INTRODUCCIÓN

l cáncer de mama es un problema de salud pública en todo el mundo, con alrededor de 2,1 millones de nuevos casos diagnosticados en 2018, de acuerdo a los últimos datos de GLOBOCAN disponibles. Es el primer cáncer femenino en incidencia en el mundo con el 24,2 % y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres, representando uno de cada cuatro casos de cáncer en la mujer ⁽¹⁾. En Venezuela, se estima que ocurrieron 5 500 casos nuevos de cáncer de mama en el año 2018, de los cuales cerca de 2 350 podrían haber fallecido; siendo igualmente la primera causa en incidencia y mortalidad por cáncer en la población femenina del país ⁽²⁾.

Actualmente el carcinoma de mama se clasifica en cuatro grandes subtipos moleculares basados en el perfil de expresión génico y/o de acuerdo a la expresión inmunohistoquímica, básicamente de tres marcadores, en las células tumorales: receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (PR), siendo estos dos agrupados como receptores hormonales (RH), y HER2. Estos cuatro subtipos moleculares son: Luminal A (RH+/HER2-); Luminal B (RH±/HER2±); HER2 (RH-/HER2+); y Triple Negativo (RH-/HER2-) ^{(3,4,5,6,7,8,9)}.

Cabe destacar, que los carcinomas luminales representan alrededor de dos tercios de todos los carcinomas de mama a nivel mundial. El cáncer de mama luminal es una enfermedad altamente heterogénea, que comprende perfiles de expresión génica y patrones mutacionales con cursos clínicos y respuestas muy variadas al tratamiento sistémico. En la actualidad, para proporcionar terapias individualizadas se han hecho varias propuestas para los dos subtipos luminal de acuerdo con sus características biológicas. Por lo tanto, la diferenciación de los tumores luminales conlleva importantes implicaciones terapéuticas ⁽¹⁰⁾.

En el Consenso de Saint Gallen del 2015 se revisaron los parámetros para la clasificación de los subtipos moleculares intrínsecos; los expertos recomendaron que la distinción entre los tumores Luminal A y Luminal B es importante y pudiera mejorarse mediante la inclusión de dos criterios adicionales: la expresión de RP, estableciendo el valor 20 % para definir la positividad; y un punto de corte del Ki-67 de 20 % para separar los casos con bajo o alto índice proliferativo. Los casos con índice alto, aún con expresión de ambos RH, se catalogarían como Luminal B ^(11,12,13).

En resumen, la determinación de estos marcadores y de los subtipos moleculares ha devenido una prueba corriente y prácticamente obligada, pues el tratamiento depende de ello en gran medida, con tratamientos y estrategias diferentes para cada subtipo. Además, ellos presentan importantes diferencias en cuanto al pronóstico y evolución ^{(13,14,15,16).} El objetivo de este trabajo es presentar información sobre los diferentes subtipos moleculares en Venezuela, así como comparar la clasificación molecular clásica utilizando la expresión de los RH y HER2, con aquélla que incluye los cambios sugeridos en el Consenso de Saint. Gallen.

MÉTODO

Se recopilaron 4 388 casos de carcinoma de mama recibidos en la sección de inmunohistoquímica de la Unidad de Diagnóstico Anatomopatológico del Hospital Metropolitano del Norte (HMN), desde el año 2007 al 2019, que poseían al menos la determinación de RE, RP y HER2, y en la mayoría de los casos, igualmente de Ki-67. Las pacientes provenían en su mayoría del Estado Carabobo, sin embargo, un importante número de casos procedían de los Estados vecinos Aragua y Falcón, con relativamente pocos casos de otros estados del país. Las pacientes fueron diagnosticadas tanto en centros de salud públicos como privados. Para efectos de la investigación, se registró la edad de las mujeres. El estudio inmunohistoquímico fue realizado según la técnica habitual y estándar, descrita previamente en publicaciones anteriores ^(15,17,18). Todos los casos fueron revisados por al menos dos de los tres patólogos autores. Se incluyeron todos los casos recibidos en el período señalado, excluyendo los siguientes casos: a) tumores de otros tejidos diferentes a la mama; b) casos con alguno de los tres marcadores básicos faltante; c) casos con fenotipo luminal pero sin la determinación de Ki-67, y d) aquéllos con Ki-67 negativo, por considerarlos con defectos de fijación y/o procesamiento.

