INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama (CM) constituye la neoplasia maligna con mayor incidencia en el mundo, con más de 2 260 000 nuevos casos al año ⁽¹⁾. Si aproximadamente el 10 % de los CM debutan con afectación axilar, se podría inferir que tendríamos unos 250 000 CM con axila positiva, susceptibles de TSP ⁽²⁾. En las últimas tres décadas, el manejo de las pacientes con CM se ha caracterizado por una tendencia constante hacia una cirugía axilar menos invasiva, dos estrategias principales han contribuido a esta intención: el desarrollo del procedimiento de ganglio centinela (BSGC)^(3.4,5) y la introducción de la terapia sistémica primaria (TSP), bien quimioterapia neoadyuvante, terapias anti-HER2, y tratamientos hormonales o biológicos, indicados según cada inmunofenotipo tumoral ^(6).

El alto valor predictivo negativo de GC, en más del 90 %, implica que los pacientes con (GC) negativo (pN0) probablemente no tengan ganglios adicionales afectos. De hecho, estos pacientes pueden ahorrarse la linfadectomía axilar (ALND), con la consiguiente ventaja en la disminución de la morbilidad y mejoría en la calidad de vida. Los ensayos clínicos aleatorizados demostraron que el BSGC es de hecho equivalente a la ALND en términos de control de la enfermedad locorregional y supervivencia en pacientes con CM temprano. ^{(7,8,9,10,11)} El ensayo IBCSG 23-01, reportó que la realización de ALND representa un sobretratamiento en pacientes con CM en etapa temprana cuyo GC presenta solo células tumorales aisladas (ITC) o mi (focos >0,2 mm - ≤2 mm, pN1mi) y no tiene ningún beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) o supervivencia general (SG), estos mismos resultados se podrían extrapolar a las pacientes con ITC/mi tras TSP ^(12).

El TSP se utilizan actualmente en pacientes con CM localmente avanzado para convertir tumores inoperables en resecables o reducir los tumores a una dimensión compatible con la cirugía conservadora de mama, también para valorar la respuesta tumoral in vivo y más recientemente para negativizar la axila y así poder omitir la ALND^(13,14). Los pacientes N+ son los que más se benefician del TSP evaluando la respuesta tanto en la mama como en la axila: sobre todo en los TN y los HER2-positivo ⁽¹⁵⁾. La obtención de un pCR tras TSP, se correlaciona fuertemente con un pronóstico más favorable tanto en SLE como SG ⁽¹⁶⁾. Como el TSP puede inducir fibrosis axilar y alterar el drenaje linfático, los principales problemas asociados con BSGC son la baja tasa de identificación del GC y la alta tasa de falsos negativos (FN). A partir de 2005, con el ensayo NSABP-27 se inicia la realización del GC posterior a quimioterapia neoadyuvante (QT NEO), pero ya indican el uso de las dos técnicas de detección, azul y 99mTc, para lograr obtener una tasa de FN por debajo del 10 % ⁽¹⁷⁾. En 2013 los resultados del ensayo SENTINA retrasan la posibilidad de realizar con seguridad el GC posterior a QT NEO, debido a las altas tasas de FN y una baja tasa de identificación del GC, pre y posterior a QT NEO ⁽¹⁸⁾. En el mismo 2013, Boughey J, del MD. Anderson, demuestra poder reducir la FNR extrayendo al menos dos ganglios centinelas ⁽¹⁹⁾. En 2015 el estudio holandés (MARI), realizan el marcaje del ganglio positivo de inicio, con una semilla de 125I, bajando los FN al 7 % ^(20). En 2016. Caudle A y col., en el MD Anderson acuña el termino TAD Target Axillary Dissection, uniendo la técnica de clips + BSGC, para identificar ganglios positivos en pacientes luego de recibir TSP, disminuyendo de esta manera al 2 % la tasa FN ⁽²¹⁾. Nuestra técnica se basa en una modificación de esta última, cuya variante principal es el uso de una semilla de nitinol® y no de I125.

