INTRODUCCIÓN

El presente trabajo se centra en el estudio del cáncer, condición que representa una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, con millones de muertes anuales, superada únicamente por las enfermedades cardiovasculares. Entre los tipos con mayor impacto en términos de letalidad se encuentran el cáncer de pulmón, mama y colorrectal ⁽¹⁾. No obstante, el estudio del cáncer, independientemente del tipo, requiere una profunda comprensión de los mecanismos genéticos y moleculares implicados en la transformación maligna, en cuyo contexto ha surgido denominaciones como “oncogenes” y “genes supresores tumorales” con crucial importancia en este ámbito, ya que estos cumplen un rol determinante en la progresión del cáncer ^(2,3).

En el escenario de la tumorogénesis, se reconocen múltiples vías de señalización que intervienen en la activación de la proliferación celular y en la adquisición progresiva de otras propiedades que confieren a las células tumorales un comportamiento maligno ⁽²⁾. Estas características, originadas por errores en secuencias específicas del DNA, permiten a las células neoplásicas sostener señales proliferativas, evadir la apoptosis, escapar del reconocimiento inmunológico, inducir angiogénesis, perder la adhesión a la matriz extracelular y diseminarse hacia sitios distantes, donde establecen nuevas interacciones con el microambiente. Estas capacidades facilitan la formación de metástasis y consolidan su potencial tumorigénico⁽⁴⁾.

Por otra parte, diversas plantas medicinales han sido empleadas históricamente en el tratamiento del cáncer, basándose en las propiedades terapéuticas que se les atribuían de forma empírica. En la actualidad, se ha demostrado que muchos de estos efectos están relacionados con la presencia de compuestos bioactivos específicos, como los polifenoles. Entre ellos, el resveratrol ha recibido particular atención por su potencial efecto antitumoral, evidenciado en múltiples estudios preclínicos y clínicos ^(5,6).

Por tal razón, recientemente estudios clínicos y preclínicos han destacado los efectos anticancerígenos y antiinflamatorios de esta molécula. Diversos estudios científicos han demostrado que el resveratrol ejerce efectos terapéuticos mediante la modulación de múltiples mecanismos celulares y moleculares. Entre sus principales blancos se encuentran los microRNAs (miRNAs), los cuales han emergido como mediadores fundamentales de sus efectos biológicos. Los miRNAs son RNA no codificantes de cadena corta que actúan como reguladores postranscripcionales, involucrados en numerosos procesos relacionados con la iniciación y progresión tumoral, así como en diversas patologías inflamatorias^(7,8). En este contexto, la capacidad del resveratrol para modificar la expresión de perfiles específicos de miRNAs lo posiciona como un compuesto de interés en la investigación oncológica molecular, al igual que los miRNAs, cuya relevancia justifica su inclusión en el análisis integral del cáncer ⁽⁹⁾.

Por consiguiente, el presente trabajo tiene como objetivo analizar en detalle los procesos celulares intrínsecos y eventos que comprometen la homeostasis celular y tisular, tales como necrosis y metástasis, con el fin de evaluar la eficacia de resveratrol en el control de la tumorogénesis en líneas celulares de pulmón, mama y tracto colorrectal. Este análisis se fundamenta en la revisión crítica de ensayos preclínicos y clínicos publicados durante la última década (2014-2024).

MÉTODO

Este estudio consiste en una revisión sistemática de la literatura científica publicada entre 2014 y 2024, enfocada en evaluar la eficacia preclínica y clínica de resveratrol en líneas celulares de cáncer de pulmón, mama y tracto colorrectal. La revisión sistemática se llevó a cabo siguiendo las directrices establecidas por las normativas PRISMA⁽¹⁰⁾, cuyo esquema se ilustra en la Figura 1. Para la recopilación de información se consultaron las bases de datos Pubmed y Science Direct.

Criterios de inclusión y exclusión

La selección de artículos se fundamentó en estudios que reportaron la eficacia del resveratrol a nivel preclínico y clínico en líneas celulares de cáncer de pulmón, mama y tracto colorrectal, publicados entre 2014 y 2024. Los criterios de inclusión consideraron variables tales como proliferación celular, apoptosis, invasión y metástasis, así como parámetros relacionados con dosis, concentraciones y mecanismos de acción del resveratrol en modelos tumorales. Además, se incluyeron únicamente publicaciones de acceso abierto y texto completo, en idiomas español e inglés, provenientes de revistas indexadas y arbitradas, así como tesis de maestría y doctorado.

En contraparte, se excluyeron aquellos estudios que no abordaron la eficacia del resveratrol en cáncer o en líneas celulares tumorales, así como los artículos que carecieran de datos claros sobre resultados preclínicos o clínicos relacionados con el resveratrol. También se descartaron investigaciones que no emplearan modelos de cáncer de pulmón, mama o tracto colorrectal, publicaciones provenientes de páginas Web institucionales (organizaciones, universidades, hospitales) y cualquier material en el que no se identificara el nombre de los autores.

