INTRODUCCIÓN

El rabdomiosarcoma (RMS) es un tumor agresivo originado de las células embrionarias del mesénquima con potencial de diferenciación a musculo estriado. Fue descrito inicialmente por Weber en 1854. Es una neoplasia rara de comportamiento clínico y biológico heterogéneo. Es el tumor de partes blandas más común en edad pediátrica, representando alrededor de 3 % a 4 % de todas las neoplasias en este grupo etario. Aproximadamente en EE.UU se diagnostican 350 casos nuevos por año siendo la incidencia anual de 4,3 casos por millón en menores de 20 años ⁽¹⁾.

La mayoría de los casos de RMS son esporádicos, sin embargo, se ha encontrado asociación de la enfermedad con síndromes hereditarios como: la neurofibromatosis, síndromes de Li- Fraumeni, Beckwith- Wiedemann y Costello ^(2,3). Se han reportado cambios genéticos translocaciones que afectan el gen FKHR en el cromosoma 13, con fusión con el gen PAX7 y PAX3 en el RMS alveolar. En el RMS embrionario se ha encontrado pérdida de heterozigocidad en el 11p15.5 lo que sugiere la presencia de un gen supresor de tumor ^(4,5,6,7). En el futuro es probable que se desarrolle una clasificación molecular en base a la expresión de genes que pueda correlacionarse con la evolución clínica de la enfermedad y pueda ser de utilidad en el manejo terapéutico.

El RMS puede originarse en cualquier localización anatómica donde exista músculo esquelético, las áreas más frecuentes incluyen el sistema genitourinario y el área de cabeza y cuello. Entre los factores pronósticos además del tipo histológico y la extensión de la enfermedad, debe tomarse en cuenta la localización del tumor relacionado con la agresividad del mismo y la evolución clínica.

Dada la baja frecuencia de este tumor, se hizo necesaria la realización de estudios multiinstitucionales para desarrollar nuevos esquemas terapéuticos multidisciplinarios. Se han organizado grupos cooperativos en los (EE.UU) el de estudio del rabdomiosarcoma (IRSG) y en Europa la sociedad internacional de oncología pediátrica (SIOP), el trabajo multidisciplinario de estas y otras organizaciones, al integrar la cirugía, radioterapia y quimioterapia ha permitido mejorar las cifras de sobrevida y curación de 15 % a 25 % a principios del siglo XX y a más de del 70 % en la actualidad ⁽⁴⁾.

El objetivo del presente trabajo es reportar la experiencia de quince años en el manejo terapéutico del RMS, se hará énfasis en los aspectos relacionados con la radioterapia y quimioterapia.

MÉTODO

Se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas de los pacientes menores de 18 años con RMS tratados en la unidad de radioterapia oncológica GURVE (U.R.O.G) y el servicio de radioterapia la Trinidad “Dr. Enrique M. Gutiérrez”(S.R.L.T) durante los años 2000 hasta el 2015. Se realizó una revisión de 35 historias clínicas, excluyendo siete pacientes que no recibieron quimioterapia (QT) ni radioterapia (RT) en nuestros servicios, quedando un total de 27 pacientes para el estudio; 23 individuos presentaban diagnóstico inicial de RMS de ellos uno fue excluido por solo recibir una dosis de 180 cGy no continuando la radioterapia quedando 22 pacientes, y los otros 5 fueron referidos para tratamiento por recaídas de la enfermedad habiendo sido tratados previamente en otros centros. Los datos obtenidos de las historias clínicas fueron registrados en una hoja de cálculo en Microsoft Office Excel^®.

Para el seguimiento en casos necesarios se obtuvo la información contactando los pacientes y/o al médico referente por vía telefónica. Se obtuvo una estadística descriptiva de la población en cuanto a datos demográficos, presentación clínica, estudios diagnósticos, tratamiento, complicaciones, cifras de sobrevida y control local por el método actuarial Kaplan Meier ⁽⁸⁾.

En cuanto a la edad, el rango fue de 0,9-17 años con una edad promedio de 7,7 años. La distribución de acuerdo al género mostró un ligero predominio en el sexo masculino 15 pacientes (55,6 %) vs. 12 (44,4 %) pacientes del sexo femenino.

