INTRODUCCIÓN

El cáncer de endometrio (CE) es el tumor ginecológico más común en países desarrollados con tasas de sobrevida a 5 años alrededor de 80 % ^(1,2.3). No obstante, el 15 % a 20 % de los pacientes recaerá disminuyendo su sobrevida de 10 hasta 21 meses ^(4,5). La sobrevida es peor cuando existe casos con recurrencia distal, peritoneal o con múltiples recurrencias comparado con la recurrencia locorregional o oligometástasica, que pueden ser candidatas a tratamientos locales (3,5,6). Hay factores histopatológicos como el tipo histológico, grado de diferenciación, invasión linfovascular y estadio del CE reportado por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) ^(1).

En el 2013 la Red de Investigación del Atlas Genómico del cáncer identificó 4 subgrupos de cáncer de endometrial con distinta expresión genómica y diferente evolución clínica^(6,7). En los últimos años se ha implementado en la practica clínica el uso de marcadores combinando el análisis mutaciones POLE con análisis de inmunohistoquímica p53 y proteínas mismatch repair. Se han identificado 4 grupos moleculares: POLE mutado (POLE-mut), Mismatch repair deficient (MMR-d), perfil molecular no especifico (NSMP) y p53 mutado (p53-abn) ^(8,9). Si la clasificación molecular (CM) está disponible, la información debe ser descrita en el diagnóstico patológico convencional. El resultado debe incluir método de inmunohistoquímica utilizado, y el análisis de la mutación POLE. Debería incluirse información de la bibliografía sobre la patogenicidad de cada mutación POLE detectada ^(10,11).

La inmunohistoquímica del grupo MMR-d consiste en evaluar la expresión de 4 proteínas MMR-d (MLH1, PMS2, MSH6, y MSH2). Se ha propuesto anteriormente la evaluación inicial de PMS2 y MSH6.Sin embargo, en caso de expresión anormal, se requiere la evaluación de MLH1 y MSH2 ^(12,13.14). Se han aplicado en diferentes estudios un algoritmo diagnóstico usando 3 marcadores inmunohistoquímicos (p53, PMS2, MSH6) y un test molecular (análisis de mutación del dominio de exonucleasa de POLE) ⁽¹⁵⁾.De igual manera se ha empleado la CM en grupos de alto grado o alto riesgo y ha demostrado que hay un grupo con un excelente pronóstico como lo es el grupo POLE-mut y otro grupo con un peor pronóstico como p53abn. Sin embargo, el p53abn es un buen marcador del grupo p53-mut pero no es perfecto. Hay una pequeña proporción del grupo de alto número de copias que no presentan mutación del p53 ^(16,17).

Si las herramientas para aplicar la CM no están disponible, debe usarse la clasificación patológica tradicional. También hay un espacio para otros biomarcadores que puedan ser útiles en grandes grupos de CE de bajo grado con NSMP como es el L1CAM o mutación CTNNB1^{(18,19,20,21).}

Hay un pequeño grupo de tumores (aproximadamente el 5 %) que forman parte o mezclan más de un grupo molecular, por ejemplo POLE-mut y p53abn, o MMR y p53abn y son denominados “clasificados múltiples”. Hay evidencia científica que soporta que un paciente con POLE-mut y p53abn debe ser considerado POLE-mut y pacientes con MMR-d y p53abn deben ser considerados MMR-d. todavía no hay suficiente evidencia científica para los grupos MMR-d y POLE-mut ^(22,23).

FIGO 2023

Es muy importante destacar que ahora en el CE temprano, la detección de POLE-mut o p53abn puede modificar el estadio. Para un paciente estadio I y II por criterios anatomopatológicos, clasificado POLE-mut, confinado al útero y cuello uterino, sin importar invasión linfovascular o tipo histológico, ahora se clasificaría estadio IAm POLEmut, también es importante destacar que un carcinoma p53abn confinado al útero con o sin invasión miometrial, con o sin invasión cervical y sin tomar en cuenta la invasión linfovascular, es ahora catalogado estadio IICm p53abn ⁽²²⁾. Cuando se identifica un POLEmut o p53abn, solo modifica el estadio en estadio I y II. El estadio III y IV, la CM debe reportarse con una letra “m” con el propósito de categorizar a la paciente,sin embargo, no se modifica el estadio ^(22).

