INTRODUCCIÓN

Definimos cáncer como un conjunto de enfermedades sistémicas, con características comunes, las cuales se originan por la acumulación de alteraciones genéticas en una célula que pierde los mecanismos de control de la proliferación y sobrevivencia. Así estas tendrán sus comportamientos propios en su crecimiento y desarrollo (Cuadro 1).

Actualmente se sabe que estas células tienen otras formas de mantenerse y replicarse, generando procesos que modifican el contexto celular, (Cuadro 2) una de estas es su capacidad para evadir los mecanismos de destrucción inmunológica, por linfocitos T y B, macrófagos y natural killers (NK). Lo que conocemos como respuesta inmunitaria tumoral

En las últimas décadas se han probado varios enfoques basados en la respuesta inmunitaria inducida contra tumores, es lo que conocemos como inmunoterapia contra el cáncer, que busca determinar el efecto antitumoral, reduciendo la carga tumoral y generando memoria ⁽⁴,^5,6,⁷⁾ . mejorando así la respuesta inmunológica (potenciar, reconstituir o suprimir una función) del paciente frente al tumor ^(8).

Estas técnicas incluyen la utilización de antígenos exógenos, vacunas y moduladores del sistema inmunitario ^(9). Sin embargo, en los últimos años, la aparición de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha cambiado drásticamente la historia natural de varios tipos de cáncer en consecuencia, la importancia clínica y el uso de las inmunoterapias han aumentado (Cuadro 3). Es importante considerar que estos medicamentos se probaron más como terapias de primera línea, lo que dio aprobaciones adicionales. Actualmente estamos observando terapias combinadas y utilidad en las primeras fases de la enfermedad (neoadyuvantes o adyuvantes) ⁽¹⁰⁾.

Debido a los mecanismos biológicos distintos que utiliza la inmunoterapia, que evidentemente producen modificaciones en el microambiente tumoral basado en la inmunidad del huésped para tratar el cáncer, se han observado variantes en los patrones de respuesta tumoral no convencionales en estudios de imágenes de pacientes tratados con estas nuevas modalidades terapéuticas en la era de la medicina personalizada.

Estas variantes pueden estar relacionadas a cambios en la estructura propia del tumor y alteraciones en los tiempos de respuesta terapéutica. También se debe tomar en cuenta que los tipos de agentes antineoplásicos utilizados pueden generar cambios propios relacionados con el tipo de tumor y sus características ^(11,12).

Debido a esto, los pacientes tratados con inmunoterapia, no deben ser valorados con los mismos criterios que al valorar la respuesta a tratamientos quimioterápicos convencionales. Utilizar estos criterios puede hacernos interpretar erróneamente que el paciente no está́ obteniendo beneficio del tratamiento.

Tomando en cuenta lo anteriormente descrito, los métodos de valoración por medio de imágenes que se utilizan actualmente para llegar a los diferentes patrones de interpretación, también están en constante cambios debido a estas terapias y están generando nuevas propuestas de combinaciones de parámetros ⁽¹³⁾. Las más conocidas en nuestro ambiente son los criterios que suman los diámetros mayores de las lesiones diana para la evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST1.1) ⁽¹⁴⁾ y los criterios de respuesta por tomografía por emisión de positrones (PET) en tumores sólidos (PERCIST 1.0) ⁽¹⁵⁾que utiliza la medición del valor de absorción estandarizado (SUV) normalizado por la masa corporal magra (SUL). Se están desarrollando nuevas propuestas de criterios que están siendo evaluadas actualmente (Cuadro 4).

Los continuos cambios de RECIST1.1 y PERCIST 1.0 han llevado a definir nuevos patrones de interpretación que no conocíamos, como la pseudoprogresión y la hiperprogresión, mientras que se demostró́ que otros patrones que veníamos aplicando eran engañosos, como la enfermedad progresiva no confirmada ^(16).

Sabemos que la 18fluor-fluorodesoxiglucosa - tomografía por emisión de positrones (18 F - FDG - PET/CT), como técnica de imagen basada en el metabolismo, permite proporcionar un valioso poder discriminatorio con respecto a la respuesta oncológica de estos pacientes, (actividad o viabilidad tumoral) además de ofrecer información adicional con relación al pronóstico y la detección temprana de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) ^(12).

