INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama (CM) constituye la neoplasia maligna con mayor incidencia en el mundo, con más de 2 260 000 nuevos casos al año. El número de mujeres fallecidas cada año a causa del CM se sitúa por encima de los 684 000 casos ⁽¹⁾. Si aproximadamente el 10 %-15 % de los canceres de mama debutan con afectación axilar, se podría inferir que tendríamos unos 250 000 cánceres de mama con axila positiva al año, susceptibles de terapia sistémica primaria ⁽²⁾.

En el último cuarto de siglo, el manejo de las pacientes con CM se ha caracterizado por una tendencia constante hacia una cirugía axilar menos invasiva. Dos estrategias principales han contribuido a esta intención: el desarrollo del procedimiento de biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC)^(3,4,5)y la introducción del tratamiento sistémico primario (TSP), bien quimioterapia neo-adyuvante, tratamientos hormonales o biológicos. ⁽⁶⁾.

La BSGC, desarrollada inicialmente en pacientes con cáncer de mama temprana (cT1-cT2/cN0), es la estadificación de la axila a través de la evaluación patológica del ganglio linfático centinela, permitiendo así elegir adecuadamente el manejo axilar posterior. El alto valor predictivo negativo de la BSGC, > 90 %, implica que los pacientes con ganglio centinela (GC) negativo (pN0) probablemente no tienen ganglios axilares adicionales involucrados. En consecuencia, estos pacientes pueden ahorrarse la disección completa estándar de ganglios linfáticos axilares (ALND), con la consiguiente ventaja en la disminución de la morbilidad y mejora de la calidad de vida. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) demostraron que el BSGC es de hecho equivalente a la ALND en términos de control de la enfermedad locorregional y supervivencia en pacientes con cáncer de mama temprana GC negativos ^{(7,8,9,10,11).}

El ensayo IBCSG 23-01, de Galimberti V, reportó que la realización de ALND representa un sobre-tratamiento en pacientes con CM en etapa temprana cuyo GC presenta solo ITC o micrometástasis (focos >0,2 mm - ≤2 mm, pN1mi o en el caso de la técnica OSNA menos de 5 000 copias de ARN ck19 y no tiene ningún beneficio en el resultado del paciente en términos de supervivencia libre de enfermedad (DFS) o supervivencia general (SG) ^(12).

El TSP, que incluye la quimioterapia neoadyuvante, los tratamientos biológicos y los tratamientos hormonales + o – inhibidores de las ciclinas, se incluyen actualmente en el tratamiento de pacientes con CM seleccionados como aquellos localmente avanzado para convertir tumores inoperables en resecables o reducir los tumores operables a una dimensión compatible con la cirugía conservadora de mama, o negativizar la axila para evitar la ALND^(13,14). Los pacientes que presentan ganglios clínicamente positivos (cN+) son los que más se benefician del TSP teniendo en cuenta la respuesta patológica completa (pCR) del 40 %-60 % observada a nivel de la mama y la axila después del tratamiento, sobre todo en los TN y los Her-2-Neu ^(15). Además, la obtención de un pCR axilar, junto con una respuesta patológica de la mama, se correlaciona fuertemente con un pronóstico más favorable ^(16).

Como el TSP puede inducir fibrosis axilar y alterar el drenaje linfático, los principales problemas asociados con BSGC son la baja tasa de identificación del GC y la alta tasa de falsos negativos (FNR). A partir de 2005, con la publicación del ensayo NSAB-P-27 liderado por Mamounas y col., donde evaluaron la posibilidad de la realización del GC posterior a QT NEO, pero enfatizaron en el uso de las dos técnicas de detección, azul y 99mTC, para lograr obtener una tasa de falsos negativos por debajo del 10 % ⁽¹⁷⁾. En 2013 con la publicación de los resultados del ensayo multicéntrico austríaco-alemán SENTINA se retrasa la posibilidad de realizar con seguridad el GC pos QT NEO, debido a las altas tasas de falsos negativos y a la baja tasa de identificación del GC, pre y pos QT neo-adyuvante ^(18). En el mismo año 2013, Boughey y col., publican un ensayo donde demuestran reducir la tasa de falsos negativos extrayendo al menos dos ganglios centinelas ⁽¹⁹⁾. En 2015 se publica un estudio holandés (MARI), donde contemplan el marcaje del ganglio positivo de inicio, con una semilla de I125, bajando la tasa de FN al 7 % ^(20).