La clasificación histopatológica se presenta en el Cuadro 1. El RMS embrionario fue el grupo más frecuente en 78 % de los pacientes.

Los 22 pacientes referidos con diagnóstico inicial de RMS fueron clasificados de acuerdo a la localización anatómica en grupos de pronóstico favorable y desfavorable (Cuadro 2). Se observó un predominio de pacientes en las localizaciones anatómicas desfavorables 63,6 % de los casos.

La clasificación por estadios de acuerdo a los grupos de riesgo del IRS, para los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS se especifica en el Cuadro 3, siendo el grupo IIIA el de mayor número de casos para un total de 10 pacientes (45,4 %). Se analizan por separado los pacientes referidos por recaídas de la enfermedad, 5 individuos: a. 2 con tumores localizados inicialmente en cabeza y cuello grupo de riesgo inicial IIA y IIIA, y 1 con RMS de localización genitourinario grupo inicial IA, quienes presentaron recaídas

locorregionales, y b. 2 pacientes, uno con enfermedad en tórax grupo de riesgo inicial IA y el otro en extremidad inferior grupo de riesgo inicial IIIA respectivamente con metástasis a distancia.

Asimismo, se clasificaron los pacientes de acuerdo al sistema TNM de la SIOP ⁽⁹⁾ el cual toma en cuenta el tamaño tumoral menor o mayor de 5 cm, la localización anatómica, afectación ganglionar y enfermedad a distancia, evidenciándose que de los 22 pacientes hubo predominio en los estadios II como se muestra en el Cuadro 4.

De acuerdo a la clasificación por grupo de estratificación de riesgo 9 de los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS 8 (36,3 %) fueron clasificados de bajo riesgo, 9 (40,9 %) riesgo intermedio y 5 con metástasis a distancia como alto riesgo.

La evaluación inicial de los pacientes al ingreso de los servicios de RT incluyó usualmente perfil de laboratorio, tomografía axial computarizada (TAC) con protocolo de RT para planificación del tratamiento radiante. En relación al tratamiento quirúrgico, en 14 pacientes solo se practicó biopsia de la lesión, en 1 paciente resección completa (lesión retroauricular), en 7 pacientes se realizó resección parcial de los cuales 3 tuvieron márgenes microscópicos positivos (R1) (lesiones en antebrazo, paratesticular, codo) y márgenes macroscópicos positivos (R2) en dos casos (lesiones en conducto auditivo y glúteo) y en 2 pacientes se desconoce el estado de los márgenes.

La RT fue utilizada en 20 de los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS, se omitió la irradiación en un paciente con lesión en región retro auricular que fue resecada por completo y recibió luego QT, y en un paciente con RMS botrioide de la vagina tratada con QT y luego resección completa de la lesión con márgenes negativos. En los 5 pacientes con RMS con recaída se administró RT. En cuanto a la técnica de RT utilizada, los pacientes fueron tratados en un acelerador lineal (AL) de 4 MEV inicialmente y posteriormente en AL de energía dual empleando fotones de 6 y 18 MEV. Al principio se emplearon técnicas convencionales y planificación 2D en 3 (13,6 %) pacientes, posteriormente RT conformada con planificación 3D (RTC3D) y a partir del año 2004 esta fue la modalidad más empleada en 9 (40,9 %) pacientes (Figura 1), en un paciente se utilizaron técnicas 2D y 3D, y la RT de intensidad modulada con técnica de ventana deslizante (IMRT) y terapia modulada con arcos (VMAT-RAPIDARC) se empleó en 7 (31,8 %) pacientes.

La dosis de RT utilizada, por lo general, se basó en las recomendaciones del IRSG, usualmente se emplearon fracciones diarias de 180 cGy cinco veces por semana hasta una dosis total de 3 600 a 4 100 cGy para enfermedad microscópica residual y de 4 500 cGy a 5 040 cGy para enfermedad macroscópica. La dosis administrada en el 90 % de los 20 pacientes con diagnóstico inicial de RMS estuvo dentro de estos rangos.

