INTRODUCCIÓN

La teoría estocástica del origen del cáncer preponderante en la actualidad, plantea un modelo matemático en el que la ley de probabilidad, que da la evolución de un sistema, depende del tiempo: iniciación/promoción/progresión. Sin embargo, entre los años 1960 -1980 se demostró in vitro e in vivo que solo un pequeño porcentaje de células aisladas de un tumor eran clonogénicas, lo cual indica que dentro del tumor existe una variabilidad en la habilidad de las células para proliferar.

Mientras que otra teoría planteaba que el cáncer proviene de células embrionarias, las cuales serían desplazadas durante el desarrollo y persistirían en los tejidos adultos, fue propuesta en el siglo XVIII por Virchow, Conheim, Durant y Beard (a finales de 1800), y actualizada como teoría de las células madre del cáncer a finales del siglo XX e inicios del actual.

Un tercer modelo de origen del cáncer, propone un modelo mixto de evolución clonal de las células madre del cáncer (CMC) o células progenitoras del cáncer, para dar cuenta de la heterogeneidad del tumor. En este enunciado, las mutaciones transforman las células normales diferenciadas (teoría clonal), en células madre o progenitoras para generar CMC, las cuales pueden acumular mutaciones adicionales (divergencia genética) dando lugar a diferentes clones de CMC las que luego sufren selección clonal. Para el caso del tumor mamario, los clones dominantes determinan el sub tipo de cáncer mamario triple negativo (CMTN), el cual se caracteriza por presentar inicial quimio-resistencia y pobre pronóstico, y se postula que podría estar relacionado a la presencia de CMC ⁽¹⁾.

En muchos países, el cáncer mamario en humanos es uno de los más importantes, como es el caso del Perú en que es el segundo de mayor incidencia, con tendencia a incrementar significativamente cada año, y dentro de este, el sub-tipo triple negativo (HER2 y receptores hormonales negativos) que representa 15 %- 20 %, es además, el que no tiene terapia exitosa alguna, siendo de pobre pronóstico ⁽²⁾, probablemente por ser una enfermedad heterogénea; en este contexto, este tipo de cáncer es también un buen modelo biológico para estudios básicos.

El cáncer de mama es la segunda causa de muerte de mujeres por cáncer, y afecta a 1,7 millones de pacientes cada año en todo el mundo ⁽³⁾. Dentro de este, se acepta que hay diversos sub tipos, uno de ellos el CMTN, fue mencionado por primera vez el 2005 ⁽⁴⁾, y actualmente se registran más de 7 114 accesos a trabajos sobre este tipo de cáncer mamario en la base de datos PubMed ⁽⁵⁾.

Los pacientes con tumores triple negativo tienen un pobre pronóstico y no pueden ser tratados con terapia endocrina o terapias blanco para el receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidermal humano (HER2). El sub-tipo molecular de cáncer de mama tipo basal (basaloide o cáncer de mama basal, cáncer de mama basaloide) es el más próximo al CMTN, mediante inmunohistoquímica se caracteriza por un perfil de expresión génica similar al de la capa basal-mioepitelial normal ⁽⁶⁾.

El objetivo de este trabajo es revisar la información sobre la participación de las células madre del cáncer en el tumor de mama triple negativo, considerando que estas células impulsan el crecimiento tumoral y la metástasis, en tanto que las terapias anti CMC tienen el potencial de mejorar significativamente los resultados de la terapia del cáncer de mama avanzado.

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER MAMARIO TRIPLE NEGATIVO

A nivel mundial 200 000 nuevos pacientes con este tipo de cáncer se registran cada año ⁽⁷⁾. En EE.UU el 2015 se presentaron 292 130 casos nuevos de cáncer mamario en mujeres, de los cuales mayormente son casos invasivos (79,36 %) y en menor proporción in situ (20,64 %), la mortalidad es del 13,8 % ^{( 8)} . Se acepta que alrededor del 10 % y 20 % del cáncer de mama invasivo es del tipo tumor de mama triple negativo, que está asociado con la raza, pobreza, edad temprana del diagnóstico, estado avanzado de la enfermedad, alta graduación, altos índices mitóticos, historia familiar de cáncer de mama y mutaciones BRCA1 ⁽⁹⁾, en tanto que la lactación y anticonceptivos no ha mostrado correlación con el cáncer de mama en otros países ⁽¹⁰⁾.