En 2016 Caudle y col., acuñan el término TAD (Target Axillary Dissection), uniendo la técnica de semilla I125 + BSGC, para identificar ganglios positivos en pacientes luego de recibir tratamiento sistémico primario, disminuyendo de esta manera al 2 % la tasa FN ⁽²¹⁾.

Nuestra experiencia se basa en una modificación de esta última técnica, cuya variante principal es el uso de una semilla de titanio y no de I125; como también estar a la par del estudio NEONOD-2 de Milán, el cual está evaluando, en los actuales momentos, con un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico, de no inferioridad, el efecto de la omisión de la cirugía axilar sobre el resultado de pacientes con cáncer de mama que presentan solo, ITC o micrometástasis en el ganglio linfático centinela después de la quimioterapia neoadyuvante^(22,23).

En el mundo se esperan unos 2 400 000 cánceres de mama para el próximo año y de ellos aproximadamente un 10 % podrían tener axila positiva de inicio (1-2 ganglios), se estaría hablando de casi 250 000 cánceres que podrían ser sometidos a TSP para valorar la respuesta clínica y con ello el intento de negativizar la axila, si la mitad de ellos respondiera, se podrían evitar más de 100 000 linfadenectomías axilares.

MÉTODO

El presente estudio se caracteriza por ser descriptivo, de factibilidad y de corte transversal. La cohorte está conformada por 50 pacientes, reclutadas entre noviembre de 2019 y octubre de 2022, (49 ♀ y 1 ♂), con cáncer de mama, cT1-T2 cN1+ que recibieron TSP, 33 recibieron quimioterapia y 17 pacientes recibieron hormonoterapia. Con una edad media 49,1 años. Todas las biopsias fueron sometidas a inmunohistoquímica, los subtipos moleculares y sus respectivos tratamientos fueron:

· 17 pacientes con el subtipo Luminal A:

· 5 recibieron quimioterapia neo-adyuvante AC x 4 + Taxol x 12 ciclos. y

· 12 pacientes con HT NEO, las pacientes premenopáusicas,

§ 5 fueron bloqueados con goserelina + Letrozol x 6 m.

§ 7 Las posmenopáusicas recibieron Letrozol 2,5 mg día x 6 meses.

· 15 pacientes luminales B:

· 11 recibieron quimioterapia neo-adyuvante AC x 4 + Taxol x 12.

· 4 pacientes con HT NEO, estas fueron tratadas con letrozol + Ribociclib x 6 meses.

· 13 pacientes Her-2-Neu, tratadas con trastuzumab + pertuzumab + taxol.

· 5 pacientes triple negativo (TN). Tratadas con AC x 4 + Taxol x 12.

En todas las pacientes se realiza resonancia magnética (RM), mamografía y ecografía mamaria y axilar pre y postratamiento. Se realiza siempre biopsia con aguja gruesa (BAG) del ganglio sospechoso (NO se realiza punción por aguja fina-PAAF), se marcan un máximo de 2 adenopatías y se deja un clip metálico, preferiblemente de titanio, y en forma de “U”, es mejor para ser localizado por los médicos-patólogos al momento de la biopsia extemporánea, generalmente el clips es colocado, en el mismo acto de la toma de biopsia por parte de los médicos-radiólogos ante un ganglio con la cortical aumentada, por encima de 4 mm, sospechoso de malignidad.

Se realizaron 45 cirugías conservadoras y 5 mastectomías. Posteriormente, en el momento de la cirugía, con la intención de realizar una disección axilar dirigida, se coloca un arpón en el servicio de radiología, localizando el marcador axilar y además se lleva a cabo, el día anterior, la linfografía externa para detectar el GC marcado con isótopo radioactivo, se inyectan aproximadamente 4 mCi sub-areolar de 99mTC y luego 2 cm3 de azul de metileno 20 min antes de iniciar la cirugía (triple técnica). (Figura 1 y 2). Se realiza siempre RX del(os) ganglio(s) extraído (s) para confirmar la presencia del clip. (Figura. 3). Luego son llevados al laboratorio de anatomía-patológica; en nuestro centro son procesados, de manera intra-operatoria mediante la técnica OSNA (one step acid nucleic amplification), determinando así el número de copias de RNAm de citoqueratina 19 (CK 19) en el ganglio centinela. El proceso dura unos 20 min. aproximadamente, si el procesador reporta de 0 a 250 copias de RNAm, se trata de células tumorales aisladas, de 250 copias a 5 000 son micrometástasis y más de 5 000 son macrometástasis. Por ende, en nuestra serie donde todos los ganglios son evaluados por técnica OSNA, salvo los ensayos clínicos que no contemplan el OSNA, la suma de las copias reportadas en esta técnica en todos los ganglios estudiados, no debe superar las 5 000 copias para no realizar la ALND.

