INTRODUCCIÓN

El cáncer de laringe para el año 2023 se registró en 180 000 nuevos casos y 100 000 muertes a nivel mundial, en Venezuela se estimó una proyección de 779 casos y 482 defunciones ⁽¹⁾, mientras que en EE. UU se registró 12 650 casos y 3 880 defunciones^(2).

La laringe es una parte del tracto respiratorio superior que desempeña varias funciones, como respirar, hablar y deglutir, por este motivo, la calidad de vida se ve afectada significativamente por el cáncer de laringe y su tratamiento. Estos tumores comúnmente se presentan con disfonía, ocasionalmente en enfermedad avanzada (estadios III y IV) no presentan casi síntomas y en las últimas décadas el tratamiento se ha centrado en preservar la función de la laringe sin comprometer la sobrevida. Este estudio se realizó con el propósito de revisar nuestra experiencia en el enfoque de preservación de órganos con radioquimioterapia concurrente (RTQC) para enfermedad localmente avanzada ^(3,4).

El tratamiento para enfermedad avanzada inicialmente fue la laringectomía radical más radioterapia posoperatoria, obteniéndose cifras de sobrevida alrededor del 60 % a 5 años pero con una mala calidad de vida, debido a la necesidad de una traqueostomía permanente y en aquellos que se negaban a cirugía recibían radioterapia sola con un control local alrededor del 40 %, pero con cirugía de rescate se lograban sobrevidas similares a la de los pacientes tratados inicialmente con laringectomía ^(5).

El primer estudio prospectivo donde se demostró la posibilidad de preservar la laringe sin comprometer la sobrevida de los pacientes fue el estudio realizado por la Administración de Veteranos de EE. UU en 1991 donde se comparó la quimioterapia (QT) de inducción vs., laringectomía con Radioterapia (RT) posoperatoria ^(6).

Los enfoques de RT y QT no son apropiados para todos los pacientes porque algunos no poseen las condiciones para tolerarlo, una guía realizada por el Comité de Servicios de Salud de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) propuso la radioquimioterapia concurrente como la terapia estándar más adecuada en pacientes con enfermedad T3 o T4, pero sin invasión tumoral a través del cartílago o tejidos blandos para la preservación de la laringe ^(7).

En vista de los diferentes enfoques combinados de RT más QT para mantener la función laríngea, se realiza este trabajo con el objetivo de evaluar el porcentaje preservación laríngea y parámetros de sobrevida tales como sobrevida Global (SG) sobrevida causa específica, (SCE), sobrevida libre de recaída (SLR), Sobrevida libre de metástasis (SLM), además de complicaciones agudas y crónicas del tratamiento según clasificación de la RTOG, en pacientes con diagnóstico de carcinoma escamoso de laringe con enfermedad avanzada, tratados en las unidades de Radioterapia Oncológica GURVE del Instituto Médico La Floresta, Servicio de Radioterapia La Trinidad "Dr. Enrique M. Gutiérrez " desde el año 2000 hasta 2017.

MÉTODO

Se revisaron 614 historias clínicas de pacientes con diagnóstico de cáncer de laringe, 111 pacientes cumplieron con nuestros criterios de inclusión, los cuales son: pacientes con carcinomas escamosos, estadios avanzados (estadios III-IV), de ambos sexos, mayores de 18 años, tratados con RT y QT en cualquiera de sus modalidades desde el año 2000 hasta el 2017. Fueron excluidos pacientes con laringectomía parcial y radical, pacientes con enfermedad metastásica a distancia (M1), tumores con componentes sarcomatoso, segundos primarios, aquellos irradiados previamente y los que no culminaron tratamiento.

A través de una base de datos, se tabularon datos de identificación del paciente, sexo, edad, localización, tipo histológico, grado de diferenciación celular, signos y síntomas, clasificación por estadios según nomenclatura TNM bajo el manual de la AJCC 8^a edición, tratamiento sistémico recibido incluyendo tipo de medicamento y modalidad de administración (inducción / concurrente), datos asociados a la RT (fecha de inicio y culminación, técnica (2D o puntual/ conformada 3D/ intensidad modulada (IMRT) / técnica de arcos volumétricos modulados (VMAT), dosis fracción y dosis total, complicaciones agudas y tardías bajo las directrices del Grupo de Oncología Radioterápica (RTOG), respuesta a tratamiento (clínica, nasolaringoscopia o mediante estudios de imagen, fecha y estado del paciente en su último control, recaída local, desarrollo de enfermedad metastásica a distancia y tratamiento empleado de rescate).