Mientras que en Perú, el cáncer de mama es la segunda causa de cáncer en mujeres, la incidencia es de 28/100 000 mujeres, el 51 % son posmenopáusicas, el 42 % son pre menopaúsicas mayores de 35 años y el 8,2 % menores de 35 años, ^(11,12). El CMTN se presenta con frecuencia parecido a la de otros países latinos, variando entre 20,6 % -30,5 % de todos los tipos de cáncer de mama según el tamaño de población estudiado ^{(13,14, 15)}.

PERFIL MOLECULAR DEL CÁNCER MAMARIO TRIPLE NEGATIVO

En el cáncer de mama se distingue hasta 21 subtipos histológicos y al menos 4 subtipos moleculares, que son biológicamente diferentes en presentación, respuesta a tratamiento, evolución, y también están asociados a distintos factores de riesgo ^(16,17). Estos son: Luminal A (receptores hormonales (HR)+ve, HER2-ve), Luminal B (HR+ve, HER2+ve), HER2/neu positivo (HR-ve, HER2+ve) y carcinoma mamario Triple negativo (HR-ve, HER2-ve) ⁽¹⁸⁾.

Mientras que al estudiar los perfiles de expresión de genes se confirma la variabilidad genética entre tumores, sin embargo las técnicas para obtener este perfil son complicadas, de alto costo y actualmente no son de práctica estandarizada. La aproximación más conveniente de los subtipos moleculares se obtienen usando marcadores de rutina que incluyen presencia o ausencia de receptores de hormonas (estrógeno/progesterona) y niveles altos del receptor del factor de crecimiento epidermal humano-2 (HER2) que es una proteína promotora del crecimiento ⁽¹⁹⁾.

En este contexto, el cáncer mamario triple negativo es un grupo heterogéneo de enfermedad con una asociación descrita con la transición epitelio-mesenquimal y el fenotipo de célula madre del cáncer mamario ⁽²⁰⁾.

Entonces por definición, el CMTN tiene una expresión de ≤ 1 % de ER (receptor de estrógeno) y PR (receptor de progesterona) determinado por inmunohistoquímica (IHQ), a la vez son HER2 negativo (0,1+) por IHC o 2+ mediante FISH ⁽²¹). Por otro lado, el 20 % de pacientes con CMTN tienen mutación del gen del cáncer de mama (BRCA), en particular del BRCA1; en tanto que el estado pre-menopaúsico, así como tres o más partos y la obesidad se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama triple negativo⁽²²⁾.

Por otro lado, se ha establecido que al rededor del 70 % del CMTN son de tipo basal el cual se caracteriza por un conjunto único de genes que incluye el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también llamado HER1), citoqueratinas basales 5/6 y c-Kit ⁽²³⁾. Es así que cuando hablamos de cáncer mamario triple negativo, lo hacemos mayormente (pero no enteramente) sobre el sub tipo molecular parecido al basal (basal-like), pues aún se mantiene una dificultad semántica para definir el fenotipo clínico vs fenotipo molecular.

Mientras que por expresión génica se han caracterizado distintos subtipos de cáncer de mama triple negativo, que incluyen: dos subtipos parecidos al basal (BL1 y BL2), un sub tipo inmunomodulador, otro subtipo mesenquimal y otro parecido a madre-mesenquimal (mesenquimal stem-like), igualmente se caracterizaron subtipos luminales con receptor de andrógenos (LAR) y dos subtipos adicionales que incluyen baja-claudina (claudin- low) y el rico en interferón (interferon-rich) ^(24,25), y mediante la expresión de genes usando microarray se ha determinado 7 subtipos moleculares, por inmunohistoquímica se ha establecido que la mayoría de CMTN son del subtipo parecido al basal (basal-like) caracterizado por la expresión de queratinas 5, 6 y 7 y sobre expresión de genes involucrados en la proliferación⁽²⁶⁾.