Las palabras clave empleadas para la búsqueda de artículos de interés en el presente estudio fueron: “Resveratrol”, “Cancer” OR “Tumor”, “Breast cancer” OR “Lung cancer” OR “colorectal cancer”, “Cell lines” OR “preclinical” OR “clinical”, “Apoptosis” OR “proliferation” OR “metastasis”, “Effect” OR “Efficacy”.

RESULTADOS

Resveratrol en ensayos preclínicos para cáncer de pulmón

Bai y col.,⁽¹¹⁾ investigaron las posibles asociaciones entre los niveles de miR-200c (un miRNA supresor tumoral, asociado con la reversión de la transición epitelio-mesénquima e implicaciones entre metástasis y quimiosensibilidad) y resveratrol en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, utilizando la línea celular NCI-H460. Los resultados mostraron que resveratrol inhibe el crecimiento tumoral, con efectos más significativos cuando se combinó con miR-200c exógeno. Este efecto fue más pronunciado en las células H460 positivas para miR-200c en comparación con las negativas para este micro. Además, el estudio reportó que el resveratrol aumentó la actividad de las caspasas-3 y 9 (medida a través de western blot) en células tratadas con miR-200c exógeno, pero no en aquellas no tratadas con dicho microRNA. Dichos investigadores observaron que los resultados in vitro fueron consistentes con los hallazgos en un modelo de ratón. Tras inducir tumores mediante la inoculación subcutánea de células H460 en ambos lados de la axila de los animales, y una vez que los tumores alcanzaron un diámetro de 3 mm-5 mm, los ratones recibieron dos inyecciones intratumorales de 200 μL de los tratamientos (miR-200c, resveratrol o ambos) cada dos días (a las 10 am y a las 5 pm) durante 30 días. Los resultados mostraron que el volumen y la masa tumoral fueron significativamente menores en los ratones tratados con resveratrol y similar a aquellos tratados con la combinación resveratrol/miR-200c en comparación con los no tratados, además de observarse una tasa de supervivencia más alta en los grupos tratados (estudios in vivo, Cuadro 1).

En el estudio de Wangy col.⁽¹²⁾, utilizando las líneas celulares de cáncer de pulmón A549 y H1299, se evaluaron tres concentraciones de resveratrol (25, 100 y 200 μM). Los resultados indicaron que el resveratrol indujo apoptosis de manera significativa en las concentraciones de 100 y 200 μM en comparación con el control, y redujo de forma dosis-dependiente la proliferación celular. Por otra parte, en la línea celular A549, resveratrol aumentó la expresión de SIRT1, lo que favoreció la autofagia protectora a 200 μM. Este mismo estudio también investigó la implicación de resveratrol en la vía AKT/mTOR, encontrando que inhibió la fosforilación (medida a través de western blot) de AKT, mTOR y p-70S6K, mientras que aumentó la fosforilación de p38, reduciendo las relaciones p-AKT/AKT, p-mTOR/mTOR y p-p-70S6K/p-70S6K, y promoviendo un incremento dosis-dependiente de la relación p-p-38/p-38.

Cabe señalar, que el efecto antitumoral de resveratrol en tumores de pulmón se ve potenciado cuando se combina con cisplatino (un fármaco quimioterapéutico), como lo demuestran los estudios de Ma y col.⁽¹³⁾ y Li y col.⁽¹⁴⁾. En el primero de estos estudios, se evaluaron nueve concentraciones de resveratrol (0, 25, 30, 40, 55, 70, 85, 100, 115, 130 μg/mL) en dos líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico, las H838 (KRAS-mutantes y p53-wild-type) y H520 (p53-mutantes), simultáneamente tratadas con cisplatino. Los resultados mostraron que, a concentraciones inferiores a 40 μg/mL, resveratrol tuvo un efecto inhibitorio leve sobre la proliferación celular en H520, mientras que en H838, dosis superiores a 50 μg/mL demostraron un gran potencial del compuesto. Posteriormente, se trataron las H520 con 60 μg/mL y las H838 con 40 μg/mL de resveratrol para confirmar los hallazgos. Finalmente, se utilizó una dosis de 55 μg/mL para H520 y 40 μg/mL para H838, lo que resultó en un efecto significativo en la promoción de apoptosis, comparable al tratamiento con 5,0 μg/mL de cisplatino. Sin embargo, el tratamiento combinado de 5,0 μg/mL de cisplatino y 55 μg/mL de resveratrol mostró efectos más pronunciados que los tratamientos individuales.