Las terapias adyuvantes, tratamiento sistémico y radioterapia, fueron discutidas en el comité de tumores multidisciplinario. Los tratamientos fueron planteados en función del sub-tipo molecular, del TNM, de la edad y de la respuesta patológica a la TSP.

RESULTADOS

Se consiguió́ la negativización axilar en 30/50 casos (60 %), de esas 21/30 (70 %) de pacientes tuvieron una respuesta patológica completa (pCR), en 7/30 (23,3 %) eran micrometástasis ypN1mi(sn), y en 2/30 ITC- ypN0(i+) sn 6,6 %.

En 20 de las 50 pacientes (40 %) se observó́ macrometástasis y por lo tanto se llevó a cabo la ALND. En una paciente con 60 000 copias por OSNA en un solo ganglio de tres del TAD, no se llevó a cabo la linfadenectomía por problemas cardíacos intra-operatorios. En un solo caso se marcaron dos ganglios, sin respuesta a la QT NEO. En 36 meses de seguimiento (con una media de 18,5 meses) no se han producido recaídas axilares ni a distancia.

Analizando por subtipos moleculares, la negativización axilar se produjo en:

· Luminal A: 8/17 casos (47 %): 3 pN1mi(sn) y 5 ypN0

· Luminal B: 8/15 (53 %): 2 pN0(i+), 2 pN1mi(sn) y 4 ypN0

· Her-2-Neu positivo 11/13 (83,3 %): 2 pN1mi(sn) y 9 ypN0.

· Triple Negativo en 3/5 casos (60 %): 3 ypN0(sn).

Cabe destacar que el 45 % de las ypN1mi(sn) analizados por la técnica OSNA eran de baja carga tumoral, por debajo de 500 copias de RNAm.

Las pacientes ingresan en la mañana de la intervención quirúrgica, se dirigen primero por el servicio de radiología donde se coloca el marcaje (arpón) en axila y si es necesario en la mama, casi siempre los radiólogos lo colocan eco-dirigido o por guía estereotáxica, no hubo inconvenientes en la colocación, ni sangrados importantes que reportar; luego ingresan al hospital, generalmente pasan una noche en el mismo y son egresadas al día siguiente.

No se observó migración del clip ganglionar, a pesar de ser una de nuestras preocupaciones iniciales, se obtuvo el 100 % de detección del ganglio axilar marcado con clips. La media (Xº) de ganglios extraídos intraoperatorios fue de: 2,7.

En más del 50 % de los casos el ganglio marcado correspondía al centinela intraoperatorio. Todas las pacientes sometidas a ALND se les colocó un drenaje tipo redón Nº14, que se retiró en media a los 7 días. No se verificaron sangrados posoperatorios que necesitaran re-intervención. No se observaron infecciones que ameritaran drenaje.

DISCUSIÓN

Con el uso de esta técnica: TAD, validada en la literatura^(19,20,21), se reduce al mínimo los falsos negativos, en nuestro caso hacemos una modificación en el uso de la semilla, utilizamos un clip de titanio en forma de “u” preferiblemente y no una semilla de I125, de esta manera no tenemos la dificultad en el manejo de una semilla radioactiva; nuestros radiólogos no han tenido inconvenientes en la localización de la semilla, en especial cuando existe una respuesta radiológica completa y el ganglio desaparece. Al igual que en el estudio NEONOD 2 ⁽²³⁾, pretendemos verificar si es oncológicamente seguro NO realizar linfadenectomía axilar en aquellas pacientes, cN1aàpN0, o pN1ITC/mi(sn) pos tratamiento sistémico primario. Hasta los momentos actuales no hemos tenido recaídas locales ni axilares, con 60 % de negativización de la axila.

