El cáncer de mama es la primera neoplasia maligna que afecta a las mujeres a nivel mundial, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2020 hubo una incidencia global de 2,3 millones de nuevos casos con 685 000 decesos ^{( 1 ) . En las Américas, según los datos de GLOBOCAN, en el año 2022 se diagnosticaron 526 431 casos con 109 620 muertes, a su vez, en Latinoamérica y el Caribe se estimaron 220 124 nuevos casos y 59 876 muertes por esta causa (2) . Según los datos proyectados por la Sociedad Anticancerosa de Venezuela para el año 2023 la incidencia fue de 8 691 nuevos casos con 3 515 fallecimientos (3) .}

El manejo del cáncer de mama debe ser multidisciplinario, ya que se requiere además de la cirugía la intervención de especialistas en oncología médica y/o radioterapia (RT) ⁽¹⁾ . En estudios aleatorizados y metaanálisis se ha demostrado la eficacia de la terapia radiante posoperatoria a favor de la sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad, a su vez, las pacientes que son tratadas con cirugía preservadora más RT tienen menor riesgo de mortalidad por cáncer y de recurrencias locorregionales ^{( 4 ) .}

Históricamente las dosis de radiación convencional eran de 50 a 50,4 Gy administradas en 25 a 28 sesiones a toda la mama ^{(4) más boost o sobreimpresión sobre el lecho tumoral en 5 u 8 fracciones adicionales de forma secuencial (5) , administrando la terapia en un total de 30 a 36 días. A partir de la publicación del estudio del grupo Oncológico de Ontario y de los ensayos START, con el pasar del tiempo el hipofraccionamiento moderado (40,5 Gy en 15 sesiones o 42,56 Gy más boost hasta 50,54 Gy en 19 fracciones) comenzó a considerarse un estándar en irradiación de la glándula mamaria, pared costal y áreas de drenaje linfático, con resultados clínicos equiparables a los observados bajo protocolos clásicos y menor incidencia de eventos adversos agudos y crónicos (5) .}

En mayo de 2020 fue publicado el estudio fase 3 FAST-Forward que reclutó 4 096 pacientes tratadas de forma aleatorizada con hipofraccionamiento moderado o esquemas de ultrahipofraccionamiento, una modalidad innovadora que administra dosis más altas de radiación en un menor número de sesiones y que con un seguimiento a 5 años demostró que administrar 26 Gy en 5 sesiones no es inferior a 40,5 Gy en 15 fracciones, en términos de control locorregional y en efectos sobre tejidos sanos en pacientes con cáncer de mama en estadio precoz ^{( 6 ) .}

En Venezuela Sánchez y col., (2023) reclutaron 46 pacientes con carcinomas mamarios en etapas iniciales, tratadas de forma aleatorizada con hipofraccionamiento moderado o ultrahipofraccionamiento, la investigación demostró que la RT administrada en 5 sesiones logra tasas de control local y sobrevida global equiparables a las obtenidas con el protocolo de 19 sesiones con baja toxicidad, concluyendo que es un método seguro y efectivo ^{( 7 ) .}

El tratamiento hipofraccionado para el cáncer de mama presenta diversas ventajas para los pacientes, ya que, al reducir el número de sesiones, disminuye la necesidad de visitas frecuentes al centro de salud, lo que es conveniente en especial para pacientes que viven lejos de la institución donde se tratan o que tienen dificultades para trasladarse. Por otro lado, algunos estudios informan que la incidencia de efectos secundarios locales, tales como, eritema, descamación, edema, dolor e irritación de la piel ^{(1, 8)} puede ser de igual o incluso menor incidencia en comparación con los producidos por un tratamiento convencional o de hipofraccionamiento moderado ^{(6, 9)} .