La QT fue administrada por nosotros en 12 pacientes, el resto recibieron el tratamiento sistémico en otros centros e instituciones públicas y privadas y fueron referidos a nuestro servicio para el tratamiento radiante. En 16 de 20 pacientes se utilizó el esquema actinomicina D, vincristrina, ciclofosfamida (VAC), tres pacientes recibieron etopósido y adriamicina, en ocho pacientes no fue posible encontrar datos sobre los agentes de quimioterapia utilizados.

El promedio de seguimiento en los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS fue de 51,3 meses con una mediana de 32,8 meses, rango de 1,0 -178,3 meses.

RESULTADOS

Al analizar el estado de los pacientes en el último control se encontró que de los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS, 12 pacientes fallecieron a consecuencia de la enfermedad (MCE), 1 está vivo con enfermedad (VCE) y 9 están vivos sin evidencia de enfermedad (VSE); se debe señalar que 1 de los 22 fue perdido de control después de finalizar RT. La sobrevida global (SG) a los 5 años de los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS fue de 42,1 % a los, siendo la sobrevida libre de enfermedad (SLE) a los 5 años 36,4 % (Figura 2)

Al dividir los 22 pacientes por grupo de riesgo del IRS, se establecieron dos categorías: grupo de riesgo I-II vs. III-IV, calculándose las cifras de sobrevida, la SG a los 5 años fue de 50 %, con un error estándar en el primer caso elevado por el tamaño de la población, y para el grupo de riesgo III-IV la SG a los 5 años fue de 36,8 % (Figura 3).

En el grupo I-II solo 1 paciente con RMS paratesticular falleció por recaída a nivel de región paraórtica, los 3 restantes estan VSE. De los 13 pacientes en el grupo III , 6 estan MCE, y 6 pacientes se encuentran VSE, 1 paciente esta VCE. En cuanto a los 5 pacientes con RMS grupo IV todos estan MCE en un período de 2 a 29 meses después de finalizar el tratamientro.

En relación a los 20 pacientes con diagnóstico inicial de RMS tratados con RT, en 7 pacientes no se logró remisión de la enfermedad, se observaron recaídas locorregionales en 3 (15 %) pacientes, 4 pacientes presentaron metástasis (MT) a distancia en columna, retroperitoneo, sistema nervioso central (SNC) y pulmón.

En cuanto a los 5 pacientes referidos por recidivas de la enfermedad, 3 pacientes están VSE uno de ellos se perdió de control después de finalizar tratamiento habiendo logrado remisión de la enfermedad, y los otros dos con un tiempo de sobrevida de 22,5 meses y 178,3 meses. Dos pacientes fallecieron por causa de la enfermedad.

Las complicaciones observadas se presentan en el Cuadro 5, clasificadas por grado ⁽¹⁰⁾. La toxicidad hematológica aguda, incluyó leucopenia en 7 pacientes solo uno de ellos grado IV, anemia en cinco pacientes, y 3 pacientes con trombocitopenia, en uno de ellos grado III. La dermatitis fue frecuente en 16 pacientes, pero solo en 3 de ellos fue grado III. La toxicidad a nivel de mucosas se registró en 6 pacientes, en un 1 de ellos fue grado III. En cuanto a las complicaciones crónicas, solamente en un paciente se encontró fibrosis grado II, no se encontraron neoplasias secundarias.

DISCUSIÓN

En la actualidad los fundamentos del tratamiento del RSM se basan en el concepto de terapia adaptada al grupo de riesgo, es fundamental la presencia de un equipo multidisciplinario en el manejo de estos pacientes, pues los resultados más favorables se han obtenido a través de la integración del tratamiento local cirugía y RT, con el tratamiento sistémico, pilar fundamental de la terapéutica del RMS. El tratamiento de esta afección ha evolucionado de manera significativa en los últimos años desde 1972 cuando se organiza el grupo de estudio del IRSG. Hasta el momento este grupo ha realizado cinco estudios cooperativos, los cuales han sido fundamentales para identificar los factores pronósticos, desarrollar esquemas terapéuticos adaptados al grupo de riesgo y mejorar los resultados de curación. Las cifras de sobrevida a los 5 años se han modificado significativamente de 55 % en el estudio IRSG-I a 75 % aproximadamente en los estudios IRSG- III y IRSG- IV ^(11,12). En la actualidad el IRSG se integró al comité de sarcomas de partes blandas del grupo oncológico infantil (COG), y se han realizado protocolos de investigación ARST 0331 para pacientes con RMS riesgo bajo, ARST0531 para riesgo intermedio y ARST0431 y ARST08P1 para pacientes de alto riesgo ^{(13,14,15,16,17)}.