OBJETIVO

Este artículo tiene como objetivo, revisar los cuatro patrones clínicos bien establecidos en la evaluación oncológica de la respuesta y progresión, además de sus nuevas variantes como lo son la pseudoprogresión y la hiperprogresión, en pacientes manejados con inmunoterapia, haciendo énfasis en las imágenes 18 F -FDG PET/CT.

IMPORTANCIA DE LOS PATRONES DE RESPUESTA TERAPÉUTICA.

Una buena decisión en el manejo terapéutico, en el momento adecuado a los pacientes que no responden al tratamiento es uno de los objetivos principales de las imágenes médicas la cual exige una evaluación precisa y oportuna. Esto ha permitido en estos últimos años mejorar esta evaluación para definir el fin o la continuidad de las terapias ⁽¹⁷⁾.

Así la información más importante en la evaluación oncológica de la respuesta terapéutica y progresión es poder clasificar el estado del comportamiento morfo/metabólico en uno de los cuatro patrones posibles establecidos ⁽¹⁷⁾

· Respuesta completa (RC)

· Respuesta parcial (PR)

· Enfermedad estable (DE)

· Enfermedad progresiva (PD)

INTERPRETACIÓN DE LOS PATRONES HABITUALES.

La evaluación por imágenes de la respuesta al tratamiento tradicional del cáncer con quimioterapia citotóxica, terapia dirigida o radioterapia se basa en una reducción del tamaño del tumor a las pocas semanas de iniciar el tratamiento y la ausencia de un nuevo tumor de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud o RECIST. Como resultado, el crecimiento tumoral precoz o la aparición de nuevas lesiones se considera enfermedad progresiva y fracaso del tratamiento. Además, el tamaño estable del tumor después de estas terapias suele ser transitorio; por lo tanto, la enfermedad estable también se considera un fracaso del tratamiento ⁽¹⁸⁾ (Cuadro 5).

INTERPRETACIÓN DE LOS PATRONES EN PACIENTES POSTERIOR A INMUNOTERAPIA

En el contexto del metabolismo la reducción total, parcial o aumento se considera respuesta al tratamiento. Esto es lo que se está observando al hablar de pseudoprogresión y la hiperprogresión como nuevos comportamientos en patrones de respuesta.

Hemos visto que en la práctica un paciente en pseudoprogresión está lejos de tener mal pronóstico, podría incluso ayudarnos a predecir el beneficio clínico. Por otro lado, como demuestran múltiples estudios, la aplicación de la inmunoterapia ha cambiado el curso de la enfermedad en muchas patologías. El melanoma metastásico, es un ejemplo, ya que con la administración de estas inmunoterapias se ha conseguido aumentar la supervivencia y, tal como describen los artículos, muchos pacientes se benefician sin necesidad de que las lesiones disminuyan de tamaño o de actividad metabólica. La enfermedad estable debe ser considerada como una forma de respuesta. Por último, tampoco existen criterios de viabilidad tumoral en la respuesta parcial, ya que la actividad inflamatoria puede persistir tras la respuesta tumoral ⁽¹³⁾.

Los puntos clave de los cambios de criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario son los siguientes:

a. Debido a una posible respuesta retardada al tratamiento de inmunoterapia, la evaluación por imágenes para determinar tanto la respuesta como progresión de la enfermedad después de la finalización del tratamiento se deben complementar con dos estudios de imágenes de seguimiento consecutivos, con al menos 4 semanas de diferencia.

b. Las lesiones nuevas o que aumentan de tamaño no representan necesariamente la progresión de la enfermedad inmediatamente después de completar el tratamiento. Debido a esto, se deben realizar imágenes de seguimiento al menos 4 semanas después para evaluar cambios adicionales en la carga tumoral ⁽¹⁸⁾.

Se plantean 3 comportamientos en la respuesta inmunológica para determinar la evolución tumoral que han sido adaptados y complementados a los patrones que ya conocemos ⁽¹³⁾ (Cuadro 6).

Es importante realizar estudios de imagen de seguimiento adecuados que estén adaptado a los tiempos y efectos de los mecanismos inmunológicos, para identificar los beneficios potenciales del tratamiento ⁽¹⁹⁾.