Se considera beneficiosa la sobreimpresión sobre el lecho tumoral en pacientes jóvenes (menores a 45 años), con tumores que tengan un perfil molecular que denote un comportamiento biológico agresivo o cuando existen márgenes positivos. La administración de ésta dosis adicional puede darse de forma simultánea bajo la modalidad de boost integrado (SIB), sin incrementar el número de días de terapia y sin asociarse a un mayor riesgo de toxicidad aguda o crónica ^{( 9, 10, 11 ) .}

Selección y descripción de los participantes

Este estudio observacional, prospectivo y multicéntrico, fue diseñado para evaluar la toxicidad temprana en pacientes con cáncer de mama tratadas con RT ultrahipofraccionada. Fueron pacientes atendidas en ONCORAD y el Centro de Diagnóstico Docente (CDD) las Mercedes, en Caracas, Venezuela, entre marzo 2023 y marzo 2024. Se seleccionaron todas las pacientes diagnosticadas con cáncer de mama en estadio temprano y localmente avanzado posterior a quimioterapia neoadyuvante sin criterio de irradiación de áreas ganglionares, con tumores confinados al tejido mamario, sometidas a mastectomía preservadora oncológica y con disponibilidad de datos clínicos completos.

Información técnica

El objetivo principal de este estudio es evaluar la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios tempranos en las pacientes, y como objetivo secundario, evaluar si la toxicidad está relacionada con la administración de un refuerzo de dosis (SIB) en el lecho tumoral.

Variables

Las variables clínicas y demográficas medidas fueron la edad de las pacientes al momento de la RT, lateralidad de la mama afectada, clasificación histológica del tumor por diagnóstico anatomopatológico, grado histológico o de diferenciación del tumor según el sistema de Bloom-Richardson ^{( 12 ) , estadificación del tumor según tamaño (T), nódulos (N) y metástasis (M) ( 13 ) , perfil molecular, considerando los subtipos Luminal A y B, HER 2 y Triple negativo, uso de tratamientos como hormonoterapia, quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante, tipo de mastectomía preservadora, número de ganglios linfáticos afectado, estado de los márgenes quirúrgicos (positivos o negativos), presencia de reconstrucción mamaria con o sin prótesis y administración de dosis boost de RT al lecho tumoral (SIB).}

Evaluación de toxicidad aguda

Las reacciones agudas en la piel fueron fue evaluadas durante la semana de tratamiento y en los tres meses o 90 días posteriores a la culminación del tratamiento, utilizando la escala RTOG ^{( 14, 15 ) para clasificar la severidad de radiodermatitis, edema de la mama, induración de la mama y dolor mamario.}

Procedimiento de RT

A todas las pacientes se administró Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) o Arco terapia Volumétrica (VMAT) con o sin boost integrado, aplicando una dosis total de 26 Gy en 5 fracciones a toda la mama en una dosis/fracción de 5,2 Gy/día. Un grupo recibió boost integrado (0,8 Gy/día), logrando administrar un total de 30 Gy al lecho tumoral, según los protocolos institucionales. Fueron utilizados tres aceleradores lineales, dos de la casa Elekta ^®: modelos Synergy^® y Harmony Pro^® que cuentan con sistemas de verificación XVI e Iview y software de planificación Mónaco; el otro equipo de RT es de la marca Varian^®, modelo Unique^® de 120 láminas con sistema de imágenes Portal Vision de S-1000 y programa Eclipse.

Consideraciones éticas

El estudio fue aprobado por el comité de ética de cada institución participante. Todas las pacientes firmaron un consentimiento informado antes de la inclusión en el estudio y su información personal fue preservada de acuerdo con los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos establecidos en la Declaración de Helsinki ^{( 16 ) .}

Estadística

Se efectuó un análisis descriptivo para representar las características clínicas y demográficas de las pacientes utilizando para las variables cuantitativas su media ± desviación estándar, así como valor mínimo y máximo ^{( 17 ) , y para las variables categóricas su frecuencia absoluta (número de casos) y relativa (porcentajes). Se aplicó la prueba exacta de Fisher ( 17 ) para determinar si hubo diferencias en el porcentaje de toxicidad en pacientes con y sin refuerzo de dosis en el lecho tumoral. Los análisis fueron realizados utilizando el software estadístico Jamovi, versión 2.3 ( 18 ) , tomando como significativos valores de P < 0,05. Además, los datos se visualizaron en un tablero de control realizado con la plataforma Google Looker Studio ( 19 ) , para consultar interactivamente en Internet y relacionar las características clínicas y demográficas de las pacientes presentadas como gráficos circulares y de barras ( 17 ) .}