En el Instituto Valenciano de Oncología la TAD es una técnica factible, gracias al trabajo conjunto de los servicios de cirugía, oncología médica, radioterapia, radiología y medicina nuclear. 60 % de la cohorte tuvo una respuesta patológica ganglionar, bien completa o como ITC o MI a la TSP, de esta manera a través de la disección axilar dirigida, se evitó́ la linfadenectomía axilar con la morbilidad que este conlleva. Los subtipos Her-2-Neu y TN, tienen la mejor respuesta axilar, cónsono con lo reportado en la literatura. Tratándose, además, con nuestros resultados actuales, de un procedimiento oncológicamente seguro, no inferior al ALND, si bien en 2018 Moo y col., sostienen que se podría omitir la linfadenectomía axilar solo en aquellos casos que se negativiza totalmente el ganglio axilar, pero cuando hay ITC o micrometástasis el riesgo de otros ganglios positivos es muy alto ^(22).

Parece obvio que los pacientes con enfermedad axilar residual después de TSP tendrían un peor pronóstico en comparación con los pacientes que presentan una pCR. Sin embargo, no está del todo claro si la carga tumoral (células tumorales aisladas (ITC), micrometástasis, macrometástasis) influyen en este pronóstico de la misma manera. En particular, la importancia clínica de la micrometástasis axilar pos-TSP aún no se ha determinado.

Analizando el estado patológico de los ganglios post-TSP en una cohorte piloto de pacientes diagnosticados inicialmente con cN +, pero re-clasiificados a cN-, el grupo de. Tinterri y col., en Milán, se tuvo evidencias preliminares de que los pacientes con SLN micrometastásico ypN1mi (sn) SG y supervivencia libre de enfermedad (SLE) similares a los de los pacientes pCR, ypN0(sn). Por el contrario, estos resultados fueron significativamente peores en pacientes con SLN macrometastásico ypN1-3(sn) ⁽²³⁾. Estos hallazgos están en línea con un estudio holandés reciente que evaluó el pronóstico de acuerdo con la extensión del residuo tumoral axilar en pacientes tratados con cN + / NAC y mostró que los pacientes con ypN0 e ypN1mi tienen DFS y OS similares a largo plazo, mientras que los pacientes con ypN1-3 tienen un pronóstico significativamente menos favorable ⁽²⁴⁾. Suponiendo que los pacientes con cN+ tratados con TSP en etapas tempranas de ypN1mi(sn) en la evaluación definitiva son clínicamente equivalentes a los pacientes con pN1mi(sn) en cáncer de mama temprano, entonces ALND sería innecesaria para este subtipo de pacientes en el entorno de TSP. Por otro lado, las micrometástasis axilares pueden tener un valor pronóstico diferente después de la TSP en comparación con el entorno adyuvante.

Estos últimos estudios ^(23,24)son los que nos llevaron a plantear nuestra experiencia quirúrgica en el manejo de la axila post TSP, hasta ahora con muy buenos resultados tanto en la detección del ganglio post TSP como en la SG y SLE.

En los últimos 25 años hemos pasado de la cirugía radical a realizar una cirugía de precisión, con criterios de seguridad oncológica, tanto en la mama como en la axila, con un impacto estético y psicológico menor en la paciente. Seguramente el tiempo nos dirá si haber desescalada en radicalidad ha sido lo suficientemente seguro o si por el contrario, debemos volver a subir algún escalón en cualquier momento.

Agradecimiento: A todas las pacientes que participan en el estudio. A todo el personal de enfermería, auxiliares de enfermería, de radiología y anatomía patológica. Como al personal administrativo del Instituto Valenciano de Oncología IVO.

Consideraciones éticas: El presente trabajo fue presentado, aprobado y es seguido por el Comité de Tumores Multidisciplinario del IVO. Todas las pacientes tienen firmado el consentimiento informado.

Financiación: Se declara que el estudio está realizado con los mismos materiales, personal y recursos del IVO.

Conflicto de Intereses: Se declara no tener conflicto de intereses.

REFERENCIAS

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Notas de autor

giovannivento1966@gmail.com

Información adicional

TRABAJO GANADOR “DR: BERNARDO GUZMÁN BLANCO”: 2022