PATRONES EN PACIENTES POSTERIOR A INMUNOTERAPIA Y 18 F -FDG PET/CT

Pero como afecta estos cambios a las imágenes 18 F - FDG - PET/CT.

Existe una fuerte relación entre la absorción de FDG y el número de células cancerosas viables. Una reducción en la absorción de FDG generalmente denota una respuesta al tratamiento, que precede a los cambios en el tamaño del tumor. Por lo tanto, la 18 F - FDG - PET/CT se puede utilizar para predecir la eficacia y evaluar la respuesta a la inmunoterapia poco después de iniciar el tratamiento, a mitad del tratamiento y al final del tratamiento ^(20). El análisis de los resultados de FDG PET combina el análisis visual subjetivo y la medición semicuantitativa objetiva de SUVmax.

En la práctica la evaluación de la respuesta a la terapia en una lesión después del tratamiento con un ICI. se traduce así:

Se deben realizar por lo menos 3 estudios 18 F -FDG PET/CT que los llamaremos:

1. Estudio basal.

2. Estudio de primera evaluación.

3. Estudio segunda evaluación.

El resultado de la comparación de estos, son 4 tipos de patrones de interpretación.

Respuestas asignadas:

· Respuesta inmune completa (iCR)

· Enfermedad estable (iSD)

· Respuesta parcial inmune (iPR)

· Enfermedad progresiva (PD):

Þ Enfermedad progresiva inmuno no confirmada (iUPD)

Þ Enfermedad progresiva inmuno confirmada (iCPD)

La aplicabilidad de estos patrones se basa en el crecimiento y aumento o no metabólico de las lesiones seleccionadas ⁽¹²⁾ (Cuadro 7).

En este artículo utilizaremos el sufijo i para diferenciar los patrones de inmunoterapia de los otros tipos de tratamiento.

RESPUESTA O REMISIÓN METABÓLICA COMPLETA

La no absorción de la 18fluor-fluorodesoxiglucosa (18 F – FDG) en todas las lesiones sin evidencia lesiones nuevas, significa una respuesta metabólica completa, independientemente de un cambio en el tamaño del tumor (Figura 1). La primera evaluación de la respuesta al tratamiento suele realizarse después de dos o tres ciclos de tratamiento (8 o 9 semanas). Se recomiendan estudios de seguimiento cada 4 - 8 o 12 semanas, dependiendo de la duración del tratamiento ^(21,22). (Figura 2).

RESPUESTA O REMISIÓN METABÓLICA PARCIAL

Entendemos que la respuesta o remisión parcial representa una persistencia de la enfermedad. En el mundo metabólico de la 18 F -FDG PET/CT la reducción de la absorción de FDG en lesiones metastásicas está relacionada con una respuesta parcial. El umbral optimo es controvertido y puede variar entre el 15 % y el 30 %, según las recomendaciones de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y PERCIST ^(23). Esta medición se puede hacer utilizando SUVmean, normalizado a la superficie del cuerpo, o SUVpeak, normalizado a la masa corporal magra (Figura 3).

Un aumento en el tamaño morfológico de más del 30 % indicaría una enfermedad progresiva de acuerdo con PERCIST, independientemente del cambio en la absorción de FDG. Esto puede no ser una preocupación durante la primera evaluación de respuesta para los pacientes sometidos a inmunoterapia. Los cambios inflamatorios son una característica común al comienzo de este tratamiento y contribuirían al agrandamiento de la lesión. Curiosamente, según RECIST, incluso las lesiones no seleccionadas, como las metástasis óseas, podrían ser medibles con 18 F - FDG - PET/CT y luego contar para la evaluación de la respuesta, superando una limitación de los criterios anatómicos.

Tenga en cuenta que las respuestas metabólicas completas y parciales pueden ocurrir después de uno o más casos de enfermedad progresiva no confirmada, pero no después de la enfermedad progresiva confirmada.

ENFERMEDAD ESTABLE

Cuando el cáncer no esta creciendo la enfermedad estable se caracteriza por un aumento o disminución de la carga tumoral que no califica como enfermedad progresiva o respuesta parcial ^(24). En el contexto de la inmunoterapia, la enfermedad estable se define como un patrón distinto de respuesta a la enfermedad que podría ir seguido de una lenta disminución de la carga tumoral total. Se considera que los pacientes que presentan una enfermedad estable después de la inmunoterapia han recibido un beneficio clínico ^(16). Esta enfermedad estable antes de una disminución de la carga tumoral puede retardar el intervalo en el que el sistema inmunitario activa las células T para controlar el tumor ^(25).