Resveratrol en ensayos preclínicos para cáncer de mama

La toxicidad del resveratrol en modelos de cáncer de mama ha sido evaluada en estudios preclínicos in vitro. Wu y col., ⁽¹⁵⁾ analizaron sus efectos en la línea celular murina 4T1, un modelo altamente metastásico de carcinoma mamario triple negativo. En dicho estudio se examinó la viabilidad celular, la progresión del ciclo celular y la inducción de apoptosis tras el tratamiento con diferentes concentraciones de resveratrol (50-200 µM) durante un período de 24 a 48 h. Se observó una reducción dosis-dependiente en la viabilidad y proliferación celular. La apoptosis, evaluada mediante citometría de flujo con tinción Annexin V/PI, mostró un incremento significativo a concentraciones de 100 y 150 µM, alcanzando tasas entre el 40 % y 70 %. Sin embargo, a concentraciones superiores a 150 µM, más del 85 % de las células presentaron pérdida de integridad de membrana, sugiriendo toxicidad celular generalizada. A 50 µM, los efectos fueron mínimos, con un aumento no significativo en la apoptosis (1%-6 %). Estos hallazgos evidencian una relación directa entre la concentración de resveratrol y su efecto citotóxico, aunque las dosis efectivas in vitro superan ampliamente las concentraciones que podrían alcanzarse en un entorno fisiológico, lo que limita su potencial inmediato como agente terapéutico. La validación de estos efectos en líneas celulares humanas y modelos in vivo será esencial para establecer su relevancia clínica.

Por su parte, Hamad Y col.,⁽¹⁶⁾ analizaron el ciclo celular, la activación de caspasas y la muerte celular programada en células MCF-7 tratadas con resveratrol y doxorrubicina (una antraciclina, utilizada como quimioterapia). Los resultados obtenidos mediante citometría de flujo mostraron que una concentración de 1,5 µg/mL de resveratrol no tuvo efectos significativos en las fases del ciclo celular en comparación con el control, tras 24 h de exposición. Sin embargo, al comparar los efectos de ambos compuestos con el control positivo (doxorrubicina), el tratamiento con 2 µg/mL de resveratrol aumentó significativamente el porcentaje de células en la fase S, lo que sugiere la activación de la síntesis de DNA y proliferación celular. Por otro lado, el tratamiento con 1 mm de doxorrubicina provocó un aumento significativo en la fase G1, indicando un arresto del ciclo celular en las células tumorales MCF-7.

Cruz E⁽¹⁷⁾ demostró que el resveratrol ejerce un efecto antiproliferativo dosis-dependiente en la línea celular T47D, una línea de cáncer de mama luminal A, ER+. Se probaron cinco concentraciones crecientes de resveratrol (0, 25, 50, 100, 150, 200 µM) y un grupo control. Los resultados mostraron que la viabilidad celular disminuyó significativamente con el aumento de la concentración, y que la concentración letal media (IC50) fue de 83,94 µM. En consecuencia, se sugiere la implementación de concentraciones inferiores a 100 µM para optimizar el tratamiento en condiciones in vitro o in vivo, pero no a nivel clínico.

De manera similar, Alhur y col., ⁽¹⁸⁾ observaron un efecto inhibitorio dosis-dependiente en las líneas celulares EMT-6/P (progenitoras del cáncer mamario triple negativo en ratones) y EMT-6/Dox (línea de cáncer mamario de ratón triple negativo resistentes a doxorrubicina), con IC50 de 146,

De manera similar, Alhur y col., ⁽¹⁸⁾observaron un efecto inhibitorio dosis-dependiente en las líneas celulares EMT-6/P (progenitoras del cáncer mamario triple negativo en ratones) y EMT-6/Dox (línea de cáncer mamario de ratón triple negativo resistentes a doxorrubicina), con IC50 de 146,511 ± 5,35 μM y 88,635 ± 29,507 μM, respectivamente. Estos resultados indican que, en las células resistentes a doxorrubicina (EMT-6/Dox), se requiere una menor concentración de resveratrol para lograr un efecto antiproliferativo. Asimismo, Acosta A ⁽¹⁹⁾, realizó ensayos en diversas líneas celulares, incluyendo MDA-MB-231(R280K), T47D (L194F) y SK-BR-3 (R175H), observando que el resveratrol indujo un efecto antiproliferativo dosis-dependiente, acompañado de un aumento en los niveles de la proteína p53 (medida a través de western blot) en todas las líneas celulares estudiadas. Cabe destacar que, estas líneas celulares presentan mutaciones puntuales en el gen TP53 que están asociadas con pérdida o alteración de función, lo cual puede modular la respuesta a compuestos como resveratrol.