La cirugía constituye una modalidad importante del tratamiento de la enfermedad localizada, siempre que se pueda realizar una resección completa de la enfermedad con resultados cosméticos y funcionales aceptables, en caso de irresecabilidad, o en tumores a nivel de órbita, vagina, o tracto biliar, es preferible la realización de una biopsia seguida de QT neoadyuvante y posteriormente tratamiento local definitivo. Los tumores de cabeza y cuello rara vez son susceptibles a una resección completa. En las lesiones de las extremidades siempre que sean posibles se debe intentar la resección completa sino se compromete la función del miembro, igualmente se recomienda la realización de ganglio centinela ^(18,19). En los tumores genitourinarios, exceptuando los tumores paratesticulares, la cirugía inicial conlleva a una morbilidad significativa por lo cual se recomienda tratamiento de inducción con QT y de acuerdo a la respuesta tratamiento quirúrgico. Los tumores paratesticulares forman un grupo diferente y deben ser tratados con orquidectomía inguinal radical, y en los pacientes mayores de 10 años, en la actualidad, se recomienda la realización de una disección retroperitoneal con preservación de los plexos nerviosos, porque en este grupo de pacientes sin evidencia de alteraciones en los estudios de imágenes, existe un riesgo cerca del 50 % de metástasis ganglionares a este nivel, lo que hace necesario el tratamiento con QT más intensiva y RT ^(20,21). La cirugía también ha sido utilizada en el tratamiento de la enfermedad metastásica, y sus indicaciones deben ser individualizadas.

La RT constituye una modalidad terapéutica fundamental, en particular para lograr el control local de la enfermedad residual microscópica o macroscópica después de cirugía y QT, en la actualidad se recomienda su uso en todos los pacientes excepto aquellos RMS embrionarios grupo I. El RMS es uno de los sarcomas de partes blandas más sensibles a las radiaciones. Las áreas de enfermedad macroscópica en el RMS deben ser tratadas con dosis de 5 040 cGy y en enfermedad microscópica 4 140 cGy, utilizando fracciones diarias de 180 cGy.

La respuesta a la QT se ha utilizado como criterio para determinar si la dosis de RT puede reducirse en pacientes con buena respuesta al tratamiento sistémico ⁽²²⁾, las pautas del IRSV permiten una reducción de la dosis a 3 600 cGy en pacientes con estadio I, con histología alveolar o indiferenciado y en otros pacientes con estadio II (enfermedad microscópica residual). En los pacientes del grupo 3 con primario de la órbita o del párpado una dosis de 4 500 cGy es efectiva y no excede la tolerancia de la retina. En el estudio IRS-V se ha recomendado, en pacientes seleccionados, el empleo de una nueva intervención quirúrgica, sin embargo, en el RMS grupo 3 la resección completa en la semana 12 no puede obviar el empleo del tratamiento radiante, pero se permite una reducción de la dosis a 3 600 cGy si en la intervención quirúrgica subsecuente el tumor pudo ser resecado con márgenes negativos y 4 140 cGy en casos con márgenes quirúrgicos positivos; en todos los otros casos la dosis estándar para el grupo 3 es de 5 040 cGy, en pacientes con enfermedad metastásica la RT puede ser utilizada para controlar el primario y las áreas de depósitos secundarios, la dosis recomendada es 5 040 cGy, excepto en la órbita 4 500 cGy.