CÉLULA MADRE DEL CÁNCER EN EL TUMOR MAMARIO TRIPLE NEGATIVO

Biología de las células madre del cáncer

En humanos y animales, las células madre mesenquimales son células indiferenciadas con capacidad para auto-renovarse, diferenciarse y proliferar ⁽²⁷⁾; similar a las células madre embrionarias los factores de transcripción Oct4 y Nanog son reguladores de la proliferación y de los estados indiferenciados (28).

En tanto que una neoplasia, semejante a los tejidos normales, está compuesta por poblaciones heterogéneas de células con distintos fenotipos, funciones y perfiles de expresión de genes ⁽²⁹⁾. Una de estas subpoblaciones, comparten algunas propiedades críticas con las células embrionarias, como la auto-renovación ilimitada, diferenciación en múltiples linajes y mantenimiento del estado de troncales, por lo que es obvia la participación diferenciada de los factores de pluripotencia como Oct4, Nanog, SOX2, KLF4 y c-MYC en los diversos estadios de la tumorigénesis, así es como la expresión del gen Sox2 -que se encuentra en el 16 % de tumores primarios de mama- en una célula con las mutaciones adecuadas (por ejemplo p53) podría ser la causa de la generación de las CMC, evento que correlaciona con los estadios iniciales de la tumorigénesis, pero posiblemente no sea necesario en los estadios más avanzados del tumor mamario ⁽³⁰⁾.

Sin embargo, la propiedad clave de dichas células, es su virtualmente exclusiva tumorogenicidad en receptores in vivo, como en el ratón inmunodeprimido, en el cual, forman un nuevo tumor con las mismas características que el tumor original ⁽³¹⁾, además son capaces de crear metástasis en otras zonas del cuerpo.

Estas CMC tienen un alto grado de plasticidad fenotípica y funcional, por lo que son un sub-tipo de células cancerosas que juegan un rol clave en predecir la agresividad biológica del cáncer debido a su habilidad de auto-renovación y diferenciación multilinaje, se considera que son una sub-población de células del cáncer -antes que una población estable de células- responsable de la iniciación, mantenimiento, metástasis y recurrencia del tumor ⁽³²⁾.

Los rasgos característicos de dichas células incluyen su heterogeneidad, la interacción con el microambiente y la plasticidad ⁽³³⁾, existiendo evidencias para afirmar que las CMC juegan un rol importante en la tumorogenicidad inicial, en la invasión local y en la migración o metástasis ⁽³⁴⁾.

La transformación en CMC, sea a partir de células madre normales o de células tumorales diferenciadas, consiste en la transición epitelio-mesenquimal (TEM), que se caracteriza por la represión de marcadores epiteliales y la activación de marcadores mesenquimales, que puede generar células con propiedades de células madre ⁽³⁵⁾, traduciéndose en la adquisición de una singular cualidad de quimio-resistencia y la recurrencia del cáncer (Figura 1). La transición epitelio-mesenquimal puede ser promovida por los factores de transcripción Oct4 y Nanog a través de la activación de las vías de señalización Stat3 / Snail ⁽³⁶⁾

Pero es importante destacar que los estados epiteliales y mesenquimales de las CMC de mama no son estáticos; por el contrario, muestran una plasticidad celular que les permite transitar entre los estados TEM y TME ⁽³⁷⁾. Esta reversible y meta-estable plasticidad epitelio-mesenquimal de las CMC de mama se basa en el actual modelo de metástasis del cáncer, postulando que el fenotipo TEM impulsa la diseminación de células tumorales, mientras que el subsecuente fenotipo TME acciona la colonización metastásica ⁽³⁸⁾. En tanto que cuando ya se ha instaurado el tumor, los factores secretados por el tumor (ejemplo TGF-β) inducen a las células madre mesenquimales locales a diferenciarse en miofibroblastos asociados al cáncer ⁽³⁹⁾, este evento es evidenciado in vitro por la incrementada expresión de actina-α del músculo liso (α-SMA en inglés).