Hamad y col., ⁽¹⁶⁾ trataron la línea celular MCF-7 con concentraciones de 1 y 2 µg/mL de resveratrol, observando un incremento dosis-dependiente en la actividad de caspasa 8 (1,64 y 2,13 veces, respectivamente), una proteasa clave en la vía extrínseca de apoptosis. Asimismo, se reportó un aumento significativo en la actividad de caspasa 9, asociada a la vía intrínseca, siendo más pronunciado con 2 µg/mL (34,45 ± 3,07 unidades) frente al control (15,83 unidades). Como control positivo, la doxorrubicina indujo una activación superior (67,56 ± 2,63 unidades). Estos hallazgos sugieren que el resveratrol puede inducir apoptosis mediante la activación coordinada de ambas vías apoptóticas, incluso a concentraciones bajas. Aunque la activación inducida por doxorrubicina fue mayor, los efectos del resveratrol resultan prometedores por su menor toxicidad esperada y su potencial como adyuvante terapéutico.

Un estudio relevante, realizado por Wu y col., ⁽¹⁵⁾ exploró los posibles blancos moleculares y vías de señalización del resveratrol mediante un análisis transcriptómico en la línea celular 4T1. Los autores emplearon la Plataforma de Análisis y Base de Datos de Farmacología de Sistemas de Medicina Tradicional China (TCMSP), junto con herramientas bioinformáticas como STRING (para analizar interacciones proteína-proteína) y Cytoscape v3.2.1 (para visualizar redes de interacción). Los resultados mostraron que resveratrol puede inducir apoptosis y detener el ciclo celular. Se identificaron como elementos clave los genes BRCA1/2, BCL-2 y BAX, relacionados con la regulación de la apoptosis, así como otros genes implicados en el control del ciclo celular, lo que respalda el potencial terapéutico de este compuesto como agente antitumoral (Figura 2).

En cuanto a la regulación epigenética, se ha demostrado que el resveratrol puede modular la expresión de microRNAs en células de cáncer de mama. Según Pan y col.,⁽²⁰⁾ este compuesto inhibe la expresión del clúster oncomiR miR-17-92, en particular miR-17, a través de la supresión del proto-oncogén c-Myc. Esta modulación se asocia con un aumento en la susceptibilidad de las células tumorales a la lisis mediada por células asesinas naturales (NK), lo que sugiere un posible efecto inmunomodulador antitumoral del resveratrol.

De manera interesante, diversos estudios han explorado combinaciones de resveratrol con otros polifenoles para potenciar sus efectos antitumorales. En este sentido, Algarni y col., ⁽²¹⁾ evaluaron una formulación que incluía resveratrol, curcumina, epigalocatequina galato y quercetina en líneas celulares de cáncer de mama (MCF-7 y MDA-MB-231). Esta combinación produjo efectos inhibitorios en la proliferación y migración celular, además de promover la apoptosis. A nivel molecular, se observó una disminución en la expresión del oncomiR miR-155 y de la enzima glucolítica hexocinasa 2 (HK2), sugiriendo que la mezcla ejerce su acción mediante mecanismos epigenéticos y metabólicos complementarios.

Además, Yang y col., ⁽²²⁾ demostraron que la combinación de resveratrol (50 μM) con cisplatino (4 μM), probado durante 3 períodos de exposición a estos tratamientos (24, 48, 72 h), produce un efecto más potente en la inhibición de la migración, invasión y crecimiento tumoral, tanto en cultivos celulares como en modelos murinos. Este efecto fue superior al observado con cada compuesto por separado, sugiriendo una acción sinérgica en la supresión de la tumorogénesis. Por su parte, Ozdemir y col., ⁽²³⁾ observaron que resveratrol (144 μM) potencia la sensibilidad de las células MDA-MB-231 al tratamiento (a 24 h de exposición al compuesto), mediante la activación de la vía intrínseca de apoptosis, lo cual refuerza su potencial como agente coadyuvante en cáncer de mama triple negativo.

En un estudio posterior, Alhur y col., ⁽¹⁸⁾ evaluaron el efecto combinado de resveratrol y piperina en líneas celulares EMT-6/P y EMT-6/DOX, ambas representativas del cáncer de mama triple negativo, siendo la segunda resistente a doxorrubicina. Mientras que los valores de IC50 individuales fueron relativamente altos para ambos compuestos, la combinación permitió una reducción drástica en la dosis necesaria para alcanzar el 50 % de inhibición de la viabilidad celular: en EMT-6/P, resveratrol < 2,3 μM y piperina < 2,4 μM; y en EMT-6/DOX, resveratrol < 0,35 μM y piperina ≈ 0,24 μM. Estos hallazgos in vitro se reforzaron en un modelo in vivo con ratones Balb/C hembra resistentes a doxorrubicina, donde la combinación mostró una mejor respuesta antitumoral, aunque se reportó toxicidad leve, lo que subraya la importancia de evaluar la seguridad en estudios posteriores.