Posteriormente se realizó un estudio de cohorte, tipo observacional, longitudinal, descriptivo, analítico, el registro de la data en Microsoft Excel 2021, para caracterización de la población se utilizó medidas de tendencia central: media, mediana y rangos, además de frecuencias relativas de las variables cualitativas. El método estadístico para el análisis de supervivencia se utilizó el de Kaplan Meier, la medida de dispersión utilizada fue la desviación estándar y se utilizó para el cálculo el software estadístico IBM SPSS Statistics 25.

Se obtuvo curvas específicas para SG, SCE y SLM, además, se realizó una comparación de las complicaciones agudas y crónicas con la técnica de radioterapia utilizada a través de Chi cuadrado para el cálculo de proporciones.

Para determinar el seguimiento se realizó contacto directo al paciente o familiar vía telefónica o por correo electrónico, a los médicos tratantes y además se pudo obtener datos desde la historia clínica de RT o de Oncología Médica.

RESULTADOS

Se revisaron 614 historias con diagnóstico de cáncer de laringe, 501 fueron excluidos, 262 correspondían estadios precoces y 239 no cumplieron con los criterios de inclusión quedando una muestra total de 111 pacientes (Cuadro 1).

La mayoría de los pacientes fueron del sexo masculino 97 (87,4 %) y 14 (12,6 %) femeninos, en relación con el grupo etario la mediana fue de 61 años, con un rango de edad comprendido entre 33 y 87 años (Cuadro 2 y 3).

El motivo de consulta más frecuente fue la disfonía en 82 pacientes (73,87 %), seguido de disfagia en 17 casos (15,32 %).

El carcinoma de células escamosas fue la histología más frecuente en un 99 %, de los cuales 41 % fueron bien y moderadamente diferenciados (Cuadro 4).

En el sistema de estadificación de la octava edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC ) clasifica a la enfermedad local moderadamente avanzada para los T3 como un tumor limitado a la laringe con fijación de cuerdas vocales y/o con invasión del espacio paraglótico o de la corteza interna del cartílago tiroides; por otra parte al T4a como un tumor que invade a través de la corteza externa del cartílago tiroides y/o invade tejidos más allá de la laringe (ej. tráquea, cartílago cricoides, tiroides, esófago o tejidos blandos del cuello incluidos los músculos extrínsecos profundos de la lengua y a los músculos infrahioideos "músculos de correa" que conectan el hioides, el esternón, la clavícula y la escápula) y T4b cuando existe invasión al espacio prevertebral, compromete a la arteria carótida o invade mediastino.

Según la clasificación previamente descrita se identificó de los 111 casos evaluados 79 (71,2 %) pertenecían al estadio. III, de ellos 61 (54,9 %) son T3 N0 M0 y 18 (16,2 %) correspondían al T1-T3N1M0; 24 (23,8 %) eran estadios IVA y IVB 8 (7,2 %) (Cuadro 5 y 6).

La técnica de radioterapia más utilizada fue la técnica de intensidad modulada y en arcos volumétricos en 45 pacientes (40,5 %) seguida de la conformada tridimensional (RTC-3D) en 32 (28,8 %) y 29 (26,1 %) tratados con la técnica 2D correspondientes a los primeros años de observación del estudio. El fraccionamiento diario más utilizado fue el convencional con una dosis de 200 cGy/día, utilizándose una reducción de los campos a partir de 4 600 cGy para excluir la médula espinal alcanzando una dosis total de 7 000 cGy, respetándose las dosis de tolerancia en órganos a riesgo (OAR). (Cuadro 7) y Figura (1,2 3,4,5,6,7). La QT se administró en 108 pacientes (97,3 %), en su mayoría concurrente en 95 pacientes (85,6 %) con cisplatino y 13 (11,7 %) en neoadyuvancia y concurrente, solo 3 (2,7 %) no tuvieron tratamiento sistémico debido a sus comorbilidades.