ENFERMEDAD PROGRESIVA

La aparición de nuevas lesiones junto con un aumento de la carga tumoral define la progresión del cáncer en un tiempo determinado. La enfermedad progresiva metabólicamente hablando se caracteriza por los siguientes parámetros:

a. Aumento de la captación de FDG (sin considerar el tamaño del tumor) del 25 % al ​​30 %, según las recomendaciones de EORTC y PERCIST.

b. Aumento visible en la extensión de la captación tumoral de flúor 18 (18F)-FDG.

c. Aparición de nueva captación de 18F-FDG en lesiones metastásicas.

La categoría de progresión de la enfermedad (PD) se divide en dos, dependiendo de si está confirmada o no (iCPD) - (iUPD).

Hay que considerar que una progresión de la enfermedad puede aparecer en cualquier momento cuando evaluamos los resultados terapéuticos. Estas progresiones se están clasificando de acuerdo a su momento de aparición.

En caso de una progresión no confirmada (iUPD), (Figura 4) si se continúa el tratamiento se debe realizar un estudio separado al menos 4 semanas y no más de 8 semanas (salvo que se trate de una enfermedad con pseudoprogresiones frecuentes con ese tratamiento o no haya alternativas de rescate) para confirmar que la enfermedad está progresando, y asignar entonces la categoría iCPD. Si no se confirma la progresión en el siguiente estudio y existe estabilidad iSD o respuesta iCR o iPR, respecto al estudio basal, es necesario una nueva clasificación iUPD respecto al anterior para posteriormente asignar iCPD (Figura 5); es decir, para asignar la categoría iCPD por imagen es necesario que en el control anterior exista iUPD ^(12).

Una lesión con una mayor absorción de 18 F - FDG o la aparición de una nueva lesión en la primera evaluación de 18 F - FDG - PET/CT, en 8 semanas después de comenzar el tratamiento se considera una enfermedad en progresión metabólica no confirmada. Por lo tanto, se requiere una segunda evaluación después de 4-8 semanas para definir la enfermedad metabólica progresiva confirmada o para observar diferentes respuestas posibles que llevaran a un replanteamiento de los patrones de evaluación.

Aunque es esencial comparar los hallazgos con los del examen anterior, se recomienda la comparación con el estudio de referencia para decidir el patrón actual de respuesta en los estudios de seguimiento después de una enfermedad en progresión metabólica no confirmada ^{(26,27,28,29)}

PATRONES INUSUALES

Después de introducir las ICI como modalidad de tratamiento para los pacientes oncológicos, aparecieron nuevos patrones de respuesta como son, pseudoprogresión e hiperprogresión. Estos nuevos patrones se debieron al mecanismo biológico de la acción farmacológica y se encontró́ que diferían de los establecidos después de la quimioterapia citotóxica o la radioterapia. A lo largo de los años, se observó́ que una respuesta funcional a la inmunoterapia suele preceder a una respuesta morfológica; por lo tanto, los criterios morfológicos son inadecuados para la evaluación de estas situaciones que generalmente requieren más tiempo para lograr un efecto clínico final ^(30,31).

PSEUDOPROGRESIÓN

Dado que el crecimiento tumoral o las lesiones tumorales recién detectables generalmente se clasifican como enfermedad progresiva basada en RECIST, la pseudoprogresión no se diagnostica correctamente y puede resultar en una interrupción errónea del tratamiento o en una exclusión injustificada de los pacientes de los ensayos clínicos ^(32).

La pseudoprogresión la definimos como un aumento irreal de la carga tumoral metabólica que se traduce en un aumento del 18 F - FDG, que oscila entre el 25 % y el 30 %, o la aparición de nuevas lesiones antes de la aparición de una disminución o estabilidad posterior ^(33,34). Esto se explica por qué ocurre una infiltración de células inmunitarias en el tumor que lleva a un edema e inflamación intracelular y vasogénico, e incluso hemorragia intratumoral debido a las características de la vasculatura del tumor ⁽²⁸⁾.