Finalmente, en un modelo murino, Shin y col.,⁽²⁴⁾ desarrollaron una formulación innovadora (Res-Cx-HA), compuesta por 2,5 mg de resveratrol y 20 mg de ácido hialurónico reticulado mediante química “click” (formando un hidrogel), la cual fue inyectada directamente en el tumor mamario. Esta formulación presentó una excelente capacidad de difusión en el tejido tumoral, logrando una retención del 74 % al día 1, que se mantuvo durante 12 días con una disponibilidad residual del 12 %. En contraste, el resveratrol administrado solo mostró una disponibilidad tumoral del 0,5 %. Asimismo, no se detectó acumulación del compuesto en órganos como intestino, colon, estómago, pulmones, corazón, riñones o hígado. En conjunto, esta estrategia logró una reducción significativa del crecimiento tumoral, lo que resalta su potencial terapéutico (Cuadro 1).

Resveratrol en ensayos preclínicos para cáncer colorrectal

En un estudio realizado por Yang y col. ⁽²⁵⁾, se evaluó el efecto del resveratrol sobre las líneas celulares HT-29 y HCT-116 de cáncer colorrectal. Los resultados mostraron que el compuesto inhibe de forma significativa la viabilidad celular, incluso a dosis bajas (12,5 μM), con efectos más marcados a dosis intermedias (25, 50, 100 μM) y altamente significativos a dosis elevadas (200–400 μM), siendo la línea HT-29 la más sensible. El tratamiento con resveratrol también indujo arresto del ciclo celular: en HCT-116, un 54,4 % de las células se encontraban en fase G0/G1, mientras que en HT-29 predominó la fase G2/M (37,1 %). Además, la formación y número de colonias disminuyeron significativamente en ambas líneas tras el tratamiento.

Respecto a las variables de proliferación, migración e invasión, se observó una reducción dependiente del tiempo posterior al tratamiento en comparación con el control (DMSO): la proliferación se redujo entre las 25 y 30 h; la migración disminuyó inicialmente, aunque repuntó posteriormente sin alcanzar los niveles del control; y la invasión disminuyó desde las 5 h, con un aumento posterior entre las 25 y 30 h, pero igualmente por debajo del control. Finalmente, se detectó un incremento altamente significativo en el porcentaje de apoptosis en ambas líneas celulares.

El estudio de Buhrmann y col.,⁽²⁷⁾confirmó el efecto inhibitorio del resveratrol sobre la línea celular HCT-116, evidenciado por una reducción significativa en la viabilidad celular en comparación con el control (etanol al 0,1 %) tras la exposición a 5 μM de resveratrol. Un efecto comparable se observó en la línea SW480, también derivada de cáncer colorrectal. Además, el tratamiento redujo significativamente la adherencia celular y aumentó notablemente la muerte celular programada, con un incremento de menos del 20 % en el grupo control a aproximadamente un 60 % en el grupo tratado.

En el estudio de Yang y col. ⁽²⁵⁾, se observó que resveratrol induce la expresión del microRNA supresor tumoral miR-34a en la línea celular HCT-116, mientras que otros microRNAs evaluados no presentaron cambios significativos. Para ello, se trataron las líneas celulares HT-29 y HCT-116 con 100 μM y 50 μM de resveratrol, respectivamente. El aumento en la expresión de miR-34a fue más pronunciado en la línea HT-29 (portadora de p53 funcional) en comparación con la HCT-116 (deficiente en p53), tras 24 h de tratamiento en comparación con el control (tratado con inhibidor de miR-34c). Además, la suplementación de las células HCT-116 con el inhibidor de miR-34c promovió la proliferación, migración e invasión celular, procesos que se inhibieron significativamente con resveratrol, en paralelo con el aumento de miR-34a. Estos resultados sugieren que miR-34a podría mediar parte de los efectos antitumorales de resveratrol, posiblemente a través de una vía dependiente de p53, lo que subraya la importancia del contexto genético de la célula tumoral en la respuesta al tratamiento.

El efecto pleiotrópico de resveratrol también se refleja en su capacidad para modular la expresión de SIRT1, una sirtuina con funciones duales en cáncer, ya que puede actuar tanto como supresor tumoral como oncoproteína, dependiendo del contexto celular. En este sentido, Buhrmann y col., ⁽²⁷⁾ reportaron un aumento significativo en la expresión de SIRT1 en las líneas celulares HCT-116 y SW480 tras la exposición a concentraciones crecientes de resveratrol (1, 2, 3, 5 y 10 µM). En las células HCT-116, la sobreexpresión de SIRT1 fue evidente a partir de 3 µM, mientras que, en las SW480, el efecto se observó desde los 2 µM, en comparación con el grupo control.