Los objetivos de nuestro trabajo fueron:

1. Valorar la omisión de la ALND en las pacientes con CM cT1-T3 cN1M0, con respuesta axilar (RPA) tras TSP.

2. Identificar la respuesta axilar en relación con los subtipos moleculares y verificar si tiene alguna utilidad en las pacientes luminales.

MÉTODO

Se expone un estudio descriptivo y retrospectivo. La cohorte está conformada por 100 pacientes, seleccionadas entre enero de 2020 y marzo 2024, (99 ♀ y 1♂), con CM, cT1-T3N1M0 que recibieron TSP, 72 recibieron quimioterapia y/o terapia anti-HER2 y 28 pacientes recibieron hormonoterapia. 95 pacientes con carcinoma ductal infiltrante (CDI) y 5 con carcinoma lobulillar infiltrante (CLI). Tamaño tumoral medio de 35 mm (6 mm- 90 mm). Edad media 53,5 años (28-81) (Cuadro 1).

Todas las biopsias fueron sometidas a inmunohistoquímica, los subtipos de CM y sus respectivos tratamientos fueron:

· Luminal A, 24 pacientes:

6 recibieron quimioterapia neoadyuvante AC x 4 + Taxol x 12 ciclos.

18 pacientes con HT NEO, las pacientes premenopáusicas,

7 fueron bloqueados con goserelina + Letrozol x 6 m.

11 posmenopáusicas recibieron Letrozol/Anastrazole x 6 meses.

· Luminales B, 39 pacientes:

20 recibieron quimioterapia neoadyuvante AC x 4 + Taxol x 12.

13 pacientes con HT NEO, estas fueron tratadas con letrozol + Ribociclib x 6 meses. (Ensayo Ribolaris).

4 pacientes con letrozol x 6 m.

2 pacientes recibieron goserelina + letrozol.

HER2-positivo, 24 pacientes: tratadas con transtuzumab + pertuzumab + taxol + o - AC x 4.

TN, 13 pacientes: Tratadas con AC x 4 + Taxol x 12 + o -carboplatino.

Se realiza siempre biopsia con aguja gruesa (BAG) del ganglio sospechoso (NO se realiza PAAF), al inicio se marcaban hasta dos ganglios, ahora se marca un solo ganglio, el más caudal, de un máximo de 3 adenopatías sospechosas (cortical > 3 mm) con un clip metálico, de nitinolÒ (titanio + niquel), y preferiblemente en forma de “U”, es mejor para ser localizado por los patólogos al momento de la biopsia extemporánea, generalmente el clip es colocado, en el mismo acto de la toma de biopsia. En todas las pacientes se realizó mamografía, ecografía y RM pre y posterior TSP. Se incluyeron solo pacientes con respuesta radiológica completa o parcial mayor.

CIRCUITO Y TÉCNICA

El día antes de la cirugía, entre las 10 y 11 am, se realiza en medicina nuclear la linfografía externa para detectar el GC marcado con isótopo radioactivo, se inyectan aproximadamente 4 mCi subareolar de 99mTc y al cabo de 30-40 min se adquieren las imágenes para comprobar la localización de (los) ganglio(s) centinela(s). Posteriormente, el día de la cirugía, a las 08 am, antes de ingresar al área de hospitalización, el paciente se dirige a la unidad de radiología mamaria, donde en anestesia local, se coloca un arpón en el ganglio y si es necesario también en la mama; luego ingresan al hospital y en quirófano se inyectan 2 cm3 de azul de metileno subareolar 20 min antes de iniciar la cirugía, uno de los cirujanos realiza 5-10 min de masaje sobre la mama para facilitar la migración del azul a la axila (Figura 1,2). Se realiza RX del(os) ganglio(s) extraído (s) para confirmar la presencia del clip (Figura 3). Luego los ganglios, tanto el marcado como los centinelas, son llevados al laboratorio de anatomía-patológica; en nuestro centro son procesados, de manera intraoperatoria mediante la técnica OSNA (one step acid nucleic amplification), determinando así el número de copias de RNAm de citoqueratina 19 (CK 19) en el GC, el proceso dura unos 20 min. aproximadamente, si el resultado es de 0 a 250 copias de RNAm, se trata de células tumorales aisladas, de 250 copias a 5 000 son micrometástasis y más de 5 000 son macrometástasis. Dada poca probabilidad de encontrar otros ganglios afectos con OSNA < 25 000 (24). hemos elevado nuestra línea de corte para VAX, por ende, en nuestra serie donde todos los ganglios son evaluados por técnica OSNA, salvo los ensayos clínicos que no contemplan el mismo, la suma de las copias reportadas en ganglios estudiados, no debe superar las 25 000 copias para no realizar la ALND.

