INTRODUCCIÓN

El compromiso ganglionar axilar es el factor pronóstico más importante en el manejo del cáncer de mama; su estatus marcará la pauta en el tratamiento. Hasta hace poco la disección ganglionar era el procedimiento estándar para conocer el compromiso de los ganglios linfáticos, por lo tanto era un procedimiento de rutina, no exento de complicaciones, que llevó a la necesidad del desarrollo de procedimientos menos invasivos como lo es la biopsia del ganglio centinela (BGC) con aportes importantes en la estadificación del cáncer de mama ⁽¹⁾.

En 2003 Veronesi y col., publican por primera vez resultados sobre BGC, demostrando que no hubo recidivas en pacientes con BGC negativa a quienes se les omitió la disección ganglionar axilar; además tuvieron supervivencia a corto plazo similar al ser comparados con pacientes con ganglios negativos sometidos a disección axilar. De tal manera, que sus resultados fueron de gran aporte para la estadificación ganglionar axilar del cáncer de mama ⁽²⁾. En base a esto, en 2005 la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) publicó por primera vez directrices de práctica clínica basadas en la evidencia sobre el uso de la BGC para pacientes con cáncer de mama en estadio temprano ⁽³⁾.

Basado en el análisis de distintas investigaciones y revisiones sistemáticas, recientemente han sido publicadas recomendaciones en relación al resultado BGC, pudiéndose omitir así la disección ganglionar axilar en mujeres con BGC negativo y en aquellas mujeres con uno o dos ganglios centinela metastásicos que serán sometidas a una cirugía conservadora de la mama con radioterapia completa a la misma. Mientras que en mujeres con metástasis en BGC, que se someterán a mastectomía, se les debe ofrecer disección ganglionar. Pacientes con tumores T3-T4, en caso de carcinoma inflamatorio y en embarazadas, no deberían someterse a BGC ⁽⁴⁾.

Cada día más surge la necesidad de entender la biología de la metástasis. La identificación de los complejos fenotipos moleculares del tumor y características clínicas, así como factores propios de cada paciente, son datos importantes a tener en consideración como posibles factores pronósticos subyacentes implicados en el desarrollo de la enfermedad metastásica. El objetivo debe ir más allá de la identificación de cada uno de ellos como predictivos del resultado de la BGC, debe abarcar el desarrollo de distintos enfoques específicos para prevenir y tratar las metástasis ⁽⁵⁾, de tal manera, que la edad, el tamaño del tumor, el tipo y grado histológico, el compromiso ganglionar, la presencia de invasión linfovascular y más recientemente, el comportamiento biológico o tipo molecular del tumor dado por la expresión de receptores de estrógenos (RE), receptores de progesterona (RP) y receptor de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), son los factores pronósticos más conocidos para cáncer de mama ⁽⁶⁾. De acuerdo con la inmunohistoquímica, los tumores de mama se clasifican desde el punto de vista molecular en: luminal A (RE+ y/o RP+, Ki67↓ y HER2+), luminal B (RE+ y/o RP+, Ki67↑) y estos a su vez según la expresión del HER2 serán luminal B HER2- o luminal B HER2+; los otros dos grupos corresponde al HER2 positivo (RE- , RP- y HER2+) y los triple negativo (RE- , RP- y HER2-) ^(7,8). De estos, el estado ganglionar es el factor pronóstico más importante.

El objetivo de esta investigación consiste en conocer si las características clínico-patológicas del cáncer de mama predicen de forma independiente la

Objetivos

Objetivo general

Evaluar la relación entre las características clínico-patológicas del cáncer de mama y el resultado de la BGC.

Criterios de inclusión

1. Todas las pacientes con diagnóstico histológico de carcinoma de mama in situ e infiltrante T1 y T2, sin metástasis; estadificados según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), a cuya biopsia por trucut se le realizó prueba de inmunohistoquímica, y fueron sometidas a mastectomía total o parcial oncológica más BGC con azul patente, con ⁹⁹Tc y/o con técnica combinada.