Estos resultados sugieren que la activación de SIRT1 podría ser un mecanismo clave mediante el cual resveratrol ejerce sus efectos antitumorales en cáncer colorrectal, aunque la función ambivalente de esta enzima requiere mayor estudio para definir su papel exacto en cada tipo celular y estadio tumoral.

En ensayos in vivo, Ji y col., ⁽²⁸⁾ emplearon un modelo murino de metástasis pulmonar mediante la inoculación intravenosa de la línea celular de cáncer colorrectal LoVo, marcada con proteína fluorescente verde para facilitar su seguimiento. Los animales fueron tratados con resveratrol administrado diariamente por vía intragástrica en dosis de 0, 50, 100 y 150 mg/kg durante un período de tres semanas. Los resultados demostraron que el resveratrol inhibió de manera dosis-dependiente la capacidad metastásica de las células tumorales, evidenciado por una reducción significativa en el número y tamaño de focos metastásicos pulmonares. En los animales no tratados, se observaron extensas lesiones metastásicas en los pulmones, mientras que estas fueron significativamente menores en los grupos tratados, siendo el efecto más pronunciado en el grupo que recibió la dosis de 150 mg/kg. A largo plazo, también se detectaron lesiones metastásicas en hígado y pulmón de los animales sin tratamiento; sin embargo, dichas lesiones fueron infrecuentes en los ratones tratados con la dosis más alta de resveratrol. Además, la carga tumoral mostró una reducción dosis-dependiente en el rango de 50 mg/kg a 150 mg/kg, confirmando la capacidad del resveratrol para prevenir la invasión y diseminación tumoral en este modelo experimental (estudios in vivo, Cuadro 1).

Una estrategia comúnmente explorada para mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer es la combinación de 5-Fluorouracilo (5-FU), un agente quimioterapéutico, con resveratrol. En este contexto, Chung y col., ⁽²⁹⁾ evaluaron el efecto combinado de distintas concentraciones de resveratrol (0, 3,06, 6,12, 12,5, 25, 50, 100 y 200 µM) junto con 10 µM de 5-FU sobre la proliferación celular en la línea HCT-116. Los resultados indicaron una inhibición celular altamente significativa con la combinación de 200 µM de resveratrol y 10 µM de 5-FU; sin embargo, este efecto fue estadísticamente comparable al observado con 200 µM de resveratrol o 200 µM de 5-FU utilizados de forma individual. En la línea celular DLD1, se observó que solo a partir de 50 µM de resveratrol se producía una inhibición leve de la proliferación celular, mientras que la combinación de 25 µM de resveratrol con 10 µM de 5-FU generó un efecto inhibitorio similar y significativo. Por otro lado, la combinación de 50 µM de resveratrol con 10 µM de 5-FU resultó en una inhibición significativamente mayor en comparación con las dosis individuales, sugiriendo un posible efecto sinérgico a esta concentración.

Además, Chung y col.,⁽²⁹⁾ reportaron que la combinación de 25 µM de resveratrol con 10 µM de 5-FU promovió un aumento significativo en la apoptosis, alteraciones en el ciclo celular y una reducción de la migración celular en ambas líneas tumorales analizadas. En un contexto similar, la doxorrubicina es un agente quimioterapéutico ampliamente utilizado, aunque su efectividad en cáncer colorrectal es limitada y su toxicidad es un factor restrictivo. Para potenciar su acción y reducir efectos adversos, se ha explorado su combinación con resveratrol. En un estudio realizado por Khaleel y col., ⁽³⁰⁾, se observó que la adición de 10 µM de resveratrol potenció la actividad citotóxica de doxorrubicina en la línea celular HCT-116, evidenciada por una disminución significativa en la viabilidad celular al usar 0,52 µM de doxorrubicina en combinación, en comparación con el tratamiento con 0,96 µM de doxorrubicina sola.

En la línea celular HT-29, la combinación de 100 µM de resveratrol con doxorrubicina permitió reducir la concentración necesaria de doxorrubicina de 0,88 µM a 0,47 µM para alcanzar un efecto similar, evidenciando una mejora en la eficacia del tratamiento ⁽³⁰⁾.

Por otro lado, Khaleel y col., ⁽³⁰⁾reportaron un aumento significativo en la expresión de los genes proapoptóticos Bax y caspasa 3 en células HCT-116 tratadas con la combinación de ambos compuestos, en comparación con los tratamientos individuales, que no indujeron cambios significativos. En contraste, los niveles de expresión de los genes antiapoptóticos BCL-2, BCL-XL y del regulador p53 no mostraron variaciones relevantes bajo estas condiciones.