Todas esas características podrían aparecer en diferentes momentos durante el tratamiento, lo que lleva a un aumento del 18F- FDG en las imágenes PET, lo que constituye un requisito para el seguimiento con estudios a intervalos para la reevaluación de imágenes después de 4-8 semanas nunca más de 12 semanas; esto corre el riesgo de descompensación hasta el punto de ser incapaz de recibir quimioterapia de rescate ^(12).

Se ha descrito pseudoprogresión en un 2 % al 14 % de los pacientes después del uso de ipilimumab, un agente CTLA-4 ^(35,36), en otros tumores puede estar alrededor del <3 % con el uso de los inhibidores anti-PD-1 nivolumab y pembrolizumab ⁽³³⁾.

.18 F - FDG - PET/CT ayuda a diferenciar la pseudoprogresión de la verdadera progresión. Una reducción en el diámetro del tumor podría posponerse hasta cierto punto, en lugar de los cambios en el metabolismo del tumor y los cambios en la viabilidad del tumor. A este respecto, algunos estudios han sugerido el uso de mediciones cuantitativas de índices volumétricos derivados de la PET 18 F - FDG, como el volumen del tumor metabólico (MTV) y glucólisis total de la lesión (TLG).

MTV expresa el volumen total de lesiones tumorales con mayor actividad metabólica, es decir, el volumen de lesiones tumorales con un SUV por encima de un cierto umbral. Por otro lado, TLG estima cuanta glucosa consume la totalidad de las lesiones tumorales presentes en un individuo. Se ha determinado que el MTV y TLG representan las mejores herramientas pronosticas de mediciones metabólicas, ya que reflejan la carga tumoral de manera más fiable^(37,38).

HIPERPROGRESIÓN

Un término con varias definiciones, que significa una pronunciada aceleración del crecimiento tumoral ^(39).

Durante la inmunoterapia que se manifiesta con un peor resultado clínico ⁽⁴⁰,⁴¹⁾. Un patrón de respuesta nuevo y desafiante independiente del tipo histológico, con un rango de incidencia del 9 % a un 29 % ^(42,43). (Que ha sido relacionado principalmente con el uso de agentes anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4.

Se desconoce la fisiopatología subyacente exacta de la hiperprogresión (HPD). Se han propuesto cinco hipótesis principales:

a. Expansión de las células reguladoras T

b. Agotamiento de las células T

c. Modulación de subconjuntos inmunitarios protumorigénicos

d. Activación de la vía oncogénica

e. Inflamación aberrante ⁽⁴³⁾.

Factores como la edad (> 65 años) y la aparición de más de dos lesiones metastásicas al inicio de la recurrencia de la enfermedad local regional se han asociado previamente con la hiperprogresión ^(42).

El clínico siempre debe considerar un cambio en el tratamiento después de la HPD debido a la alta mortalidad y media de supervivencia general de 3-6 meses. No hay criterios de respuesta actuales relacionados con el sistema inmunitario que permitan diferenciar entre la hiperprogresión, la progresión verdadera y la pseudoprogresión dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Esto hace que una segunda evaluación sea esencial para evitar:

a. Cese temprano del tratamiento que eventualmente puede proporcionar un beneficio terapéutico.

b. Mantener a un paciente en un tratamiento ineficaz.

VISIÓN

La 18 F - FDG - PET/CT sigue evolucionando en la evaluación de la respuesta a la terapia ICI. Algunos autores han probado los criterios basados en PET (por ejemplo, PERCIST [imPERCIST] modificado por inmunoterapia). Se ha descubierto que mejoran el rendimiento discriminatorio y pronóstico de la 18 F - FDG - PET/CT como biomarcador de respuesta ⁽⁴⁴⁾. La semicuantificación es una de las marcadas ventajas de la 18 F - FDG - PET/CT, ya que permite una evaluación objetiva y reproducible de la respuesta tumoral.