Esta teoría de las células madre del cáncer fue establecida originalmente para neoplasias hematopoyéticas ⁽⁴⁰⁾, pero debido al rápido desarrollo en técnicas biomoleculares, varios marcadores de la superficie celular del cáncer mamario asociados al linaje de CMC han sido descubiertos, tal como la ALDH1 asociada a subtipos biológicamente agresivos ⁽⁴¹⁾, presencia de CD44 combinado con ausencia de CD24 que es tomada como de consenso ⁽⁴²⁾.

Sin embargo, la expresión de marcadores de las poblaciones de CMC varía entre diferentes subtipos de cáncer mamario y con diferentes características clínico-patológicas, así, cada población de CMC puede tener distinta importancia clínica en diferentes fenotipos de cáncer mamario ⁽⁴³⁾.

Es importante precisar que las CMC poseen la capacidad de auto–renovación y división asimétrica - producen una célula madre y otra progenitora del tumor- generando linajes heterogéneos de células cancerosas, que pueden jugar un papel importante en la iniciación, mantenimiento y diseminación del cáncer ⁽⁴⁴⁾.

La existencia de CMC o “células iniciadoras del tumor”, no implica que estas células derivan necesariamente de las células madre de tejidos normales, por lo que su definición se basa en características funcionales de estas células: (a) auto-renovación medida por la capacidad de formar tumores en ratones inmuno-deficientes, (b) capacidad de diferenciarse en células que no se auto-renuevan y constituyen la mayor parte del tumor. La prueba formal de que un tumor sigue el paradigma de CMC, se basa en la capacidad de aislar de forma prospectiva poblaciones de células con estas propiedades, así como otras sin estas propiedades ^(45).

Las células madre pueden presentar varios destinos: división (auto-renovación), diferenciación, inactividad o muerte ⁽⁴⁶⁾. Mediante su capacidad de auto-renovación las células iniciadoras del tumor son segregadas de forma simétrica o asimétrica, estableciendo el destino de las células hijas, que pueden ser funcionalmente definidas mediante trasplante secundario. La heterogeneidad celular se mide usando la expresión diferencial de proteínas marcadoras de diferenciación (CD44, CD24, EpCam, CD34, CD38) y se genera en modelos de xenoinjerto ⁽⁴⁷⁾.

El desarrollo de estos ensayos de xenotrasplante in vivo ha facilitado el aislamiento de células madre y células progenitoras de mama de ratón y humano sobre la base de varios marcadores de la superficie celular, dentro de ellos, CD44+/CD24- y aldehído deshidrogenasa+, habiéndose demostrado que 200 CMC con fenotipo CD44+/CD24- son capaces de iniciar tumores ⁽⁴⁸⁾.

Los modelos en ratón de la tumorigénesis mamaria se han utilizado ampliamente para investigar los mecanismos genéticos que conducen a esta ^(49). La delimitación de los tipos de células en el tejido mamario que están predispuestos a la tumorigénesis requiere una comprensión detallada de la jerarquía celular. Así, en las células madre de la glándula mamaria del ratón normal se ha identificado el fenotipo CD29 high/ CD49f high/CD24 mod /+ que puede regenerar una glándula mamaria funcional completa ⁽⁵⁰⁾. Mientras que se describe un método alternativo in vivo, para cuantificar la actividad de las células madre de mama humano, basado en el trasplante de células incrustadas en geles de colágeno en la cápsula renal de ratones, suplementados con estrógeno y progesterona ⁽⁵¹⁾.