Seguidamente, se procedió a clasificar cada caso de acuerdo a dos sistemas, en primer lugar, según el método clásico, que se denominó Sistema de Clasificación 1 (SC1), basado en la expresión de RE, RP y HER2, como sigue: a) Luminal A: RE+; RP+; HER2-. Se utilizó como punto de corte la expresión en al menos el 10 % de las células neoplásicas; b) Luminal B: con cualquiera de los siguientes marcajes: 1) RE+; RP-; HER2±, 2) RE-; RP+; HER2±, 3) RE+; RP+; HER2+; c) HER2: RE-; RP-; HER2+, d) Triple Negativo (TN): RE-; RP-; HER2-. En segundo lugar, se utilizó método basado en las modificaciones introducidas en el Consenso de Saint. Gallen del año 2015 y que se llamará Sistema de Clasificación 2 (SC2), que toma como punto de corte para RP un 20 % de células positivas, además, considera aquéllos casos con RH positivos pero con un Ki-67 mayor de 20 % como Luminal B en lugar de A. Es de hacer notar que en el SC2, para RE se consideró positiva cualquier expresión ≥1 %, a pesar que en el Consenso la expresión entre 1 % y 10 % es catalogada como equívoca ^(11,16).

Análisis estadístico. El análisis de los datos recogidos se realizó mediante el paquete estadístico SPSS versión 19 (IBM Statistical Package for Social Sciences, Inc., Chicago, IL). La asociación entre las diferentes variables se analizó con la determinación de Chi cuadrado. Se consideraron significativos valores de P<0,05.

RESULTADOS

e recolectaron 4 388 casos de pacientes con cáncer de mama entre los años 2007 a 2019, logrando documentar la edad en 3 874 pacientes. La edad promedio fue de 54,37 años, con un rango de 73 años (21 a 94). El 40,3 % de las pacientes eran igual o menores de 50 años, mientras el 59,7 % eran igual o mayores de 51 años. Un 14,2 % del total de pacientes eran menores de 40 años. La distribución de los casos de acuerdo a los años del estudio se presenta en la (Figura 1).

En todos los casos se consideró la expresión de RE, RP, HER2 y Ki-67, obtenida del archivo del laboratorio de Anatomía Patológica del HMN, donde se realizaron estos estudios. Con base en los resultados se establecieron los subtipos moleculares. Según el SC1, los tumores Luminales A fueron los más frecuentes, sin embargo, luego de la reclasificación de los casos de acuerdo al SC2, la proporción de los tumores Luminal A disminuyó drásticamente y el porcentaje de carcinomas Luminal B mostró un significativo aumento, mientras los casos HER2 y TN se mantuvieron muy similares en ambos sistemas de clasificación (Cuadro 1).

La distribución del porcentaje de los diferentes subtipos moleculares entre 2007 hasta el 2019, se representan en la (Figura 2 y 3). Se evidencian diferencias claras entre ambas clasificaciones, con inversión de la frecuencia de casos Luminal A y B. No se aprecia tendencia clara sostenida de aumento o disminución del porcentaje anual de alguno de los subtipos moleculares.

Adicionalmente, los tumores Luminal B fueron agrupados de acuerdo a la expresión de los RH, HER2, Ki-67 y los sistemas de clasificación 1 y 2 (Cuadro 2). Se observa como el subtipo RE+RP-HER2- es el más frecuente en el SC1, y como al incorporar el Ki-67, un alto número de casos previamente clasificados como como Luminal A pasan a Luminal B, constituyendo casi la mitad de éstos.

En los (Cuadros 3 y 4) se observa la relación entre los subtipos moleculares, según los dos sistemas considerados, y la edad. En las pacientes de mayor edad es más frecuente el subtipo Luminal A, mientras que en mujeres jóvenes se aprecia un porcentaje elevado de carcinomas TN. Esta característica se mantuvo en ambos sistemas de clasificación.