El volúmen de tratamiento se ha ido reduciendo, a medida que se conoce con mayor precisión la extensión de la enfermedad por medio de los estudios de imágenes. El volúmen tumoral macroscópico se define en base a la extensión de la enfermedad prequimioterapia. En el pasado se empleó comúnmente un margen de 2 cm, las recomendaciones actuales del IRS señalan un margen de 1,5 cm. En el IRS-V se permite igualmente una reducción del volúmen de tratamiento a los 3 600 cGy para utilizar un margen de 5 mm alrededor del GTV si no existía diseminación linfática en el momento del diagnóstico inicial. En pacientes con ganglios positivos, la reducción del volúmen se debe realizar a los 4 140 cGy. En la actualidad, se recomienda el empleo de RT conformada con planificación 3D (RTC3D) y RT con intensidad modulada (RTIM) para disminuir la toxicidad de los tejidos normales ⁽²³⁾. En la presente serie se utilizó RTC3D en 9 (40,9 %) pacientes, y la RTIM en 7 (31,8 %) individuos, la braquiterapia puede ser igualmente una opción adecuada en pacientes con tumores superficiales o en algunas localizaciones en la pelvis.

La QT constituye una modalidad fundamental, el tratamiento sistémico debe ser empleado en todos los pacientes. En la actualidad el esquema estándar en el RMS continua siendo vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida (VAC) ⁽²⁴⁾. Los pacientes con enfermedad favorable pueden ser tratados con dos drogas, eliminando la ciclofosfamida ^(24,25). Se han realizado estudios para evaluar la utilidad de otras drogas como la doxorrubicina, no observándose un beneficio en pacientes con riesgo intermedio. Por otra parte, en pacientes con riesgo intermedio se comparó el VAC con VAI y el VIE (I: Ifosfamida, E: etopósido), sin observarse un beneficio al comparar estos esquemas con el VAC estándar ⁽²⁶⁾. En los pacientes con enfermedad avanzada se han utilizado otras drogas como DTIC, adriamicina, cisplatino y topotecan, en particular este último agente ha sido ensayado en el IRS-V en pacientes con riesgo intermedio ⁽²⁷⁾. En la actualidad se están desarrollando régimen de QT intensiva con ifosfamida/etopósido y vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida e irinotecan en pacientes con alto riesgo ⁽²⁸⁾.

La QT se continúa durante la RT, pero se omite la actinomicina D durante el tratamiento radiante para prevenir el aumento de las reacciones agudas observadas con la administración concurrente de esta droga. Actualmente la RT se introduce en la semana 12 del tratamiento, después de 4 ciclos de QT. En los pacientes con enfermedad parameníngea en los cueles exista extensión intracraneal evidente, tradicionalmente la RT se ha indicado al principio del tratamiento, sin embargo, en estudios recientes han señalado que la RT podría ser administrada con una secuencia similar a la antes mencionada. De acuerdo a las recomendaciones de los protocolos ARST0331 para pacientes de bajo riesgo se inicia la RT en la semana 13, en el ARST0531 para pacientes riesgo intermedio en la semana 4, y para los pacientes de alto riesgo con MT, la RT se permite en la semana 20-25, pero puede utilizarse en la semana 1-6 cuando exista infiltración paraespinal o intracraneal, y en la semana 47-52 para enfermedad metastásica extensa ⁽²⁸⁾.

El estadio, histología y tratamiento de la enfermedad están relacionados al pronóstico. Para pacientes del grupo de bajo riesgo la SG a largo plazo es alrededor de 90 %, el grupo intermedio 70 % y pacientes de alto riesgo 20 %. El control local (CL) está más relacionado con el sitio de enfermedad primaria que con la histología en pacientes grupo 3 que se le administró RT ^(29,30,31). Los estudios del IRS reportan tasas de CL de 95 % en tumores de las extremidades y en cabeza y cuello en sitios no parameníngeos ⁽³²⁾, por su parte, para aquellos de localización parameníngeas el control de la enfermedad es alrededor del 85 % y en los otros sitios es alrededor del 90 % ^(33,34,35). Es importante resaltar que el RMS alveolar aun cuando la enfermedad sea totalmente resecada, se requiere RT ⁽³⁵⁾.