SUBGRUPOS MOLECULARES

• Subgrupo POLE: los tumores de endometrios ultramutados son caracterizados por una variante patogénica en el domino exonucleasa de POLE. Esta mutación trae como consecuencia una mala interpretación o disfunción durante la replicación del ADN llevando a una alta carga mutaciones, característica de este grupo. Aproximadamente un 8 % hasta un 10 % de todos los tumores de endometrio pertenecen a este grupo^{(7,11,24,25).}

• Subgrupo de inestabilidad microsatelital: este grupo se ha denominado con mayor frecuencia como MMR-d (mismatch repair deficiency), este grupo comprende cerca del 20 % al 30 % de todos los tumores de endometrio y se caracteriza por la pérdida de la expresión nuclear de una o más proteínas de MMR llevando a una acumulación de mistmaches, inserciones y delaciones ^{(7,8, 24,26).}

• Subgrupo de P53 mutado: este tercer grupo esta caracterizado por un alto número de copias somáticas alteradas y relativamente baja tasa de mutación somática, pero con mutación del p53 en el 90 % de los casos. Este subgrupo está relacionado a tumores poco diferenciados, con alta capacidad de diseminación de enfermedad, pronóstico pobre y crecimiento agresivo. Histología no endometrioide, tipicamente tumores serosos, carcinosarcomas, tumores serosos (este último puede llegar a representar el 50 % de este grupo).Tumores endometrioides grado 3 con mutación en p53 pueden llegar a representar el 60 % de estos casos^(7,15,24).

• Subgrupo bajo número de copias: este cuarto grupo es el más amplio y también es conocido como cáncer endometrial con subgrupo molecular no específico. Tiene baja tasa mutaciones y bajo número de copias somáticas. El pronóstico de este grupo depende del estadio, pero juntos pueden ser considerados de riesgo intermedio. Este subgrupo se puede encontrar en tumores endometriales con receptores de estrógeno y progesterona. La heterogeneidad en este subgrupo podría indicar subdivisiones en un futuro. Un probable candidato podría ser la presencia de mutación del exon 3 de B-Catenina (CTNNB1) que puede ser encontrado en el 30 % hasta 50 % de los tumores de este subgrupo y están relacionados a un peor pronóstico en comparación a los tumores que no presentan la mutación CTNNB1^(7,24,27).

• Subgrupos clasificados múltiples: la mayoría de los tumores pueden ser clasificados en los 4 grupos moleculares anteriormente mencionados, sin embargo, hay un grupo de tumores que pueden presentar mutaciones de ambos subgrupos moleculares y estos pueden representar entre 3 % a 6 % de los casos. Hay estudios que han demostrado que el subgrupo POLE y MMR-d la mutación del p53 puede ocurrir como un evento secundario y no afecta el pronóstico de estos pacientes^(7,24,28).

MÉTODO

Se realizó un trabajo prospectivo, descriptivo, multicéntrico en mujeres entre los 18 hasta los 90 años con diagnóstico de adenocarcinoma de endometrio que acudieron al Servicio de Ginecología Oncología del Instituto de Oncología “Dr. Miguel Pérez Carreño”(IOMPC) y a la Unidad de Ginecología Oncológica (IVEGO) en Centro Médico “Dr. Rafael Guerra Méndez”.Todas las pacientes fueron tratadas con cirugía clasificadora de endometrio por ginecólogo oncólogo o cirujano oncólogo, fueron evaluadas y clasificadas siguiendo las normas de la última actualización FIGO 2023, la biopsia identificó factores de riesgos histopatológicos, adicionalmente se realizó perfil de inmunohistoquímicaa MMR-d (MLH1, PMS2, MSH6, y MSH2) y p53 (Figura 1) con la finalidad de identificar el perfil molecular. Se seleccionaron 20 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión. Dentro de los criterios de exclusión se encontraba antecedentes de otras enfermedades oncológicas, embarazo y alteración de función renal o hepática. El estudio de inmunohistoquímica se aplicó a los bloques de parafina y mediante la técnica de estreptavidina biotina peroxidasa (LSAB) utilizando controles positivos adecuados y métodos de recuperación antagónica se investigaron los anticuerpos p53, MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6. Los datos se recogieron en una ficha de recoleccióńn de datos y posteriormente la informacióń fue plasmada en Excel de Microsoft Office, versióńn 2013.