Casi todos los pacientes tuvieron complicaciones agudas grado I o II. Entre las de grado II se incluyeron: mucositis 54 pacientes (48,6 %), dermatitis 57 (51,4 %), disfagia 46 (41,4 %), disfonía 64 (57,7 %), xerostomía 23 (20,7 %) y en el caso de las hematológicas fueron iguales grado I y II en 30 pacientes (27 %), cuando se compararon en relación con la técnica administrada se obtuvo que solo las dermatitis y disfagias fueron estadísticamente significativas con una P=0,041 y P=0,011 relacionadas a las técnicas avanzadas de RT, específicamente IMRT- VMAT vs. 2D-3D.

Se observó que las complicaciones crónicas grado II en membranas y mucosas se presentó en un 81,9 % y en el resto grado I como: piel en un 87,4 %, la disfagia en 89,2 %, disfonía en 87,4 % y la xerostomía en un 88,3 %, destacando que las complicaciones de grado I y II se definen como aquellas que no afectan significativamente la calidad de vida del paciente. Cuando se comparan con la técnica administrada se obtuvo que solo la disfagia fue estadísticamente significativa con una P= 0,032 asociada a las técnicas avanzadas

(Cuadro 8).

El tiempo de seguimiento promedio fue 51,2 meses, una mediana 20,5 meses y con un rango mínimo de 1,4 y máximo: 270,4 meses. El 37,5 % de la muestra tiene un seguimiento menor a 1 año y se consideró perdidos de control (Cuadro 9).

En los estadios III (71,2 %), se detectó un total de 15 (13,51 %) recaídas locales siendo el tratamiento de rescate el siguiente: 8 cirugía, 2 QT, 2 cirugía más QT, 1 cirugía (disección cervical) más re-irradiación, 1 cirugía más braquiterapia y QT, 1 no se pudo precisar pues no acudió a control y 7 (6,3 %) desarrollaron metástasis (Mt) a distancia.

En total de la muestra en estudio y para ambos estadios se obtuvo la preservación laríngea en 64 pacientes (81,01 %). De los 32 casos estadio IV, 24 (21,6 %) fueron IVA y 8 IVB con muy buen control local y en la mayoría no ameritaron rescate quirúrgico para el momento de su último control.

Al realizar el análisis de supervivencia se obtuvo SG a 5 años del 83,1 % para el estadio III, mientras que en el IV fue 76 % (Figura 8).

En general, se obtuvo una probabilidad de SLR para los estadios III de 72,7 % a 5 años, en los estadios IV de 88,2 %. La SLM en estadio III fue 86, 4 % y 71,4 % para estadio. IV (Figura 10).

Adicionalmente a lo largo del seguimiento se identificaron 90 (81,1 %) pacientes vivos y 21 fallecidos (18,9 %).

Finalmente, para el total de la muestra en estudio de 111 pacientes (100 %), 97 (87,4 %) no ameritaron cirugía de rescate (laringectomía) permitiendo la preservación de la estructura y de la función laríngea (Cuadro 11).

DISCUSIÓN

Múltiples estudios han demostrado que el tratamiento con radio-quimioterapia en concurrencia es el tratamiento estándar del carcinoma laríngeo avanzado para preservar la función del habla, deglución y permeabilidad de la vía respiratoria sin comprometer la función general y supervivencia, adicionalmente un consenso internacional ha recomendado la supervivencia libre de disfunción laringo-esofágica como un criterio más útil de valoración con cáncer locorregionalmente avanzado ^(8,9,¹⁰⁾.

Forastiere y col., en 2003 publicaron un estudio sobre RT y QT concurrentes para la preservación del órgano en el cáncer laríngeo avanzado, fueron asignados aleatoriamente 547 pacientes y divididos en 3 grupos: Grupo 1: inducción de cisplatino/fluorouracilo seguido de RT; Grupo 2: RT concurrente con cisplatino; Grupo 3: RT sola. La mediana de seguimiento fue de 3,8 años. A los dos años, la proporción de pacientes que presentaban una laringe intacta con RT y cisplatino concurrente fue del 88 % y difería significativamente de los grupos que recibieron QT de inducción seguida de RT 75 % (P=0,005) o RT sola 70 %(P<0,001). La tasa de control locorregional también fue significativamente mejor con RT y cisplatino concurrente con 78 % vs. 61 % para inducción seguido de radioterapia y 56 % con RT sola. Ambos esquemas de QT suprimieron las metástasis a distancia y dieron lugar a una mejor SLR que la RT sola, sin embargo, las tasas de SG fueron similares en los tres grupos, además la toxicidad en múltiples estudios han demostrado que el tratamiento con radio-quimioterapia en concurrencia es el tratamiento estándar del carcinoma laríngeo avanzado para preservar la función del habla, deglución y permeabilidad mucosas por cisplatino concurrente con RT fue casi dos veces más frecuente que en los otros dos grupos. En conclusión, la RT con administración concurrente de cisplatino es superior a la QT de inducción seguida de RT o la RT sola para la preservación de la laringe y el control locorregional ^(11).