Se están aplicando nuevos parámetros semicuantitativos, como el volumen metabólico del tumor (MTV) y glucólisis total de la lesión (TLG), con resultados alentadores para diferentes tumores y tratamientos, incluida la terapia con ICI ^(44). Estos cálculos tienen un fuerte poder predictivo para la respuesta al bloqueo de PD-L1, pero también para la expresión tumoral de PD-L1 en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. Otro enfoque emergente y prometedor es la determinación de la MTV de cuerpo entero como una herramienta para evaluar la carga total de la enfermedad, evitando errores de muestreo y proporcionando una visión general más completa de la extensión de la enfermedad, así como un mejor biomarcador predictivo y pronóstico ⁽⁴⁵⁾.

Recientemente, la marcación de los bloqueadores de puntos de control inmunitario con isótopos PET, como el circonio 89 (89mZr) y Fluor 18 deoxiglucosa (18 F - FDG), ha abierto un campo prometedor para la obtención de imágenes moleculares en la evaluación de la terapia con ICI. Estas técnicas se basan principalmente en la marcación de anticuerpos contra los antígenos PD-1 o PD-L1. Junto con otras aplicaciones, el uso de anticuerpos marcados en PET se ha denominado inmunoPET. Esta tiene el potencial de superar algunas imprecisiones actuales en la selección de pacientes para el tratamiento con ICI mediante el uso de biomarcadores basados en tejidos relacionados con el muestreo de tejidos, así́ como permitir la predicción e incluso la evaluación de las respuestas. Además, al evaluar la expresión in vivo de antígenos de puntos de control inmunitario en todo el cuerpo, la inmunoPET permite visualizar la acumulación de marcadores no tumorales, prediciendo potencialmente los efectos adversos derivados de esta acumulación no objetiva ^(46,47).

Por último, pero no menos importante, la inteligencia artificial y los enfoques basados en la radiómica han mostrado un gran potencial para gestionar el creciente número de parámetros derivados del PET. Algunos autores han propuesto formas radiómicas multiparamétricas para combinar múltiples parámetros derivados del PET y, por lo tanto, mejorar el poder predictivo y pronóstico de los biomarcadores derivados del PET ⁽⁴⁷⁾.

Concluimos en que: es importante definir que los patrones de respuesta y progresión a la inmunoterapia pueden diferir de los observados con otras terapias tradicionalmente conocidas.

En este difícil escenario, la 18 F - FDG - PET/CT permite una evaluación no solo para monitorear la respuesta terapéutica, sino también para la selección, predicción y pronóstico de los pacientes. Esto nos lleva a otro nivel a la hora de interpretar estas imágenes, ya no es solo describir lesiones y definir grados de captación, ahora es necesario comparar, calcular, codificar tanto los valores cuantitativos como los cualitativos y aplicar criterios y patrones establecidos universalmente para así poder tener una verdadera interpretación final que tendrá mayor exactitud de la realidad de estos casos.

Teniendo todo esto en cuenta parece razonable por ahora ser cautos en la interpretación de los informes al referirnos a la respuesta terapéuticas de estas inmunoterapias. Tratar de describir con detalle las modificaciones que han experimentado las lesiones tumorales con la terapia y utilizar las clasificaciones de las categorías de respuesta como complemento acorde a lo descrito, para que el médico que solicita el estudio pueda incorporar esta información al resto de parámetros clínicos y analíticos y decidir entonces en qué categoría de respuesta se encuentra el paciente.

La continuación del tratamiento más allá de la progresión debe considerarse solo en pacientes cuidadosamente seleccionados cuyas condiciones clínicas hayan mejorado o se hayan estabilizado para aquellos con una enfermedad que progresa rápidamente, y que no hayan experimentado toxicidades graves.

REFERENCIAS

1. Reyes S, González K, Rodríguez C, Navarrete-M, Salazar A, Villagra A, et al. Actualización general de inmunoterapia en cáncer.Rev Méd Chile.148(7):970-982.Disponible en: URL: https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872020000700970

2. Idikio HA. Human cancer classification: A systems biology-based model integrating morphology, cancer stem cells, proteomics, and genomics. J Cancer. 2011;2:107-115.

3. Hanahan D, Weinberg RA. Review Hallmarks of Cancer: The next generation. Cell. 2011;144 (5):646- 674.

4. Minda AG, Awel FS, Seifudin KA, Gezahegne MK. Immunotherapy against cancer: A comprehensive review. J Cancer Res Exp Oncol. 2016;8(2):15-25.

5. Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Cancer immunotherapy: The beginning of the end of cancer? BMC Med. 2016;14:73.

6. Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Current advances in T-cell-based cancer immunotherapy. Immunotherapy. 2014;6(12):1265-1278.

7. Lohmueller J, Finn OJ. Current modalities in cancer immunotherapy: Immunomodulatory antibodies, CARs and vaccines. Pharmacol Ther. 2017;178:31- 47.

8. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;(541):321-330.

9. Dobosz P, Dzieciątkowski T. The intriguing history of cancer immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:2965.

10. Oliveira LJC, Gongora ABL, Jardim DLF. Spectrum and clinical activity of PD-1/PD-L1 inhibitors: Regulatory approval and under development. Curr Oncol Rep. 2020;22(7):70.

11. Bermejo A, Inhibidores de puntos de control inmunitario en la terapia del cáncer. 2021. Disponible en: URL: https://idus.us.es/bitstream/handle/11441/132557/BERMEJO%20TOSCANO%20ALVARO.pdf?sequence=1&isAllowed=y

12. Costa L, Queiroz M, Barbosa F, Nuñes R, Zanboni E, Ruiz M, et al. Reassessing patterns of response to immunotherapy with PET: From morphology to metabolism. RadioGraphics. 2021;41(1):120-143

13. Anwar H, Sachpekidis C, Winkler J, Kopp-Schneider A, Haberkorn U, Hassel JC, et al. Absolute number of new lesions on 18F-FDG PET/CT is more predictive of clinical response than SUV changes in metastatic melanoma patients receiving ipilimumab. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(3):376-383.

14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228-247.

15. Hyun JO, Lodge MA, Wahl RL. Practical PERCIST: A simplified guide to PET response criteria in solid tumors 1.0. Radiology. 2016;280(2):576-584

16. Mucientes J, Gutiérrez L Criterios de respuesta metabólica a la inmunoterapia Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2020;39(1):51-56

17. Aglietta M, Regge D, editores. En: Imagen de la respuesta tumoral a la terapia. Milán, Italia: Springer; 2012.

18. Kwak J, Harsha ST, Van den Abbeele A, Koo PJ, Jacene HA. Cancer immunotherapy: imaging assessment of novel treatment response patterns and immune-related adverse events. RadioGraphics. 2015;35(2):424-437

19. Kaufman HL, Kirkwood JM, Hodi FS, Agarwala S, Amatruda T, Bineset S, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treatment of cutaneous melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(10):588-598.

20. Parghane RV, Basu S. PET/Computed tomography in treatment response assessment in cancer: An overview with emphasis on the evolving role in response evaluation to immunotherapy and radiation therapy. PET Clin. 2020;15(1):101-123.

21. Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R, Schwartz LH, Mandrekar S, et al. iRECIST: Guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol.2017;18(3):e143-e152.

22. Prigent K, Aide N. 18F-Fludeoxyglucose PET/Computed tomography for assessing tumor response to immunotherapy and detecting immune-related side effects: A checklist for the PET reader. PET Clin.2020;15(1):1-10.

23. Pinker K, Riedl C, Weber WA. Evaluating tumor response with FDG PET: Updates on PERCIST, comparison with EORTC criteria and clues to future developments. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44(Suppl 1):S55-S66.

24. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, Weber J, Hamid O, Lebbé C, et al.Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-related response criteria. Clin Cancer Res.2009;15(23):7412-7420.

25. Kwak JJ, Tirumani SH, Van den Abbeele AD, Koo PJ, Jacene HA. Cancer immunotherapy: imaging assessment of novel treatment response patterns and immune-related adverse events. RadioGraphics, 2015;35(2):424-437.

26. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med. 2009;50(Suppl 1):S122-S150.

27. Gerwing M, Herrmann K, Helfen A, Schliemann C, Berdel W, Eisenblätter M, et al. The beginning of the end for conventional RECIST: Novel therapies require novel imaging approaches. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(7):442-458.

28. Litière S, Collette S, de Vries EGE, Seymour L, Bogaerts J. RECIST: Learning from the past to build the future. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(3):187-192.

29. Chiou VL, Burotto M. Pseudoprogression and immune-related response in solid tumors. J Clin Oncol. 2015;33(31):3541-3543.

30. Solinas C, Porcu M, Hlavata Z, De Silva P, Puzzoni M, Willard-Gallo K, et al. Critical features and challenges associated with imaging in patients undergoing cancer immunotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;120:13-21.