Finalmente, la expresión del Ki-67, de acuerdo a los subtipos moleculares, con sus respectivos porcentajes, así como el significado estadístico se muestra en el (Cuadro 5). Se observa como la media de expresión de Ki-67 fue en aumento de Luminal A, Luminal B, HER2 a los tumores TN, que presentaron los mayores índices proliferativos, con P<0,001.

DISCUSIÓN

El Hospital Metropolitano del Norte es una institución de índole privada situada en Valencia, Estado Carabobo, en la región centro-norte de Venezuela. La sección de inmunohistoquímica (IHQ) del laboratorio de Anatomía Patológica realiza solo estudios de índole pronóstico y/o predictivo. En este estudio se evidencia como a partir del año 2013 hubo un aumento significativo de los casos de carcinoma de mama procesados en el laboratorio, con otro incremento importante en el año 2019. La explicación de este hecho pudiera ser el cierre progresivo de otros laboratorios en el país que realizaban este tipo de exámenes, tanto públicos como privados.

Utilizando el SC1 o clásico, se observó que el subtipo molecular intrínseco predominante fue el Luminal A, con el 45,3 %; el Luminal B representó el 20,9 %, con un total de 66,2 % de casos luminales. Este predominio ha sido reportado ampliamente en la literatura médica, aunque con discrepancias en los porcentajes que representan a cada subtipo molecular, lo cual es posible se deba al método de clasificación utilizado y los puntos de corte para considerar positivo o negativo los RH. En varios trabajos, solo consideran Luminal B a los casos que co-expresan receptores hormonales y HER2. También pudiera explicarse en parte por el tipo de población incluida en esos estudios. Varios estudios muestran que los hispanos/latinos tienen una frecuencia relativamente más baja de tumores Luminal A, comparada con la de la población caucásica y asiática; mientras presentan un mayor porcentaje de casos TN ^{(4,14,15,19,20,21,22,23,24,25).}

En cuanto a los casos TN, el porcentaje fue de un 25 %, bastante mayor que la frecuencia en mujeres caucásicas, en quienes la media es menor de 16 % ⁽¹⁹⁾, pero comparable con las cifras referidas en mujeres afroamericanas e hispánicas ^(26,27,28).

Sin embargo, no todos los estudios con poblaciones Latinoamericanas reportan porcentajes elevados de casos TN. Díaz Casas y col., reportan 13,7 % de TN. Carvalho y col., en Brasil, indican que la distribución de los subtipos varía con la ubicación geográfica, siendo en cuatro de las cinco regiones del estudio entre 14 % y 17 %, mientras en una sola región del país es de 20,3 %, cifras todas menores a las del presente estudio ^(29,30).

Por otra parte, luego de aplicar el SC2, se invierte la frecuencia de casos luminales, siendo el subtipo Luminal B el más común, de peor pronóstico que el Luminal A. Los casos HER2 y TN permanecen similares en los dos sistemas. Algunos reportes recientes encontraron una mayor prevalencia del Luminal B en mujeres europeas (57,1 %) y chinas (68,5 %), respectivamente, cuando se realizó la clasificación del carcinoma de mama siguiendo las recomendaciones de Saint Gallen^(31,32). Estudios realizados en Italia, Arabia Saudita, Indonesia y algunos países africanos como Marruecos y Algeria, presentan alta frecuencia relativa del subtipo Luminal B, con diferentes porcentajes ^{(33,34,35,36,37)}. En Latinoamérica, Gómez y col. ⁽³⁸⁾ reportan en su estudio que el Luminal B representa más del 50 % de los subtipos luminales y Serrano-Gómez y col. ⁽³⁹⁾ informan una frecuencia de 26,2 % para Luminal A y 37,2 % para Luminal B.

Resulta interesante el análisis de los diferentes subtipos de Luminal B y las razones del cambio entre una clasificación y la otra. Así se aprecia como el 46,1 % de los casos que pasaron de Luminal A a B se debió a presentar un Ki-67 superior al 20 %, tal como Cirqueira y col., reportan la influencia de este marcador en el cambio de categoría ⁽⁴⁰⁾. En el presente estudio fueron más frecuentes los Luminales B HER2 negativos en ambas clasificaciones. Este hecho resulta favorable pues ellos muestran diferencias estadísticamente significativas en su supervivencia a los 5 años, con un peor pronóstico para los casos con expresión de HER2, independientemente del Ki-67, según varios trabajos ^{(26,41,42,43)}.