Criterios de exclusión

1. Pacientes sin confirmación histológica para cáncer de mama.

2. Pacientes con contraindicación de BGC.

3. Pacientes con metástasis.

4. Pacientes con tumores T3.

MÉTODO

Se trata de un estudio retrospectivo, observacional y de corte transversal. La población está constituida por todas las pacientes que acudieron la consulta de Patología Mamaria del Servicio de Ginecología del Hospital Universitario de Caracas con diagnóstico de cáncer de mama (252 pacientes), desde enero 2010 a diciembre de 2015.

La muestra estuvo constituida por todas aquellas pacientes de la consulta de Patología Mamaria del Servicio de Ginecología del Hospital Universitario de Caracas con diagnóstico de cáncer de mama, que fueron sometidas a mastectomía o tratamiento preservador de la mama y que cumplieron con los criterios de realización de BGC (105 pacientes), desde enero 2010 a diciembre de 2015.

RESULTADOS

BGC y su relación con las características clínico-patológicas del tumor

Del total de 252 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama, solo 41 % (n=105) tuvieron indicación de realización de BGC con una edad promedio de 54,8 años, resultando 76 % (n=80) negativo y apenas 21 % (n=22) positivo. En dos casos no fue posible obtener resultado intraoperatorio de la BGC, reportándose por anatomía patológica como diferida y otro no identificado por parte del equipo quirúrgico cada uno el 1 %, ambas pacientes con diagnóstico histológico de carcinoma ductal infiltrante.

· BGC negativo

Al comparar los resultados de la BGC negativo con el tamaño del tumor, se encontró que el tamaño T= 2 (2 a ≤ 5cm) fue el más común, presentándose en 51 % (n=40) de las paciente, seguido del tamaño tumoral T1 (1 a <2 cm) en 27 % (n=21) de las pacientes el pTO el 21 % y pTX 1 %.

Por otro lado, 69 % (n=54) de este grupo de pacientes (BGC-) fueron diagnosticadas con el tipo histológico ductal infiltrante. El otro tipo histológico frecuente fue el ductal in situ, diagnosticado en 19 % (n=14) de los casos. Los otros tipos histológicos fueron diagnosticados en menos del 5 %. (Figura 1)

El 63 % (n=45) de las pacientes con resultado negativo para la BGC eran tumores con grado histológico 2, seguido por el grado 3 con 28 % (n=20) (Figura 2).

El tipo molecular donde se registró la mayor cantidad de pacientes, fue el luminal A con 37 % (n=19), seguido por 23 % (n=12) del tipo luminal B (HER2 NEG). (Figura 3)

· BGC Positivo

En cuanto al tamaño del tumor, donde se reportaron más casos de pacientes con resultado en la BGC positivo fueron los tipos T= 1 (1 a ≤ 2 cm) y T= 2 (2 a ≤ 5 cm), ambos tamaños con 9 pacientes, es decir 82 % de estas 22 pacientes. (Figura 4)

Al relacionar el tipo histológico de cáncer de mama con este grupo de pacientes, se encontró que el 76 % (n=16) de las pacientes tenían tipo histológico ductal infiltrante, 14 % lobulillar infiltrante, 5 % in situ, y 5 % neoplasia papilar intraquística.

El grado histológico más frecuente fue 2, diagnosticado en el 91 % (n=20) de las pacientes en 9 % grado 3.

Finalmente, el tipo molecular más común entre las pacientes con resultado positivo en la BGC fue luminal B HER2 NEG, diagnosticado en 42 % (n=7) de las pacientes, seguido de luminal B HER2 POS diagnosticado en 35 % (n=6) de los casos. (Figura 5)

Con la finalidad de determinar si existe una relación entre los resultados de la BGC y el tamaño del tumor, el tipo histológico, el grado nuclear y el tipo molecular, se realizaron pruebas de hipótesis de tipo Chi-Cuadrado, mediante tablas de contingencia.

Con la finalidad de determinar si existe una relación entre los resultados de la BGC y el tamaño del tumor, el tipo histológico, el grado nuclear y el tipo molecular, se realizaron pruebas de hipótesis de tipo Chi-Cuadrado, mediante tablas de contingencia.

Una tabla de contingencia cuenta las observaciones por múltiples variables. Las filas y columnas de las tablas corresponden a estas variables observadas. Estas tablas la mayoría de las veces, son utilizadas en la búsqueda de un patrón que indique la relación, (o la falta de ella), entre las variables estudiadas.