Marcadores moleculares de las células madre del cáncer

En humanos, el primer tumor sólido a partir del cual se identificaron y aislaron CMC fue el cáncer de mama, en el cual se describieron una población de células con inmunofenotipo molecular CD44 + / CD24- y falta de expresión de CD2, CD3, CD10, CD16, CD18, CD31, CD64, y CD140b; este fenotipo CD44+/CD24- es consistente con las células madre. Doscientos de estas células fueron capaces de formar tumores después de xenotransplante en ratones NOD / SCID, mientras que decenas de miles de otras células no reprodujeron el tumor; los tumores así generados recapitularon la heterogeneidad fenotípica del tumor parental, que contiene una minoría de CD44+ / CD24- ⁽⁴⁸⁾, constituyéndose en el primer reporte que el cáncer de mama puede originarse a partir de células madre del cáncer ⁽⁵²⁾. En otro estudio de subpoblaciones de células con propiedades de células madre, se propone el uso del fenotipo CD44 alta / CD24 baja en combinación con Ep-CAM / CD49f como biomarcadores ⁽⁵³⁾.

Del mismo modo, en el subtipo cáncer mamario triple negativo, se acepta que las células con fenotipo CD44+/CD24- juegan un rol importante en el ambiente clínico y que el desarrollo de blancos terapéuticos dirigidos contra ellas, pueden llevar a la reducción de su agresividad ⁽⁵⁴⁾, fenotipo que puede ser evidenciado en cultivos celulares (Figura 2) o en cortes histológicos (Figura 3). Este fenotipo, se encuentra en células que generalmente están incrementadas en subtipos indiferenciados, como: baja-claudina (claudin-low), parecido al basal (basal-like), sobreexpresión de HER2- (1), que tienen capacidad para la transición epitelio-mesenquimal, y estaría relacionado a metástasis ⁽⁵⁵⁾.

Por otro lado, la molécula denominada CD133 (Prominin-1) es considerada otro biomarcador putativo, y las células que la expresan tienen una alta capacidad iniciadora del tumor, sea in vivo ⁽⁵⁶⁾ como in vitro ⁽⁵⁷⁾, permitiendo identificar CMC en CMTN in situ como en células tumorales circulantes ^(58,59).

Asimismo, la aldehído dehidrogenasa 1 (ALDH1) que es una enzima responsable de la oxidación de aldehídos endógenos y exógenos en su correspondientes ácidos carboxílicos ⁽⁶⁰⁾, a su vez, juega un rol importante en la detoxificación y autoprotección, al parecer, influye en la resistencia a la quimioterapia ⁽⁶¹⁾, en la regulación de la expansión y diferenciación de las CMC ⁽⁶²⁾, considerándose como un promisorio biomarcador de dichas células. Sin embargo, tiene una alta expresión correlacionada a pobre pronóstico ⁽⁶³⁾ y cerca del 70 % de células tumorales del cáncer de mama expresa ALDH1 ⁽⁶⁴⁾, lo que evidenciaría cierta falta de especificidad.

También se ha estudiado otro marcador, el ABCG2 (ATP-binding cassette subfamily G member 2) que cataliza un transporte activo dependiente de ATP de compuestos químicamente no relacionados, incluyendo fármacos contra el cáncer ⁽⁶⁵⁾, está involucrado en la resistencia innata o adquirida de los tumores a fármacos antineoplásicos. Puede ser considerado un adecuado marcador del cáncer de mama en particular para el fenotipo CMTN, en base a observaciones que emplean modelos celulares ⁽⁶⁶⁾.

Otra molécula que viene siendo estudiada con mucha prospección es Musachi-1 (MSH1) , la cual es una proteína unida al RNA que está involucrada a la regulación del ciclo celular, a la proliferación y apoptosis, y es un indicador de pronóstico negativo de sobrevivencia en pacientes con cáncer mamario e indicador de células tumorales con características de CMC ⁽⁶⁷⁾; también se advierte que esta proteína es importante en sostener el estado de células madre de las CMC pues contribuye a mantener un bajo nivel del proteosoma 26S, en tanto que la hipometilación de Musashi-1, CD44 y CD133 llevan a la expresión de estos genes que están relacionados con las CMC y que correlaciona con el fenotipo CMTN ⁽⁶⁸⁾.