Igualmente, existe evidencia de que las pacientes con Her2 negativo y expresión débil de RH, o con un solo receptor hormonal positivo, se comportan parecido a los casos TN, lo cual constituye un factor sumamente adverso para estos casos Luminal B o A ^(44,45,46).

Por otra parte, el 8,9 % de los pacientes de este estudio correspondió a carcinomas de mama de tipo HER2, siendo este porcentaje comparable al publicado en los otros estudios (26,27,47,48). En general, la proporción de casos HER2 está entre un 8 % a 15 %, aumentando estas cifras a 15 %-30 % cuando se incluyen los casos que también tienen receptores hormonales positivos, los cuales son clasificados molecularmente como Luminal B y, por tanto, no se consideran en el subtipo HER2^{(49,50,51,52)}. Hoy en día se sabe que estos dos tipos de carcinoma son entidades diferentes y deben seguir siendo clasificadas separadamente ⁽⁵¹⁾.

En cuanto a la edad de las pacientes de esta serie, se observa que la media de las pacientes fue de 54,37 años, que concuerda con otras publicaciones en donde la media está alrededor de los 50 años ^(53,54,55), difiriendo de otros trabajos como el de Bauer y col. ⁽⁵⁶⁾, quien refiere en una extensa recopilación de más de cincuenta mil casos, en los que la edad media de las pacientes fue de 54 años para el subtipo TN y de 60 años para los subtipos restantes. Estas diferencias se pudieran explicar por la proporción de razas incluidas en los estudios. Llama la atención en esta serie el elevado porcentaje de casos de carcinoma de mama en mujeres por debajo de 50 años. La media de edad menor se presentó en las pacientes con carcinoma TN, lo cual también concuerda con la literatura^(26,54). La edad media y su distribución en grupos mostró diferencias estadísticamente significativas con los subtipos moleculares, al igual que ha sido demostrado en otros estudios, que señalan una edad media superior para las pacientes con carcinoma Luminal A y menor para las mujeres con carcinoma TN^(27,42,53).

En el Consenso de Saint Gallen se ha enfatizado la importancia del índice de proliferación celular en el tratamiento de pacientes con receptores hormonales positivos. Sin embargo, se han reportado limitaciones asociadas con la interpretación del marcador, relacionadas con las diferencias en los valores de corte y los métodos de interpretación, la variabilidad interobservador y la heterogeneidad de la expresión del Ki-67 ^(12,13).

En el presente trabajo el índice de proliferación basado en la expresión de Ki-67 presentó una relación estadísticamente significativa con los subtipos moleculares (P<0,001), con índices proliferativos medios que se encuentran cercanos a los valores de la mayoría de las publicaciones consultadas ^(40,57,58). Se aprecia como existe un incremento en la proliferación celular a medida que el subtipo molecular se considera de peor pronóstico. La literatura coincide en la importancia del Ki-67 tanto para la clasificación, como para el pronóstico y selección del tratamiento más adecuado ^{(49,51,59,60)}. Se han considerado diferentes puntos de corte para los casos luminales, siendo los más considerados el 14 %, 20 % y 25 %. Actualmente el punto de corte más utilizado es del 20 %, siguiendo los criterios del Consenso de Saint Gallen ya mencionado. En los TN, al presentar éstos un índice proliferativo mayor, se ha planteado un 40 % como punto de corte ^(59,60).

En conclusión, los hallazgos de este estudio indican que el carcinoma de mama se presenta a edades más tempranas que en los países desarrollados. Además, se observa una mayor frecuencia de casos Luminal B y TN, estando estos tumores asociados con peor pronóstico.

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Notas de autor

aldo.reigosa@gmail.com.

Información adicional

CONFORMIDAD CON ASPECTOS ÉTICOS: Conflicto de interés. Los autores declaran no presentar conflicto de intereses en la realización del presente trabajo. Aprobación ética y consentimiento de pacientes: No aplica.