Donaldson y col., presentaron una comparación de los resultados obtenidos por el grupo europeo (SIOP) con el estudio tumores mesenquimales malignos (MMT 89) en el cual se trató de omitir la RT inicialmente y se prefirió el uso de la cirugía como tratamiento local, empleando la irradiación solo después de resección incompleta, afectación ganglionar o una respuesta desfavorable a la QT vs., el IRSG IV en el cual se utilizó RT en todos los pacientes con resección incompleta, histología alveolar y en todos los pacientes con enfermedad parameníngea, observándose una mejoría tanto en la SG como en la sobrevida libre de recaída (SLR) con el protocolo del IRSG IV, como se muestra en el Cuadro 6, este hecho resalta la importancia del uso de la RT como parte del tratamiento combinado en los pacientes con RMS ⁽³⁴⁾ .

Los resultados en los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS de esta serie indican que 54,5 % de ellos fallecieron a causa de la enfermedad, 1 paciente se encuentran vivo con enfermedad y 9 pacientes están vivos sin enfermedad. La sobrevida global (SG) a los 5 años de los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS fue de 42,1 %, siendo la sobrevida libre de enfermedad (SLE) 36,4 %.

Es importante resaltar que el presente trabajo se hizo en base a un estudio retrospectivo, el cual tiene ciertas limitaciones. De los 22 pacientes con diagnóstico inicial de RMS 13 recibieron QT en diferentes centros, en muchos de ellos se desconoce los detalles en cuanto a la administración regular y adecuada del tratamiento sistémico, de igual manera, este grupo de pacientes no inició la RT según los estándares internacionales, hecho que tiene mayor relevancia dado a la situación de deterioro de la atención médica del país. Además muchos de los pacientes en estas series presentaban factores desfavorables: histología alveolar 13,7 %, localización anatómica desfavorable 63,4 %, enfermedad avanzada grupos III y IV 81,8 % de los casos, enfermedad voluminosa 45,4 %. Estos hechos explican en gran parte los resultados obtenidos en cuanto a sobrevida, que son inferiores a los obtenidos en los estudios cooperativos internacionales antes mencionados.

En una revisión retrospectiva de pacientes con RMS del año 2007 en el Hospital J.M de los Ríos, servicio de oncología 59 pacientes recibieron QT, 41 de manera regular y 18 pacientes de manera irregular. Solo 31 pacientes recibieron RT, 28 con fines curativos y 3 con fines paliativos. Estos autores reportan un total de 27 pacientes vivos (45,7 %), 24 sin enfermedad y 3 con enfermedad ⁽³⁵⁾.

La terapéutica multidisciplinaria del RMS se asocia a secuelas significativas a largo plazo, muchas de ellas asociadas con el uso de la RT y/o QT, además de la mutilación quirúrgica en caso de que requiera cirugía radical. Entre los efectos secundarios tardíos incluyen: retardo de crecimiento, problemas dentales, alteraciones visuales ^{(36,37,38,39)}. Igualmente se han reportado en tumores genitourinarios problemas de incontinencia urinaria, aumento de la frecuencia nocturna, cistitis hemorrágicas, así como problemas intestinales ⁽³⁶⁾. En pacientes que reciben altas dosis de ciclofosfamida se han encontrado aumento de riesgo de daño cardíaco. Asimismo, existe un riesgo de endocrinopatías después de la irradiación de RMS en cabeza y cuello. Otros de los problemas preocupantes es el desarrollo de tumores secundarios, los cuales son más frecuentes en pacientes tratados con RT y QT, especialmente sarcomas óseos y leucemias mieloides agudas (LMA), 22 casos en 1 770 pacientes en los pacientes tratados en los IRS I-II ^(38,39).

En el presente estudio las complicaciones agudas no fueron severas, la toxicidad hematológica leucopenia grado IV y trombocitopenia grado III solo se presentó en un paciente respectivamente, la mucositis y dermatitis grado III en solo un paciente respectivamente. En cuanto a las secuelas tardías solo se registró fibrosis grado II en un paciente con RMS en extremidad inferior. Existe probablemente un sub registro en las historias clínicas, porque muchos de estos pacientes no se controlaron a largo plazo en nuestros servicios, no se encontraron casos de neoplasias secundarias.

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