Las pruebas de hipótesis se realizaron a un nivel de confianza del 95 %, es decir que se aceptaran o rechazaran las hipótesis nulas (supuesto que queremos se corroborara en la investigación) con un 95 % de confianza o certeza. Cada hipótesis nula tiene asociada una hipótesis llamada: hipótesis alternativa.

Cada prueba tiene asociada una probabilidad conocida como P-valor con la cual se puede determinar si se acepta o se rechaza la hipótesis nula. Ahora bien, en general con un nivel de confianza del 95 % se tiene que:

· Si el P-valor es mayor que 0,05 se acepta la hipótesis nula.

· Si el P-valor es menor que 0,05 se rechaza la hipótesis nula (se acepta la hipótesis alternativa).

Hipótesis planteadas

1. Hipótesis para la prueba asociada estudiar la posible relación entre los resultados de la BGC y el tamaño final:

· H0 (hipótesis nula): El tamaño del tumor es independiente del resultado de la BGC.

· HA (hipótesis alternativa): El tamaño del tumor depende del resultado de la BGC.

El resultado para esta prueba fue el siguiente: el P-valor asociado a esta prueba es P= 0 Como el valor de P= 0 es menor que 0,05 rechazamos la hipótesis nula, es decir, aceptamos la hipótesis alternativa que nos dice que el tamaño del tumor tiene relación con los resultados de la BGC.

2. Hipótesis para la prueba asociada: estudiar la posible relación entre los resultados de la BGC y el tipo histológico:

· H0 (hipótesis nula): el resultado del tipo histológico es independiente del resultado de la BGC.

· HA (hipótesis alternativa): el resultado del tipo histológico está relacionado con el resultado de la BGC.

El resultado para esta prueba fue el siguiente: el P-valor asociado a esta prueba es P= 0. Como el P-valor P= 0 es menor que 0,05 rechazamos la hipótesis nula, es decir, aceptamos la hipótesis alternativa que nos dice que el tipo histológico tiene relación con los resultados de la BGC.

3. Hipótesis para la prueba asociada: estudiar la posible relación entre los resultados de la BGC y el grado nuclear:

· H0 (hipótesis nula): el grado histológico es independiente del resultado de la BGC.

· HA (hipótesis alternativa): el grado histológico depende del resultado de la BGC.

El resultado para esta prueba fue el siguiente: el P-valor asociado a esta prueba es P= 0 Como el valor de P= 0 es menor que 0,05 rechazamos la hipótesis nula, es decir, aceptamos la hipótesis alternativa que nos dice que el grado nuclear está vinculado con el resultado de la BGC.

4. Hipótesis para la prueba asociada: estudiar la posible relación entre los resultados de la BGC y el tipo molecular:

· H0 (hipótesis nula): el tipo molecular es independiente del resultado de la BGC.

· HA (hipótesis alternativa): el tipo molecular depende del resultado de la BGC.

El resultado para esta prueba fue el siguiente: el P-valor asociado a esta prueba es P =0, como el valor de P= 0 es menor que 0;05 rechazamos la hipótesis nula, es decir, aceptamos la hipótesis alternativa que nos dice que el tipo molecular está vinculado con el resultado de la BGC.

Por otro lado, se estudió la significancia estadística con la posible relación entre los resultados de la BGC y el tamaño tumoral; el resultado para esta prueba fue estadísticamente significativo (P= 0,0000000427); interpretándose que el tamaño del tumor tiene relación con los resultados de la biopsia. De igual manera se determinó la posible relación entre los resultados de la BGC y el diagnóstico histopatológico; no obteniéndose significancia estadística (P= 0,9973579), concluyéndose que el tipo histológico no está vinculado con el resultado de la BGC. Al estudiar la posible relación entre los resultados de la BGC y el grado histológico; se obtuvo el valor de P= 3,8 x 10-15. Como el valor de P= 3,8 x1 0-15 es menor que 0,05 rechazamos la hipótesis nula planteada inicialmente, es decir, aceptamos la hipótesis alternativa que nos dice que el grado histológico está vinculado con el resultado de la BGC.