Se incluyeron un total de 48 pacientes en el estudio, de las cuales 41 (85,4 %) proceden de ONCORAD-CDD y 7 (14,6 %) del CDD. La edad media de las pacientes fue de 58 ± 11 años (rango: 37 - 80 años) y sus características iniciales (Cuadro 1) muestran mayor lateralidad en la mama derecha, carcinoma ductal infiltrante como tipo predominante y grado histológico 2. Para la estadificación, el tamaño tumoral más frecuentes fue T1c, seguido por T2, en su mayoría sin propagación a otros ganglios. El número de ganglios por paciente fue de 2,5 con rango entre 1 y 7, mientras que, en las cuatro pacientes con disección de ganglios, se contabilizaron un promedio de 12,2 con rango entre 8 y 18 ganglios. Ninguna paciente presentó metástasis (100,0 % M0). Los estadios predominantes fueron IA y IIA y los perfiles moleculares predominantes fueron Luminal A y B. Ninguna paciente mostró márgenes positivos, y tampoco se realizó preservación o reconstrucción de prótesis mamarias.

Cuadro 1. Cuadro 1. Características de las 48 pacientes. Cuadro 1. Características de las 48 pacientes.

La RT fue administrada en 5 fracciones con o sin boost integrado concomitante (Cuadro 2). En 8 pacientes se aplicó quimioterapia neoadyuvante y en cinco de forma adyuvante, en dos de ellas se asoció terapia anti Her2 con Trastuzumab. En las pacientes que realizaron hormonoterapia neoadyuvante, 5 (10,4 %) utilizaron Letrozol, 2 (4,2 %) Anastrozol, 1 (2,1 %) usó Exemestane y 1 (2,1 %) Tamoxifeno.

Cuadro 2. Cuadro 2. Tratamiento aplicado a las 48 pacientes. Cuadro 2. Tratamiento aplicado a las 48 pacientes. VMAT= Arco terapia Volumétrica, IMRT= Radioterapia de Intensidad Modulada.

En relación con la toxicidad temprana, con un seguimiento de 91±4 días (rango: 83-96 días) sólo se observaron cuatro pacientes con radiodermitis en grado 1 (Figura 1), mientras que el edema de la mama, induración de la mama y dolor mamario estuvieron ausentes (G0 en todas las pacientes). La proporción de pacientes con radiodermitis fue estadísticamente similar en pacientes con y sin irradiación boost de 30 Gy al lecho tumoral (Cuadro 3).

Figura 1. Figura 1. Toxicidad por grado según escala RTOG en 48 pacientes tratadas con RT ultrahipofraccionada. Figura 1. Toxicidad por grado según escala RTOG en 48 pacientes tratadas con RT ultrahipofraccionada.

Cuadro 3. Cuadro 3. Toxicidad por grado según escala RTOG en 48 pacientes tratadas con RT ultrahipofraccionada, comparando la aplicación de dosis de refuerzo (30 Gy) al lecho tumoral (boost). Cuadro 3. Toxicidad por grado según escala RTOG en 48 pacientes tratadas con RT ultrahipofraccionada, comparando la aplicación de dosis de refuerzo (30 Gy) al lecho tumoral (boost). Significancia estadística (P) calculada con prueba exacta de Fisher. En los casos con * no se efectuó la prueba, ya que no se registraron toxicidades.

Características clínicas y patológicas

En este estudio, se evaluó la toxicidad temprana en 48 pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, tratadas con RT ultrahipofraccionada en dos centros terapéuticos en Caracas. La edad media de las pacientes fue de 58 años, similar a otros estudios que reportan una edad promedio alrededor de los 60 años en cohortes de pacientes con cáncer de mama ^{( 10, 20, 21, 22 ) .}

