INTRODUCCIÓN

La carcinomatosis leptomeníngea (CL), también llamada meningitis neoplásica o enfermedad leptomeníngea, es una infiltración de células tumorales a las meninges. Este fenómeno es inusual y una complicación desafiante que ha sido asociada a diferentes tipos de neoplasia como: cáncer de pulmón, melanoma y en algunos casos cáncer de mama ⁽¹⁾.

Aproximadamente 5 % de pacientes con cáncer de mama desarrollan CL; es más común en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) y el subtipo lobular ⁽²⁾. La presentación clínica es variada, pero un alto número de pacientes presentan cefaleas recurrentes, alteración mental, signos cerebelosos, disminución de fuerza muscular en miembros inferiores y dolor lumbar. Para realizar el diagnóstico, neuroimágenes y estudios del líquido cefalorraquídeo (LCR) son necesitados. Actualmente, no hay tratamiento estándar para la CL lo que resulta en un pronóstico pobre para los pacientes con esta complicación, con una media de supervivencia de 6-8 semanas sin tratamiento; sin embargo, en algunos casos se ha evidenciado que esta puede aumentar con diferentes tratamientos ^(1).

Presentamos una paciente de 53 años procedente de Lima, Perú, que fue admitida al hospital por presentar disminución de fuerza muscular, lo que parecía un diagnóstico neurológico se convirtió en un debut de cáncer de mama (HR+/HER2-) con CL

CASO CLÍNICO

Mujer de 53 años de Lima, Perú sin antecedentes patológicos de importancia, acude al hospital por presentar disminución de fuerza muscular en miembros inferiores, parestesia y dolor neuropático 2 meses antes del ingreso y que progresó hasta necesitar una silla de ruedas 5 semanas antes de ser admitida por incapacidad de permanecer en bipedestación. La paciente reportó tos seca no productiva 3 semanas antes del ingreso asociado a una pérdida de peso de 5 kg en 2 meses. Negó fiebre, diplopía, cefalea. Su historia clínica era significativa por ser no fumadora y recibir 2 dosis de vacuna COVID-19 Sinopharm®. Antes de ser admitida, se realiza una resonancia magnética cerebral (RMN) y de columna donde se evidencia realce leptomeníngeo desde la unión bulbomedular hasta el conus medularis (Figura 1).

Durante el examen físico, su pulso era de 98/min, respiración 18/min, presión arterial 120/60 y temperatura 36,6 ºC. A la auscultación, el murmullo vesicular bien en ambos campos pulmonares, no alteraciones fueron encontradas en el examen cardiológico ni abdominal. En el examen neurológico, se evidenció arreflexia en ambos miembros inferiores y disminución de la fuerza muscular (2+/5). El examen de mamas reveló una lesión sólida, no dolorosa, adherida a planos profundos de 5 cm aproximadamente en el cuadrante superior izquierdo de la mama izquierda, así como una retracción del pezón ipsilateral y adenopatías axilares múltiples. No se evidenciaron más alteraciones. Sus exámenes de laboratorio al ingreso son mostrados en el Cuadro 1.

Se realizó una punción lumbar y se inició tratamiento con dexametasona 8 mg cada 12 h por signos de compresión medular. El LCR mostró pleocitosis leve: 12 células/mm3, hiperproteinorraquia 126,3 mg/dL, LDH 258 UI/L en LCR y 212 en suero (Cuadro 2). El LCR fue mandado a patología para PAP/Block cell que resultó positivo para células neoplásicas.

Se solicitó RMN de mama donde se evidenció una lesión sugerente de cáncer en región retro-areolar de la mama izquierda con infiltración del pectoral mayor. También, se evidenció signos sugestivos de involucramiento en la mama derecha (Figura 2). La RMN abdominal demostró múltiples lesiones en hígado sugerentes de metástasis. La gammagrafía ósea demostró una lesión focal en el húmero izquierdo y en el décimo arco costal derecho, sugerente de metástasis óseas.

Los resultados de la biopsia de mama revelaron cáncer de lobular invasivo HR+/HER2- y Ki67 de 5 %. El diagnóstico de carcinomatosis leptomeníngea secundario a cáncer de mama fue hecho. Se inició tratamiento con ribbociclib y letrozol asociado a radioterapia. La paciente continúa recibiendo tratamiento 3 meses desde el diagnóstico.

DISCUSIÓN

La CL es definida como infiltración de células tumorales en las meninges, y está asociado típicamente a melanoma y cáncer de pulmón. Sin embargo, también se ha observado como presentación primaria en la recaída de cáncer de mama con la incidencia siendo 5 % en todos los subtipos de cáncer de mama y siendo más prominente en el carcinoma lobular.

Dentro del 5 % de incidencia, el subtipo molecular más común es el cáncer de mama triple negativo que alcanza entre el 21 %-40,5 % de los casos ^(3). Nosotros reportamos una paciente de 53 años que debutó con CL secundaria a cáncer de mama que fue biopsiado y demostró ser el siguiente subtipo molecular: HER 2 negativo, receptor hormonal positivo, siendo esto un debut altamente inusual porque la sobre expresión de HER 2 está asociada al incremento de incidencia de CL y metástasis en el sistema nervioso central (SNC) en comparación de otros subtipos moleculares, como por ejemplo el de la paciente presentada. Más allá, el subtipo luminal A y que el tumor sea receptor de estrógeno positivo, está relacionado a la más mínima asociación de LC y metástasis del SNC en comparación de otros subtipos ^(4).