DISCUSIÓN

El diámetro máximo del componente invasivo del tumor primario se ha correlacionado con la afectación de los ganglios linfáticos axilares, sin embargo, para algunos investigadores es una relación poco confiable; tumores de tamaño <10 mm y <20 mm, en el 15 % y el 25 % de los casos, respectivamente, han resultado con ganglios linfáticos axilares positivos ^(9,10). Asimismo, la correlación entre el grado tumoral y la afectación de los ganglios linfáticos axilares está bien reconocida ⁽¹¹⁾. El sistema modificado de Bloom y Richardson incluye una medida de proliferación celular, pleomorfismo y diferenciación tisular ⁽¹²⁾. De estos tres parámetros importantes, la magnitud de la mitosis de las células tumorales o el índice Ki67 (que se correlaciona con la fracción de fase S y el índice mitótico) es un indicador pronóstico independiente y se correlaciona con la metástasis de los ganglios linfáticos ⁽¹³⁾. El tipo de tumor histológico también se ha correlacionado con la afectación de los ganglios linfáticos axilares con tipos de tumor favorables, incluyendo tubulares, mucinosos, medulares y carcinomas cribriformes ^{(14, 15)}. En relación al subtipo molecular y la afectación los ganglios linfáticos, los resultados son inconsistentes ⁽¹⁶⁾.

Al relacionar el grupo de BGC negativo con el tamaño del tumor, se encontró que en 51 % de los casos predominó el tamaño T= 2 y en el 69 % fueron tipo histológico ductal infiltrante. En cuanto al grado histológico, el más común fue 2, el cual fue diagnosticado en el 63 % (n=45) de las pacientes. El tipo molecular donde se registró la mayor cantidad de pacientes, con un 37 % (n=19) fue luminal A. Estos resultados fueron comparados con los estudios de Peinado y col., en Granada en 2011, y Ángel y col., en Colombia cuyos resultados se corresponden con nuestra muestra obteniendo tamaño tumoral < 5 cm, subtipo molecular luminal A, tipo histológico ductal infiltrante; el grado histológico 2 ^(17,18). Asimismo, Helio y col., demostraron en su investigación que fueron tumores grado histológico 2 y subtipo molecular luminal A los que se asociaron con mayor frecuencia a la negatividad del ganglio centinela ⁽¹⁹⁾.

En cuanto al grupo de BGC positivo al relacionarlo con el tamaño del tumor, este resultado fue más frecuente en los tumores T= 1 - ≤ 2 cm y T= 2 - ≤ 5 cm, ambos tamaños con 9 pacientes, es decir 82 % de estas 22 pacientes. Asimismo, el 76 % (n=16) de las pacientes tenían tipo histológico ductal infiltrante con grado histológico 2, en el 91 % (n=20) de las pacientes; predominando en el subtipo molecular luminal B (HER2 NEG), en 42 % (n=7) de las pacientes. Ángel y col., obtuvieron resultados similares en su investigación, al igual que Zénola y col ^(18,20). Por otro lado, López T y col., no encontraron relación entre el subtipo molecular de cáncer de mama y el resultado de BGC en una población venezolana ⁽²¹⁾.

La BGC es un predictor del estado ganglionar axilar en pacientes con cáncer de mama, actualmente ha reemplazado la disección ganglionar axilar en la estadificación del cáncer de mama con ventajas sustentables en distintas investigaciones científicas. Son consistentes los resultados de numerosas investigaciones que reportan la manera en que el tamaño tumoral predice el resultado de la BGC, mientras que otras características histopatológicas como el tipo y grado histológico, presencia de invasión linfovascular y más recientemente el subtipo molecular para algunos autores son inconsistentes o podrían estar presente de forma complementaria al primer factor de riesgo, el tamaño tumoral. En nuestra investigación se pudo demostrar que en la población estudiada el tamaño tumoral, el tipo y grado histológico, y subtipo molecular se relacionaron con el estado ganglionar axilar a través de la prueba de hipótesis Chi-cuadrado, con un nivel de confianza de 95 %. Además, fue significativamente estadístico la relación tamaño tumoral y grado histológico con el resultado de BGC.

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Notas de autor

Correspondencia: Dr. Marcos López T. Servicio de Ginecología, Hospital Universitario de Caracas. E-mail: marcolop82@gmail.com