La lateralidad predominantemente en la mama derecha y el tipo histológico más común siendo el carcinoma ductal infiltrante son hallazgos consistentes con otros estudios, en los que el carcinoma ductal representa el tipo más frecuente de cáncer invasivo, con una frecuencia que varía entre 70 % y 80 % ^{( 23, 24 ) . El grado histológico 2 fue el más frecuente, lo cual representa tumores de diferenciación moderada asociados con un pronóstico intermedio ( 24 ) .}

En términos de estadificación, la mayoría de las pacientes presentaron tumores T1c y T2, sin propagación a otros ganglios y sin estadios M1, indicando una detección temprana del cáncer ^{( 10 ) . Los estadios predominantes IA y IIA indican una enfermedad localizada con buen pronóstico ( 24 ) y los perfiles moleculares Luminal A y B fueron los más comunes en esta serie, consistente con otros estudios, y cuyo pronóstico es relativamente favorable ( 25 ) .}

Tratamiento y toxicidad

La quimioterapia neoadyuvante y adyuvante estuvo limitada a 9 y 5 pacientes respectivamente, mientras que la hormonoterapia se aplicó a 5 pacientes, lo que refleja una selección cuidadosa de pacientes para estos tratamientos, basada en la evaluación de factores de riesgo individuales y características tumorales ^{( 26 ) . La administración de RT ultrahipofraccionada de 26 Gy en 5 días, con o sin refuerzo (boost), es un enfoque moderno que ha sido validado en estudios recientes ( 5, 6, 10, 20 ) y que evidencian que la RT ultrahipofraccionada produce niveles de toxicidad similares a los observados en tratamientos convencionales ( 27 ) . En este estudio solo se encontró radiodermitis G1 en 8,3 % de las pacientes, sin ningún otro efecto adverso, un resultado similar a Chaffai y col., (21) quienes en Francia administraron tratamiento ultrahipofraccionada a una cohorte compuesta por 94 % de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, encontrando como toxicidad temprana 27 % de radiodermatitis G1 y ningún otro efecto adverso G2 o G3.}

El uso de dosis de refuerzo en el lecho tumoral permite administrar una mayor dosis sin aumentar el número de fracciones de tratamiento. En este estudio, no se encontraron diferencias entre la toxicidad que experimentaron pacientes que recibieron un refuerzo de 30 Gy en el lecho tumoral, al compararlas con aquellas a las que no se les aplicó, lo cual fue consistente con otros estudios y mantiene la ventaja de realizar un tratamiento efectivo y sin efectos adversos severos sin incrementar el tiempo total de tratamiento.

El ensayo FAST-Forward demostró la no inferioridad del tratamiento ultrahipofraccionado en comparación con los esquemas convencionales en términos de toxicidad ^{( 6, 20 ) y control de la enfermedad ( 6, 10 ) . En el presente estudio, la ausencia de toxicidad grave y la limitación de la toxicidad cutánea a cuatro casos de radiodermitis grado 1 apoyan estos hallazgos, sugiriendo que la RT ultrahipofraccionada es bien tolerada por las pacientes, indistintamente de si se utiliza un refuerzo de dosis sobre el lecho tumoral sin incrementar el número de fracciones.}

Implicaciones clínicas

La baja incidencia de toxicidad aguda en este estudio es alentadora y se alinea con la evidencia emergente que respalda la seguridad y eficacia de la RT ultrahipofraccionada en el tratamiento del cáncer de mama. La simplificación del tratamiento con menos fracciones y una menor duración total, puede mejorar la adherencia y calidad de vida de las pacientes, además de reducir los costos para los pacientes, así como los costos y cargas sobre los sistemas de salud ^{( 6, 27 ) que pueden atender más pacientes en menor tiempo.}

Las limitaciones del estudio incluyen el tamaño de muestra relativamente pequeño y el seguimiento a corto plazo, lo cual no permite evaluar la toxicidad tardía y otros resultados a largo plazo. Estudios con muestras más grandes y seguimientos prolongados son necesarios para confirmar estos resultados y evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo, así como el control local y a distancia de la RT ultrahipofraccionada en el cáncer de mama.

En conclusión, este estudio proporciona evidencia de que la RT ultrahipofraccionada es una opción viable y segura para el tratamiento del cáncer de mama, con una incidencia mínima de toxicidad aguda.