Un marcador igualmente promisorio, es la molécula de adhesión del leucocito activado (ALCAM en inglés) o CD166, que está asociada con la iniciación del tumor, formación de colonias, expansión, y correlaciona con el pronóstico de sobrevida en algunos tipos de cáncer ⁽⁶⁹⁾, dentro de ellos en el cáncer mamario, en el que una baja expresión contribuye a un fenotipo más agresivo ⁽⁷⁰⁾, sin embargo, no encontramos muchos estudios en CMTN.

Por lo expuesto, el uso de biomarcadores de células madre del cáncer en el cáncer mamario y específicamente en el cáncer mamario triple negativo, sin duda que será de extrema utilidad clínica. Sin embargo, actualmente se están realizando estudios más extensos para la aplicación rutinaria, por lo que el único marcador altamente pronóstico para células madre en CMTN de consenso, es la molécula CD44+, los otros marcadores de CMC al parecer, hasta hoy no han mostrado mucha relevancia para la sobrevida de los pacientes, asimismo, estudios inmunohistoquímicos para CMC aún no son suficientes para confirmar el rol de ellos en la carcinogénesis, porque probablemente los marcadores específicos aún no están plenamente definidos ^(71).

Perspectivas de terapia anti células madre del cáncer

Las células madres del cáncer han demostrado ser más resistentes a tratamientos convencionales utilizados en oncología, como la quimioterapia o la radioterapia; por tanto, suponen un candidato claro para explicar la generación de recidivas. La caracterización molecular de estas células se ha convertido en uno de los campos más activos en la investigación oncológica, porque los tratamientos dirigidos contra estas células podrían dar lugar a una eliminación completa del tumor ⁽⁷²⁾.

Sistemas de liberación basadas en nano-transportadores (“nanocarrier”) que tienen como blanco estas células representan una nueva era del tratamiento, donde se toma como blanco a las CMC pudiendo ofrecer superiores resultados en una terapia eficiente del cáncer ⁽⁷³⁾. Por otro lado, las CMC son relativamente resistentes a la inhibición de PARP proceso mediado por RAD51 que se convierte en un buen blanco terapéutico ⁽⁷³⁾.

Finalmente, se están realizando ensayos de nuevas drogas que tienen como blanco a las CMC, mientras que otros estudios in vitro han demostrado que la combinación de agentes anti-CMC con agentes quimioterápicos convencionales provee muchos más beneficios a los pacientes. Sin duda que en este campo de la terapia del cáncer mamario triple negativo, aquella dirigida a blancos específicos que involucran a las células madre del cáncer brinda una alentadora perspectiva, que hasta hoy no tiene una terapia exitosa.

Concluimos en: la heterogeneidad intra-tumoral en el CMTN en la que las células madre del cáncer juegan un rol importante, es de notable significancia al establecer un valor pronóstico. Es de importancia vital establecer qué marcadores de CMC correlacionan con la evolución de este tipo de cáncer mamario. El fenotipo celular CD44+/CD24- es el que mayor consenso tiene como marcador de células madre del cáncer, seguidos de ALDH1 y CD133, sin embargo, emergen otros marcadores con buenas perspectivas de constituirse en marcadores pronósticos como son: ABCG2, Mushachi-1 y CD166. Finalmente, la asociación de quimioterápicos convencionales con agentes anti-CMC, al juzgar por las publicaciones existentes, ya es una nueva alternativa terapéutica del cáncer mamario.

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Notas de autor

Correspondencia: Dr. Javier A. Enciso. Av. Benavides 4430. Surco. Lima, Perú. mail: jenciso@cientifica.edu.pe