Las heridas son cerradas con sutura continua absorbible. No se colocan drenajes ni en axila, ni en la mama, excepto si se realiza mastectomía y/o vaciamiento axilar. La paciente generalmente es dada de alta a primera hora del día siguiente. Los resultados definitivos de las biopsias están en un promedio 7 días.

Las terapias adyuvantes, tratamiento sistémico y radioterapia, fueron discutidas en el comité de tumores multidisciplinario. Los tratamientos fueron planteados según práctica clínica habitual.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

· Pacientes con CM cT1-T3 N1 al diagnóstico.

· Ser mayores de 18 años.

· Pacientes con CM N1 que han recibido tratamiento sistémico primario, bien hormonoterapia, tratamiento anti-HER2 o quimioterapia.

· Realización de marcaje del ganglio positivo pre-TSP.

· Pacientes intervenidas en el IVO con consentimiento informado.

· Pacientes con respuesta radiológica completa o parcial mayor.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

· Pacientes con CM cN2 al diagnóstico.

· Pacientes sin respuesta clínica- radiológica al TSP.

RESULTADOS

100 pacientes con CM recibieron TSP, se consiguió una RPA en 52/100 casos (52 %), en 34/52 (65 %) fue respuesta patológica completa pCR y en 18/52 (34,6 %) de las cuales 14 ypN1mi(sn), y 4 ITC ypN0 (i+) sn. En 48 pacientes se observó́ macrometástasis en 33 pacientes se llevó a cabo ALND y en 15 Rt axilar, la mayoría de estas últimas estaban incluidas en el ensayo ADARNAT (Cuadro 2). En 50 meses de seguimiento (con una media de 20 meses, 3-50) no se han producido recaídas axilares ni a distancia. En 14/33 (42 %) linfadenectomías se encontraron más ganglios metastásicos. Se realizaron 81 cirugías conservadoras y 19 mastectomías (Cuadro 1).

Analizando por subtipos moleculares, la respuesta patológica axilar se produjo en:

· Luminal A: 6/24 (26 %): 4ypN0 y 2ypmi(sn).

· Luminal B: 15/39 (42 %): 8ypN0, 5 ypN1mi(sn), y 2 ITC ypN0(i+) sn.

· HER2-positivo 21/24 (87 %): 16ypN0, 4ypN1mi(sn), y 1 ITC ypN0(i+) sn.

· Triple Negativo: 10/13 (77 %): 6ypN0, 3 ypN1mi(sn), y 1 ITC ypN0(i+) sn.

Cabe destacar que el 45 % de los ganglios ypN1mi(sn) analizados por la técnica OSNA eran de baja carga tumoral, entre 250 y 500 copias de RNAm. 80 % pacientes tenían grado histológico 2 o 3 (Cuadro 2).

No hubo inconvenientes graves en la colocación de los arpones, ni sangrados importantes que reportar.

No se observó migración del clip ganglionar, a pesar de ser una de nuestras preocupaciones iniciales, se obtuvo el 99 % de detección del ganglio axilar marcado con clips, solo en una paciente no se acertó en la colocación del arpón en el ganglio marcado. La media de ganglios en la TAD fue de: 3.05 (Rango 1-7). La tasa de concordancia entre el GC y el ganglio marcado fue del 88 % (88/100) (Cuadro 2).

Entre las pacientes sometidas a ALND, en 20 de 33 casos, 60,6 % no se encontraron otros ganglios metastásicos, en los 13 restantes, 5 tuvieron 1 solo ganglio positivo, 6 pacientes entre 2 - 4 ganglios. Llama la atención 2 pacientes con respuesta radiológica completa y carcinoma lobulillar infiltrante tuvieron 10 y 17 ganglios adicionales respectivamente en la ALND.