En la línea HT-29, los mismos investigadores documentaron que la combinación de doxorrubicina y resveratrol también aumentó significativamente la expresión de Bax, de manera comparable al efecto observado con los tratamientos individuales. Sin embargo, se detectó un incremento aún más marcado en la expresión de BCL-XL respecto a los controles, mientras que la expresión de caspasa 3 permaneció sin cambios significativos.

Estos resultados sugieren que la combinación de resveratrol con doxorrubicina modula diferencialmente la expresión de genes relacionados con la apoptosis, lo que podría contribuir a la mejora en la respuesta antitumoral observada.

Resveratrol en ensayos clínicos para cáncer de pulmón, mama y tracto colorrectal

Numerosos estudios preclínicos han evidenciado los efectos antitumorales del resveratrol en modelos animales y cultivos celulares. Sin embargo, los ensayos clínicos disponibles son limitados tanto en número como en tamaño muestral. Además, la mayoría de estos ensayos clínicos son relativamente antiguos, lo que contrasta con el período de revisión de la presente investigación (2014-2024) y restringe la capacidad de generalización de los resultados obtenidos.

Por lo tanto, en esta sección se incluyen únicamente los estudios que cumplen con los criterios establecidos para este trabajo. En el Cuadro 2 se resumen todos los ensayos clínicos registrados en https://www.clinicaltrials.gov relacionados con el uso de resveratrol en cáncer de pulmón, mama y tracto colorrectal.

Actualmente, los ensayos clínicos sobre resveratrol no proporcionan suficiente información concluyente acerca de sus efectos en los cánceres de mama, pulmón y colorrectal. En el caso específico del cáncer de mama, el ensayo clínico NCT03482401 ⁽³¹⁾ investigó el efecto de una combinación de 37 compuestos fenólicos administrados por vía oral a 19 mujeres antes de someterse a cirugía. El objetivo principal fue generar un perfil metabólico integral en tejidos malignos y normales, detectando metabolitos de resveratrol que no demostraron actividad antiproliferativa ni efectos estrogénicos o antiestrogénicos en células de cáncer de mama MCF-7.

Los resultados indicaron que esta mezcla compleja de metabolitos fenólicos alcanzó los tejidos mamarios de las pacientes con cáncer de mama, sugiriendo que algunos metabolitos, en particular la curcumina libre presente en dichos tejidos, podrían ejercer efectos anticancerígenos tras una exposición prolongada. Sin embargo, el estudio también destaca que la dosis específica de la combinación y los polifenoles individuales necesarios para inducir dichos efectos permanecen inciertos, lo cual dificulta establecer una relación causal precisa entre los polifenoles administrados y los resultados observados.

Además, los hallazgos anteriores sugieren que la ingesta elevada de una mezcla compleja de polifenoles podría generar un efecto paradójico: por un lado, la presencia de concentraciones significativas de numerosos metabolitos de fase II podría provocar competencia por transportadores y receptores, disminuyendo la actividad en lugar de promover sinergia. Por otro lado, el consumo masivo de estos compuestos podría saturar los procesos de glucuronidación, facilitando que algunos fenoles dietéticos, como la curcumina, alcancen los tejidos sistémicos en sus formas libres y, por ende, más bioactivas.

El cáncer de mama se caracteriza, entre otras alteraciones, por la presencia de mutaciones en genes supresores de tumores como BRCA1 y BRCA2, las cuales incrementan el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario en las portadoras. En esta enfermedad, el daño al DNA se ve exacerbado por un estado inflamatorio crónico asociado al estrés oxidativo, que puede derivar tanto de la terapia antitumoral como de modificaciones en la composición corporal. Mediante la inducción de modificaciones epigenéticas, el ensayo clínico NCT05306002 ⁽³³⁾ evalúa si la intervención con resveratrol podía reducir el daño al DNA en pacientes después de su tratamiento.

Estos resultados preliminares sugieren que el resveratrol es un agente preventivo y/o terapéutico prometedor. Sin embargo, al igual que otros compuestos naturales, presenta limitaciones importantes, como baja biodisponibilidad, solubilidad reducida y metabolismo acelerado. Por ello, el estudio enfatiza la necesidad urgente de superar estos desafíos mediante el desarrollo de estrategias tecnológicas como nanopartículas, formulaciones biodegradables y el uso de derivados o metabolitos de resveratrol, entre otros enfoques innovadores.

Para concluir la sección de resultados, el compuesto resveratrol modula diversos procesos moleculares relevantes en el contexto del cáncer, como se sintetiza en el Cuadro 3. No obstante, es necesario continuar con investigaciones adicionales para evaluar de manera más profunda y precisa su potencial terapéutico en el tratamiento oncológico.