Das S y col., realizaron un estudio retrospectivo que comparó la eficacia y la calidad de vida de la radioquimioterapia concurrente (RTQC) y la RT posterior a laringectomía en el tratamiento del cáncer de laringe localmente avanzado (T3/T4aN0-2) utilizando IMRT. Se analizaron 48 pacientes tratados entre 2014 y 2017. Los resultados demostraron una tasa de respuesta completa del 92,3 %. Además, los pacientes del grupo presentaron una mejor calidad de vida, funcionamiento emocional y social a los 2 años de seguimiento. Estos hallazgos sugieren que RTQC con IMRT es una estrategia de tratamiento eficaz para el cáncer de laringe localmente avanzado, ofreciendo una muy buena tasa de respuesta completa y calidad de vida en comparación con laringectomía con RT posoperatoria^(12).

El ensayo del Grupo Cooperativo Europeo (EORTC 24891) prospectivo fase III comparó un enfoque de preservación laríngea con 194 pacientes asignados aleatoriamente en 2 brazos de tratamiento: 1. QT de inducción (cisplatino y 5FU) aquellos pacientes con respuesta completa después de dos o tres ciclos recibieron RT hasta una dosis de 70 Gy y aquellos que no respondieron fueron a laringectomía radical con RT posoperatoria (50-70 Gy) o 2. Cirugía inmediata sin inducción con RT posoperatoria (con dosis de 50-70 Gy), con una mediana de seguimiento de 10,5 años se observó evolución de la enfermedad en 54 pacientes en el brazo de cirugía y 49 con QT, adicionalmente 81 y 83 defunciones respectivamente. La SG para la cirugía fue del 13,8 % y 13,1 % en el grupo de QT mientras que la SLP fue del 8,5 % y 10,8 % respectivamente, además la tasa de SLF del 8,7 % en el grupo de QT concluyéndose que esta estrategia no comprometió el control de la enfermedad ni la supervivencia permitiendo que más de la mitad de los sobrevivientes conservaran la laringe ^(13).

Los datos del ensayo 91-11 del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) sugieren que la RTQC concurrente es un enfoque más eficaz para lograr el control locorregional de la enfermedad, así como la preservación de la laringe en pacientes médicamente aptos, sin embargo, el estudio también señaló que la RTQC se asoció con más probabilidades de morir por causas no relacionadas al cáncer en comparación con el grupo de inducción (69,8 % vs. 52,8 % a los 10 años) planteando la posibilidad de que el estudio no capturara completamente la atribución de las muertes tardías al tratamiento, como por ejemplo la neumonía por aspiración u otras morbilidades asociadas. Los resultados a 10 años muestran que la inducción (cisplatino+5FU) seguida de RT y el cisplatino/RT concomitante muestran una eficacia similar en la SLF ^(14).

Los datos que respaldan el papel de la RTQC provienen desde año 2011 por Blanchard P y col., del grupo colaborativo de metaanálisis de QT en cáncer de cabeza y cuello (MACH-NC), se analizaron datos de 16 192 pacientes, con una mediana de seguimiento de 5,6 años mostró el beneficio consistente en la supervivencia con RTQC vs. RT sola particularmente sólida (HR 0,80; IC del 95 %: 0,71-0,90) y se recomendó ampliamente para pacientes con buen estado funcional con enfermedad localmente avanzada estadios III y cuidadosamente seleccionados en estadios IV ^(15,16).