DISCUSIÓN

La TAD, validada en la literatura ^(19,20,21), reduce al mínimo la posibilidad de FN, en nuestro caso hacemos una modificación en el uso de la semilla, utilizamos un clip de nitinol en forma de “u” preferiblemente y no una semilla de 125I, de esta manera no tenemos la dificultad del manejo de una semilla radioactiva; nuestros radiólogos no han tenido prácticamente inconvenientes en la localización de la semilla, en especial cuando existe una respuesta radiológica completa.

En el IVO la técnica es factible, gracias al trabajo conjunto de los servicios de cirugía, oncología médica, oncología radioterápica, radiología, medicina nuclear y anatomía patológica. Mas del 50 % de la cohorte tuvo una respuesta ganglionar, bien completa o como ITC o mi, de esta manera se evitó́ la linfadenectomía axilar con la morbilidad que este conlleva

Moo y col., sostenían que se debería omitir la linfadenectomía axilar solo en aquellos casos en que se negativiza totalmente el ganglio axilar pCR, pero no cuando quedan ITC o micrometástasis por el alto riesgo de otros ganglios positivos ^(22). Pero, este trabajo se le podría objetar que la axila fue evaluada casi siempre solo clínicamente, que los ganglios positivos no fueron marcados y que el trazador fue utilizado a discreción del equipo quirúrgico.

Parece obvio que los pacientes con enfermedad axilar residual después de TSP tendrían un peor pronóstico en comparación con los pacientes que presentan una pCR. Sin embargo, no está del todo claro si una baja carga tumoral residual influye en el pronóstico de la misma manera. En particular, la importancia clínica de la micrometástasis axilar posterior a TSP aún no se ha determinado.

Analizando el estado patológico de los ganglios posterior a TSP en una cohorte piloto de pacientes diagnosticados cN +, pasados a ypN-, Tinterriy col., en Milán, tuvieron evidencias preliminares de que los pacientes con SLN micrometástasica ypN1mi (sn) tienen SG y SLE similares a los de los pacientes pCR, ypN0(sn). Por el contrario, estos resultados fueron significativamente peores en pacientes ypN1/3(sn) ⁽²³⁾. Estos hallazgos están en línea con el reciente estudio holandés de Van Nijnatten y col., que evaluaron el pronóstico de acuerdo con la enfermedad axilar residual en pacientes N+ y mostró que los pacientes con ypN0 y ypN1mi tienen SLE y SG similares a largo plazo, mientras que los pacientes con ypN1-3 tienen un pronóstico significativamente menos favorable ⁽²⁵⁾. Es también posible que en la gran mayoría de las pacientes con micrometástasis tras TSP la ALND sea innecesaria, como lo demostró el estudio IBCSG 23-01 en cirugía inicial cN0. Al igual que en el estudio NEONOD 2 ⁽²³⁾, pretendemos verificar si es oncológicamente seguro no realizar linfadenectomía axilar en aquellas pacientes con respuesta axilar, bien completa o con poca carga residual.

Estos ensayos clínicos ^{(12,23,24,25)} en conjunto con la experiencia del MD Anderson (21), son los que nos llevaron a plantear este nuevo enfoque quirúrgico en el manejo de la axila posterior a TSP, con muy buenos resultados tanto en la detección del ganglio, como hasta ahora en la recaída local, SG y SLE.

Al comparar nuestros resultados con tres grandes series de la literatura^(26,27,28), vemos que los porcentajes de recaída local son muy bajos inclusive en aquellos estudios en que no utilizaron el marcaje del ganglio afecto con clips, no superando el 2 %. De hecho, en el estudio del IEO, publicado en el 2023, con 222 casos cN1 y una negativización del 55 %, similar a la nuestra, el porcentaje de recaída local no supera el 1,6 % ^(26).

