel en el desarrollo del SML⁶.

Los criterios para su diagnóstico no están bien establecidos. En los pacientes con SML con hallazgos característicos de la enfermedad de Graves en el estudio anatomopatológico, algunos investigadores han propuesto los siguientes criterios diagnósticos: 1) Pruebas de funcionalismo tiroideo compatible con hipertiroidismo, incluida pruebas serológicas con anticuerpos positivos para enfermedad de Graves; 2) Aumento de la captación de yodo radiactivo con presencia de nódulos "fríos" o "calientes" y/o nodularidad tiroidea en la ecografía⁷. La paciente de este caso presentaba ambas características diagnósticas.

La biopsia de los nódulos tiroideos con características hiperplásicas puede ser necesaria para descartar la posibilidad de carcinoma folicular, pero algunos autores sugieren que la evaluación citológica no es necesaria en nódulos hiperfuncionantes, ya que rara vez son malignos⁸. Sin embargo, en los nódulos de apariencia "caliente" sin hiperfunción demostrada, la biopsia del nódulo tiroideo puede excluir la presencia de nódulos discordantes⁹.

El SML se presenta como un aumento difuso de la captación en la glándula con focos de realce en las zonas de nódulos definidas por la ecografía. En los pacientes con bocio multinodular tóxico, el aumento de la captación en las zonas de nódulos ocurre en las definidas por ecografía, y el resto de la glándula tiene supresión de la captación⁷. Los hallazgos de la gammagrafía en el SML incluyen captación intensa y homogénea del tejido tiroideo extra-nodular con intensa captación focal por los nódulos, como se pudo observar en este caso. Sin embargo, en algunos casos también se ha observado hiperactividad en el parénquima con hipoactividad relativa de los nódulos, lo que puede sugerir que la hiperactividad del tejido dentro del nódulo suprime el tejido glandular no afectada y, por lo tanto, no capta suficientemente el radiomarcador^10,11.

El tipo de radiofármaco empleado en la gammagrafía también es importante. Esta puede realizarse con yodo-123, yodo-131 o pertecnetato marcado con tecnecio-99. Los marcadores con isótopos de yodo son más útiles, ya que se unen al tejido tiroideo y quedan atrapados. El 3% - 8% de los nódulos que parecen funcionales en la exploración con pertecnetato pueden aparecer como no funcionales en la exploración con isotopos de yodo, que en algunos puede ser malignos¹².

El diagnóstico diferencial del SML está basado en los hallazgos de la gammagrafía tiroidea. En el síndrome existe captación difusa, aumentada y general de la glándula con focos de captación aún más elevada en los nódulos⁷. En los casos de bocio multinodular tóxico, se observa aumento de la captación en las zonas de nódulos definidas por la ecografía y supresión de la actividad del resto del tejido tiroideo¹¹. Por otra parte, los nódulos funcionales estimulados por TSH muestran mayor captación de radiomarcador, lo cual es infrecuente en los nódulos hiperfuncionantes y autónomos de la enfermedad de Plummer¹³.

En la actualidad no existe tratamiento específico para el SML. El tratamiento está basado en yodo radiactivo o cirugía. Esta última es útil en casos de orbitopatía moderada o grave, bocios compresivos grandes y/o sintomáticos. La cirugía es la primera opción en caso de sospecha de carcinoma tiroideo, ya que puede ser más agresivo, invasivo y producir más metástasis locales y a distancia⁶. Además, cuando existen múltiples nódulos, la intervención quirúrgica puede ser más apropiada, ya que la posibilidad de desaparición de la sintomatología con la terapia antitiroidea oral es poco probable. El yodo radiactivo puede ser útil en algunos casos³. No obstante, los nódulos funcionales en pacientes con SML son aparentemente más resistentes al tratamiento con yodo 131, por lo que requieren dosis más altas comparadas con los pacientes con enfermedad de Graves cuando existe evidencia de ausencia de malignidad¹⁴.

En la mayoría de los pacientes se puede intentar controlar los síntomas y la función tiroidea con fármacos antitiroideos. Algunos pacientes pueden permanecer eutiroideos solo con tratamiento médico, pero generalmente presentan recidivas, especialmente después del tratamiento con propiltiuracilo^1-3,10. En el presente de caso la paciente mostró mejoría después del inicio del tratamiento, pero los efectos solo fueron temporales, con recaída a los 4 meses y finalmente fue sometida a cirugía.

Los pacientes con enfermedad de Graves deben ser evaluados para determinar la existencia de nódulos y su estado funcional para lograr un tratamiento óptimo, ya que los nódulos funcionales pueden impedir alcanzar el estado eutiroideo. Si el tratamiento de elección es el yodo radioactivo, especialmente en los centros en los que no se puede medir la captación tiroidea, las dosis administradas pueden no ser suficientes debido a la elevada actividad de los nódulos tóxicos¹⁵.

CONCLUSIÓN

El SML es una causa rara de hipertiroidismo que se asocia a la presencia simultánea o secuencial de características relacionadas con la enfermedad de Graves y nódulos funcionantes autónomos. La patogénesis es desconocida. Los criterios para el diagnóstico no están bien definidos, pero puede sospecharse cuando existe evidencia de hipertiroidismo, autoanticuerpos tiroideos positivos y nódulos tiroideos tanto en la ecografía y como en la gammagrafía. El tratamiento específico aún no ha sido determinado.

CONFLICTOS DE INTERÉS

Los autores declaran que no presentan conflictos de interés.

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Notas de autor

Dirigir correspondencia a: Eduardo Reyna-Villasmil. Email: sippenbauch@gmail.com