Las manifestaciones clínicas de CL son extensas y reflejan el involucramiento del SNC. Se puede manifestar como cefalea recurrente o disminución de fuerza muscular como en el caso de la paciente presentada. También, náusea, vómito, episodios convulsivos y trastornos de la marcha son comunes. Algunas presentaciones no comunes de CL son diabetes insípida y fiebre central ^(5).

La presentación clínica de CL es compleja y es inusual de metástasis al SNC. La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda la combinación de RMN y estudio citológico de LCR para el diagnóstico de CL ⁽⁶⁾, pero debido a la baja sensibilidad y especificidad, múltiples punciones lumbares pueden ser requeridas. Se han propuesto diferentes biomarkers nuevos para no solo diagnosticar CL, sino también para diferenciarlos de metástasis de cerebro como por ejemplo EpCAM; esta investigación está demostrando resultados prometedores, sin embargo, sigue faltando suficiente data ^(7).

El pronóstico de los pacientes con CL no es prometedor; en una cohorte de 423 pacientes con cáncer de mama y carcinomatosis leptomeníngea supervivencia total promedio fue de 6,9 meses ⁽⁸⁾. El tratamiento en esta área no está bien definido, aunque en el presente hay ensayos clínicos que pueden proveer una esperanza, el pronóstico sigue siendo muy pobre ⁽⁹⁾. El tratamiento actual consiste en proporcionar la mejor calidad de vida posible y obtener metas realistas en cada paciente. Es importante considerar los 4 factores pronósticos más importantes: estado performance ECOG, estatus no triple negativo, involucramiento exterior al SNC y la presencia de encefalopatía en el debut ⁽⁵⁾.

Se han propuesto diferentes combinaciones de tratamiento con el uso de metotrexate, citarabina liposomal y tiotepa intratecal pero siguen habiendo desafíos; por ejemplo, como alcanzar un diagnóstico temprano y utilizar una droga que pasa la barrera hematoencefálica ^(10). Aunque en los últimos años se ha estudiado más sobre LC, todavía queda más investigación por realizar para así aumentar la calidad de vida de estos pacientes y su supervivencia total.

Con respecto al tratamiento de cáncer de mama avanzado HER2-/HR+, nuevos descubrimientos están siendo realizados. En uno de los ensayos clínicos recientes que está siendo llevado a cabo en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado subtipo molecular HR+/HER2-, se ha demostrado que ribbociclib en adición con letrozol aumenta la supervivencia en más de 12 meses sin efectos adversos significativos cuando es comparado con placebo y letrozole. Asimismo, 52 % de las participantes en el ensayo clínico de ribbociclib y letrozole, siguen vivas 5 años después de comenzar el tratamiento ^(11). La paciente que presentamos está recibiendo actualmente ribbociclib y letrozole y está tolerando el tratamiento adecuadamente.

Concluimos en que la carcinomatosis leptomeníngea es una complicación rara de cáncer de mama avanzado tipo luminal A. El diagnóstico es retador y el tratamiento no se encuentra bien establecido. Sin embargo, ensayos clínicos están siendo llevado a cabo mostrando resultados prometedores.

REFERENCIAS

1. Figura N, Rizk V, Armanghani A, Arrington J, Etame A, Han H, et al. Breast leptomeningeal disease: A review of current practices and updates on management. Breast Cancer Res Treat. 2019;177:277-294.

2. Franzoi MA, Hortobagyi A. Leptomeningeal carcinomatosis in patients with breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;135:85-94.

3. Sacco K, Muhammad A, Saleem W, Alshaker H, Monzon L, Islam M, et al. Leptomeningeal carcinomatosis as the primary presentation of relapse in breast cancer (review). Oncol Lett. 2016;12:778-782.

4. Scott B, Kesari S. Leptomeningeal metastases in breast cancer. Am J Cancer Res. 2013;3(2):117-125.

5. Mollica L, Leli C, Puglisi S, Sardi S, Sottotetti F. Leptomeningeal carcinomatosis and breast cancer: A systematic review of current evidence on diagnosis, treatment and prognosis. Drugs Context. 2021;(10)2021:6-6.

6. Le Rhun E, Weller M, Brandsma D. EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours. Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv84-iv99. doi:10.1093/annonc/mdx221

7. Angus L, Martens JWM, van den Bent MJ, Sillevis Smitt PAE, Sleijfer S, Jager A. Novel methods to diagnose leptomeningeal metastases in breast cancer. Neuro Oncol. 2019;21(4):428-439. doi:10.1093/neuonc/noy186

8. Znidaric T, Gugic J, Marinko T, Gojkovic Horvat A, Paulin Kosir M, et al. Breast cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease: 10-year results of a national cohort with validation of prognostic indexes. Breast J. 2019;25(6):1117-1125. doi:10.1111/tbj.13433

9. Brastianos PK, Strickland MR, Lee EQ, Wang N, Cohen J, Chukwueke U, et al. Phase II study of ipilimumab and nivolumab in leptomeningeal carcinomatosis. Nat Commun. 2021;12:5954. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25859-y

10. Srinivasalu V, Subramaniam N, Philip A, Jose W, Pavithran K. Triple intrathecal chemotherapy for leptomeningeal carcinomatosis in solid tumors: Treatment outcomes, response and their determinants. Indian J Cancer. 2021;58(1):84-90.

11. Hortobagyi GN, StemmerSM, Burris III HA, Yap YS, Sonke GS, Hart L, et al. Overall Survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) and ribociclib (RIB). Oncology PR. Disponible en: URL: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/overall-survival-os-results-from-the-phase-iii-monaleesa-2-ml-2-trial-of-postmenopausal-patients-pts-with-hormone-receptor-positive-human-epi

Notas de autor

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