DISCUSIÓN

El objetivo de esta revisión sistemática fue evaluar la eficacia preclínica y clínica de resveratrol en líneas celulares de cáncer de pulmón, mama y tracto colorrectal durante el período 2014-2024. Tras revisar estudios relevantes, se observa que, aunque diversos ensayos preclínicos han documentado efectos anticancerígenos de resveratrol en modelos animales y cultivos celulares ^(11,12,15), la investigación clínica en humanos sigue siendo limitada, lo que impide disponer de suficientes datos para sugerir su eficacia en pacientes con cáncer.

No obstante, el interés global en el compuesto resveratrol es evidente, tal como lo demuestra la realización de ensayos clínicos en 31 países distribuidos en los cinco continentes ⁽³³⁾, con mayor concentración en Irán, seguido por los EE UU, China, Brasil, Reino Unido y Australia.

En este contexto, la exhaustiva revisión realizada por Brown y col. ⁽³³⁾, que abarca casi dos décadas (2004-2023), analizó 194 ensayos clínicos en los que participaron aproximadamente 6 126 personas de diversas edades, desde niños hasta adultos mayores. Estos participantes recibieron resveratrol en diferentes dosis, en estudios controlados y no controlados, enfocados principalmente en enfermedades cerebrales, cardio-metabólicas, cardiovasculares, renales, trastornos ginecológicos y menstruales, hígado graso, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, endometriosis, colitis ulcerativa, obesidad, artritis reumatoide, Alzheimer, y en los efectos antiinflamatorios y antioxidantes generales del compuesto. La revisión incluye un análisis detallado de las características de los participantes, los esquemas de dosificación, los objetivos primarios y los resultados obtenidos.

Entre las principales limitaciones que han frenado el avance clínico del resveratrol destacan el tamaño reducido de las muestras, la heterogeneidad en las formulaciones utilizadas, los métodos de aleatorización y el riesgo de sesgo en muchos estudios. Sin embargo, el compuesto ha mostrado ser generalmente bien tolerado ⁽³³⁾, con escasos efectos secundarios y sin eventos adversos graves atribuibles de forma directa y concluyente a su consumo. Se han detectado posibles interacciones farmacológicas con fármacos que modulan la actividad de ciertas isoenzimas del citocromo P450, como CYP3A4 y CYP2E1, aunque la relevancia clínica de estas interacciones aún no está clara, dado que la mayoría de los ensayos excluyó pacientes con medicación concomitante.

Por otro lado, los resultados de estudios preclínicos^{(13,14,18,21,29)} sugieren que el resveratrol podría potenciar la eficacia de tratamientos convencionales contra el cáncer, como la quimioterapia (por ejemplo, cisplatino) y la radioterapia. Sin embargo, la definición precisa de los efectos combinados en humanos requiere investigaciones adicionales. En este sentido, la evidencia preliminar indica que combinaciones de resveratrol con agentes como doxorrubicina, 5-FU y piperina han mostrado resultados prometedores, aumentando la sensibilidad de las células tumorales y mejorando la respuesta terapéutica ^(18,30).

Asimismo, se han identificado posibles blancos moleculares, tales como la proteína p53 y diversos miRNAs^{(343536, 37, 38,39, 40, 41, 42,43, 44,45, 46, 47, 48, 49)}, aunque los mecanismos exactos mediante los cuales resveratrol ejerce sus efectos anticancerígenos aún no se comprenden completamente. Investigaciones recientes apuntan a que el resveratrol actúa modulando la expresión de miRNAs supresores de tumores, como el miR-34a, y bloqueando miRNAs oncológicos como el miR-17, lo que podría explicar parte de su acción antitumoral ^(22,24). Profundizar en estos mecanismos permitiría diseñar estrategias terapéuticas combinadas que maximicen los efectos beneficiosos del compuesto.

Es fundamental la realización de ensayos clínicos multicéntricos, controlados y aleatorizados que incluyan una población diversa, para evaluar la seguridad, eficacia y optimización de dosis del resveratrol, especialmente en combinación con terapias estándar como la quimioterapia y radioterapia. Además, a nivel molecular, se requiere una mejor comprensión de cómo el resveratrol induce apoptosis, inhibe la proliferación celular y regula la expresión de genes relacionados con el cáncer, tales como P53, BCL-2 y diferentes miRNAs, para abrir nuevas vías terapéuticas más efectivas ^(26,28).

En conclusión, aunque el resveratrol muestra un potencial prometedor como agente antitumoral, es necesario profundizar en estudios que aborden su seguridad, dosis óptima y mecanismos de acción. No obstante, la evidencia preclínica y los resultados preliminares en combinaciones terapéuticas brindan una perspectiva alentadora para su posible inclusión en el tratamiento oncológico.

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Notas de autor

selwin_ndoc@hotmail.com

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AGRADECIMIENTOS.: Los autores agradecen a la Dra. En Ciencias, Ossyneidy Gutiérrez por su apreciable colaboración y apoyo en la lectura y revisión del trabajo.

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