31. Unterrainer M, Ruzicka M, Fabritius MP, Mittlmeier L, Winkelmann M, Rübenthaler J, et al. PET/CT imaging for tumour response assessment to immunotherapy: Current status and future directions. Eur Radiol Exp. 2020;4(1):63.

32. Aide N, Hicks RJ, Le Tourneau C, Lheureux S, Fanti S, Lopci E. FDG PET/CT for assessing tumour response to immunotherapy: Report on the EANM symposium on immune modulation and recent review of the literature. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(1):238-250.

33. Carter BW, Bhosale PR, Yang WT. Immunotherapy and the role of imaging. Cancer. 2018;124(14):2906-2922.

34. Di Giacomo AM, Danielli R, Guidoboni M, Calabrò L, Carlucci D, Miracco C, et al. Therapeutic efficacy of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with metastatic melanoma unresponsive to prior systemic treatments: Clinical and immunological evidence from three patient cases. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(8):1297-1306.

35. Sachpekidis C, Anwar H, Winkler J, Kopp-Schneider A, Larribere L , Uwe Haberkorn U, et al. The role of interim 18F-FDG PET/CT in prediction of response to ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imagin. 2018;45(8):1289-1296.

36. Kaira K, Higuchi T, Naruse I, Arisaka Y, Tokue A, Altan B, et al. Metabolic activity by 18F-FDG-PET/CT is predictive of early response after nivolumab in previously treated NSCLC. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(1):56-66.

37. Im H-J, Pak K, Cheon GJ, Kang K, Kim SJ, Kim I, et al. Prognostic value of volumetric parameters of (18)F-FDG PET in non-small-cell lung cancer: A meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging.2015;42(2):241-251.

38. Frelaut M, Le Tourneau C, Borcoman E Hyperprogression under immunotherapy. Int J Mol Sci. 2019;20 (11):2674.

39. Soria F, Beleni AI, D’Andrea D, Resch I, Gust K, Gontero P, et al. Pseudoprogression and hyperprogression during immune checkpoint inhibitor therapy for urothelial and kidney cancer. World J Urol. 2018;36(11):1703-1709.

40. Castello A, Rossi S, Mazziotti E, Toschi L, Lopci E. Hyperprogressive disease in patients with non-small cell lung cancer treated with checkpointiInhibitors: The role of 18F-FDG PET/CT. J Nucl Med. 2020;61(6):821-826.

41. Champiat S, Dercle L, Ammari S, Massard C, Hollebecque A, Postel-Vinay S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-1928.

42. Champiat S, Ferrara R, Massard C, Besse B, Marabelle A, Soriaet J, et al. Hyperprogressive disease: Recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):748-762.

43. Ito K, Teng R, Schöder H, Humm J, Ni A, Michaud L, et al. 18F-FDG PET/CT for Monitoring of Ipilimumab Therapy in Patients with Metastatic Melanoma. J Nucl Med. 2019;60(3):335-341.

44. Wei H, Jiang H, Song B. Role of medical imaging for immune checkpoint blockade therapy: From response assessment to prognosis prediction. Cancer Med.2019;8(12):5399-5413.

45. Bensch F, van der Veen EL, Lub-de Hooge MN, Jorritsma-Smit A, Boellaard R, Kok I, et al. 89Zr-atezolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-L1 blockade in cancer. Nat Med.2018;24(12):1852-1858.

46. Niemeijer AN, Leung D, Huisman MC, Bahce I, HoekstraOS, van Dongen, et al. Whole body PD-1 and PD-L1 positron emission tomography in patients with non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2018;9(1):4664.

47. Mu W, Tunali I, Gray JE, Qi J, Schabath MB, Gillies RJ. Radiomics of 18F-FDG PET/CT images predicts clinical benefit of advanced NSCLC patients to checkpoint blockade immunotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47(5):1168-1182.

Notas de autor

luiscolmenter@hotmail.com

Información adicional

Agradecimientos: Grupo Conceptualizando

Conflicto de interés: En cuanto al presente trabajo de investigación clínica no ha habido ningún conflicto de interés. Su contenido y finalidad ha sido con fines de divulgación del conocimiento científico.