RESULTADOS

Se evaluaron 20 pacientes con edades comprendidas entre 33 y 82 años de edad con una media de edad 56,8 años. El 90 % de los pacientes presentaba un tipo histológico endometrioide, 10 % adenocarcinoma tipo seroso. El tamaño tumoral fue de 2,5 cm (el de menor tamaño) y 14 cm (el de mayor tamaño). El 35 % (7 pacientes) presentó un grado histológico III, 35 % (7 pacientes) y grado II 30 % (6 pacientes) (Cuadro 1).

En el estadio IA un paciente con MMR-d y otro paciente NSMP, Estadio IB 5 pacientes MMR-d y

6 pacientes NSMP; en estadio IIC 1 paciente MMR-d y una paciente con p53abn; estadio IIIB 3 pacientes NSMP; estadio IIIC 1 paciente con p53 aún, estadio IVB una paciente con p53abn (Figura 2).

La invasión linfovascular fue detectada en 6 pacientes (30 %), invasión linfovascular focal

4 pacientes que fueron clasificados 3 NSMP y 1 p53abn. Dos pacientes presentaron invasión

linfovascular sustancial, ambos incluidos en el grupo molecular p53abn (Cuadro 1).

DISCUSIÓN

Es nuestro estudio el grupo NSMP fue el grupo molecular más frecuente y el grupo p53-abn estuvo relacionado a un peor pronóstico y estadios avanzados, similar a los resultados de las referencias revisadas ^(7,24,27). Es importante destacar que no contamos con la prueba para la detección de grupo POLE, aunque sabemos que no es el grupo más frecuente, representan al grupo de mejor pronóstico. En nuestra comunidad la utilidad de la inmunohistoquímica es una herramienta adicional que nos pudiese permitir seleccionar la estrategia terapéutica más apropiada para nuestras pacientes.

Para países con recursos limitados, uno de los obstáculos que puede presentar esta nueva CM es el costo, sin embargo, definir o identificar el grupo de mayor riesgo para indicar un tratamiento adyuvante es sumamente beneficioso para la paciente.

Los criterios histopatológicos como la invasión linfovascular, tamaño tumoral, invasión al miometrio o infiltración ganglionar siguen siendo muy relevantes para definir el pronóstico del paciente.

Las referencias revisadas recomienda el uso de 3 marcadores inmunohistoquímicos (p53, PMS2, MSH6) y un test molecular de POLE (si está disponible) ^(15).

Conocemos que hay varios estudios como el GOG-99, ASTEC y PORTEC-1 que han establecido recomendaciones para el tratamiento adyuvante basados en factores de riesgo clínico patológicos, pero actualmente el uso de la CM esta cambiando profundamente la estrategia terapéutica ^{(29,30,31,32,33).}

Este es el primer estudio sobre descripción del perfil molecular en CE en nuestro país. Este estudio podría ser una base para futuros estudios y dar seguimiento a esta extrapolación de grupos moleculares y ver que tan factible podría ser aplicar esta CM sin el uso de mutación POLE. También es importante conocer que se están desarrollando nuevos métodos de detección de mutación POLE con menor costo por lo cual podría ser mas accesible en países con recursos limitados (33). Las pacientes con CE son un grupo heterogéneo y conocer el perfil molecular puede ayudar a definir la terapéutica de cada paciente.

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Notas de autor

drcastilloronald@gmail.com.

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redalyc-journal-id: 3756