Respondiendo al objetivo principal, hemos podido omitir la linfadenectomía axilar en 51 % de las pacientes con cáncer de mama N1, con RPA tras TSP. Nuestra tasa de localización del ganglio es del 99 %, y nuestra media de ganglios extraídos (3,05) nos lleva, una vez más, a afirmar la realización de TAD tras QT, tal y como está descrita en la literatura ^(26,28).

En cuanto a la interrogante de los subtipos más respondedores, los HER2 y los TN son por mucho los que más se negativizan, en nuestro caso 86 % y 66 % respectivamente cónsono con el trabajo de Barrio y col., ⁽²⁷⁾, donde solo había pacientes TN y HER2-positivo, y los índices de respuesta ganglionar fueron del 90 %, con una recurrencia regional de un solo paciente a los tres años. Por lo tanto, pensamos, que estos subtipos moleculares son los que realmente podemos evitar la ALND. El problema es como siempre en los luminales B, que tienen una respuesta de un 40 % y que quedan como siempre un poco a la deriva y que se debe analizar caso por caso y cuando no responden se debe realizar la ALND. En el caso de los luminales A con una respuesta tan baja de un 25 %, creemos que si la axila tiene uno o dos ganglios positivos de inicio no tiene sentido esperar en una negativización de la misma, sino más bien tomar la decisión en función de la respuesta del tumor en la mama y considerar el tratamiento axilar según los criterios de Giuliano.

En cuanto a no realizar ALND en los casos de células tumorales aisladas o micrometástasis, quizás el punto más álgido, la probabilidad de encontrar otros ganglios en este escenario no supera el 10 %, como vemos en la serie de Moral P y col., ⁽²⁸⁾, por lo tanto, estos pacientes que además van a recibir radioterapia no tendrían más riesgo de recaída regional. En nuestra experiencia, en el caso de Macrometastasis hemos encontrado un 40 % de ganglios adicionales, pero hasta ahora no hemos tenido recaídas axilares ni a distancia.

Definidamente, como vemos en una revisión del año 2020 de Piltin y col., hay un incremento paulatino desde el 2009 de BSGC en pacientes N+ posterior a TSP, haciendo disminuir en el periodo 2015-2019 la ALND en más del 50 % ⁽²⁹⁾

Si bien algunos grandes hospitales no marcan el ganglio positivo al inicio y solo realizan BSGC, las principales sociedades científicas (NCCN, SESPM, Consenso de St Gallen) recomiendan, al igual que en nuestra práctica, la disección axilar dirigida, extrayendo el ganglio previamente marcado y realizando también la técnica de GC con doble trazador; obteniendo así al menos 3 ganglios linfáticos ^(30). En conclusión, 52 % de la cohorte tuvo una respuesta axilar evitando así la ALND. Los subtipos HER2-positivo y TN definitivamente tienen la mayor tasa de respuesta, entre 60 % y 80 %. El beneficio en los luminales A es escaso, la intención de negativizar la axila es controvertida. TAD es un procedimiento oncológicamente seguro; no inferior a ALND.

Responsabilidades éticas: Todas las pacientes tienen firmado el consentimiento informado. La información de las pacientes incluidas en nuestro trabajo ha sido tratada de manera anónima y confidencial. La base de datos generada por nuestra unidad solo es accesible por miembros del equipo, quedando protegida de usos no permitidos por personas ajenas a la investigación. El presente trabajo fue presentado, aprobado y es seguido por el Comité de Tumores Multidisciplinario del Instituto Valenciano de Oncología IVO. El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todas las participantes se ajusta a lo dispuesto en la Ley de Protección de Datos Personales y Garantía de los Derechos Digitales y siguiendo las normas de bioética de la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial sobre principios éticos para las investigaciones médicas. Financiación: Esta investigación no ha recibido ayudas que provengan de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. Se declara que el estudio esta realizado con los mismos materiales, personal y recursos del IVO. Conflicto de intereses. Los autores declaran no tener conflictos de intereses. Agradecimientos. A todas nuestras pacientes que son unas guerreras en la lucha contra esta enfermedad y a todo el personal médico-sanitario y administrativo del IVO que nos permite cumplir nuestro trabajo con profesionalidad, celeridad y ética.

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Notas de autor

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