La concurrencia con cisplatino es mejor en comparación con cetuximab. Esto quedó demostrado en el ensayo fase II TREMPLIN donde 153 pacientes fueron tratados con QT de inducción (3 ciclos de TPF), de los cuales respondieron 126 pacientes (82 %) y 116 fueron asignados aleatoriamente a RT más cisplatino o RT más cetuximab, se observó que en el grupo de cisplatino el control local fue superior pero la preservación laríngea y la SG fueron similares en ambos grupos de tratamiento ^(17).

Solo un trabajo fase II -III ha demostrado que la inducción con TPF puede ser mejor que la RT y Qt concurrente en pacientes con enfermedad locorregional avanzada de toda el área de cabeza y cuello no solamente en cáncer de laringe. Este se realizó en Italia, se incluyeron 414 pacientes asignados aleatoriamente a TPF seguido de RTQC vs. Radio-quimioterapia sola. El esquema de RTQC implicó una aleatorización secundaria entre cetuximab semanal y otro esquema atípico de cisplatino/fluorouracilo en las semanas 1 y 6, con una mediana de seguimiento de 44,8 meses, se observó una mejoría en el control locorregional (P = 0,036), la SLP (P = 0,013) y SG en el brazo de inducción (HR 0,74; IC 95 % 0,56-0,97; P = 0,031) y sin diferencia en las metástasis a distancia en ambos brazos, el grado de beneficio de la inducción podría ser diferente según el tipo de estrategia concomitante posterior ^(18).

Con la excepción del ensayo italiano mencionado anteriormente todos los demás estudios han demostrado que la RTQC es superior a la terapia de inducción (8,11,14).

Un consenso nacional sobre cáncer de laringe en Venezuela, publicado por la Sociedad Venezolana de Oncología recomienda no utilizar dosis de 180 cGy/ día. Cuando son lesiones que comprometen la supraglotis el tratamiento debe incluir el tumor primario y enfermedad clínica o subclínica, más los niveles II, III y IV del cuello, utilizando energía con fotones de 4-6 MeV y los campos de tratamiento deben incluir toda la laringe y los niveles ganglionares antes mencionados, con dosis por fracción de 200 cGy/día hasta los 4 600 cGy, luego se realiza la exclusión medular hasta dosis total 7 000cGy. En los casos localmente avanzados el tratamiento multimodal, bien sea cirugía seguida de radioquimioterapia adyuvante o en el caso de preservación del órgano con radioquimioterapia dejando la cirugía como procedimiento de rescate ^(19).

Recientemente Surendra M y col., publicaron un estudio acerca del impacto de la radiación en las estructuras relacionadas con la disfagia, a través de un análisis comparativo dosimétrico y clínico de las técnicas de radioterapia con RCT-3D y IMRT en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, donde concluyen una disminución notable de la dosis media de las estructuras relacionadas con la aspiración de disfagia (DARS) (P = 0,04) y una reducción en gravedad de la disfagia a los tres y seis meses en el grupo de IMRT en comparación con el grupo de 3D-CRT ^(20).

En relación con parámetros de sobrevida en nuestra casuística se obtuvo una SG a 5 años del 83,1 % para el estadio III, mientras que en el estadio IV fue 76,7 % a los 5 años. La SCE fue de 84,8 % en estadios III a los 5 años y en estadios IV de 86,8 %, probablemente esta cifra se deba a la poca cantidad de la muestra en este grupo de pacientes.

Podemos concluir:

· El tratamiento con radioquimioterapia para la preservación y funcionalidad del órgano ofrece muy buenos resultados para el control y función de la fonación y deglución en el cáncer avanzado de laringe.

· El tratamiento preservador no está indicado en los siguientes casos: a. Adultos mayores con un estado funcional deficiente b. Destrucción de ambas cuerdas vocales c. Invasión o destrucción de la corteza externa del cartílago tiroides.

· Se recomienda ampliamente la RTQC para pacientes con buen estado funcional con cáncer de laringe localmente avanzado, en estadios III y en estadios IV altamente seleccionados y en aquellos casos que rechazan la cirugía. La concurrencia debe incluir cisplatino.

· La quimioterapia de inducción es una alternativa razonable en algunos pacientes, con un riesgo relativamente alto de metástasis a distancia o con enfermedad ganglionar avanzada.

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Notas de autor

eneimar@radioterapia.com

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