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INTRODUÇÃO

A diabetes mellitus (DM) representa um grupo de doenças metabólicas, com etiologias diversas, caracterizado por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção e/ou na ação da insulina⁽¹⁾. A diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) corresponde a 5 a 10% dos casos de diabetes, resultando, primariamente, da destruição celular autoimune das células β pancreáticas associada com alteração na imunidade celular, humoral e predisposição genética^(2,3,4).

A incidência de T1DM tem aumentado cerca de 3% ao ano⁽⁵⁾. No Brasil, essa incidência é em torno de 7,6/100 000 indivíduos com menos de 15 anos de idade⁽²⁾. Fatores ambientais parecem influenciar na epidemiologia do T1DM, como: dieta na infância e adolescência, nível de vitamina D, exposição solar, viroses, período de amamentação, desmame precoce e imunização⁽⁶⁾.

Estudos in vivo demonstraram que a 1,25 hidroxi (OH) vitamina D inibe a expressão de citocinas inflamatórias, tais como: interleucina-1β, interleucina-6, fator de necrose tumoral α (TNF- α), interferon γ, interleucina-8 (IL 8) e interleucina 12 em indivíduos normais^(7). A diabetes evidenciou a associação entre suplementação de 2000UI de vitamina D com redução do processo inflamatório e retardo na progressão da doença, com preservação de função de célula beta, mas sem repercussão no controle da glicemia⁽⁸⁾.

A suplementação de 25 (OH) vitamina D durante a infância e a exposição materna durante a gravidez foram associadas a uma redução no risco de desenvolver T1DM. As crianças que tomaram 2000UI de vitamina D regularmente tinham um risco relativo (RR) de 0,22 (0,05-0,89), enquanto as crianças com suspeita de raquitismo durante o primeiro ano de vida tiveram RR de 3,0 (1,0-9,0) para risco de T1DM⁽⁷⁾.

Crianças ou adultos jovens com T1DM, recém diagnosticados, exibem menores níveis de 25 (OH) vitamina D que os controles saudáveis^(4,9). Esses baixos níveis foram correlacionados com o aumento de biomarcadores de inflamação, incluindo proteína C reativa, e a expressão de receptores toll like (TLR)⁽¹⁰⁾.

Estudos demonstram uma relação causal entre deficiência de vitamina D e a presença de retinopatia em T1DM e T2DM. A fisiopatologia envolve a angiogênese e inflamação, causando danos nos vasos da retina^(11,12,13).

A insuficiência de vitamina D pode implicar na patogênese da albuminúria e a reposição de vitamina D reduz a proteinúria. No diabetes control and complications trial (DCCT), pacientes com níveis baixos de vitamina D foram associados com o maior risco de microalbuminúria, porém não foi demonstrada evidência em relação à perda da função renal e desenvolvimento de hipertensão⁽¹⁴⁾. Associação entre os níveis de vitamina D e a presença de neuropatia periférica em T1DM, além de exacerbação dos sintomas, também foram descritas em estudo anterior⁽¹⁵⁾.

No controle glicêmico, demonstra-se que a reposição de vitamina D em pacientes com T2DM ajuda na redução da hemoglobina glicada, porém o mesmo não ocorreu nos T1DM⁽¹⁶⁾. A associação do IMC com o status de vitamina D ainda é incerta e acredita-se que a vitamina D regule a apoptose dos adipócitos, ocasionando a redução de massa gorda. No entanto, essa relação só foi observada em crianças com T2DM⁽¹⁶⁾.

A tireoidite de Hashimoto (TH) ocorre em 17 a 30% dos pacientes portadores de T1DM e cerca de 25% desses pacientes T1DM têm anticorpos tireoidianos, sugerindo a presença de autoimunidade na época do diagnóstico⁽¹⁾. A ativação dos linfócitos T e B no T1DM pode inibir a expressão de antígenos tireoidianos levando a TH e a vitamina D teria um papel protetor nesse processo⁽¹⁷⁾.

Em relação ao papel da vitamina D e o seu papel na promoção de saúde, um trabalho⁽¹⁸⁾ ressalta que ela tem sido um nutriente de interesse por conta de sua importância não apenas na saúde do osso como também na prevenção do câncer e da diabetes, no pleno funcionamento do sistema imunológico, neuropsicológico, bem como, em outras condições, como em processos inflamatórios e na doença cardiovascular⁽¹⁸⁾.

A partir das evidências das interrelações entre o controle da diabetes mellitus, o surgimento de complicações crônicas e os níveis de vitamina D, este trabalho teve como objetivo avaliar a associação entre os níveis de vitamina D, os parâmetros do controle metabólico e a presença de complicações microvasculares em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo1 (T1DM).

MÉTODOS

Trata-se de um estudo transversal, analítico e observacional, realizado a partir de informações de prontuários de pacientes portadores de T1DM em acompanhamento no Ambulatório de Diabetes tipo 1 do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará (HUWC/UFC), no período de 01 a 30 de janeiro de 2016. Selecionou-se a amostra por conveniência, sendo escolhidos os prontuários dos 50 primeiros pacientes atendidos no período da pesquisa.

As variáveis demográficas contemplavam: sexo, idade, grau de escolaridade (segundo estabelecido pelas Diretrizes do Ministério da Educação e Cultura do Brasil), renda familiar (em salários mínimos) e cor da pele autorreferida. As variáveis clínicas foram: idade ao diagnóstico, tempo de doença, índice de massa corporal (IMC) avaliado segundo valores estabelecidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS)⁽¹⁷⁾, presença de complicações microvasculares, dose diária total de insulina; e variáveis laboratoriais: níveis de vitamina D, níveis de hemoglobina glicada e anticorpo anti peroxidadse (TPO).

A dosagem de vitamina D ocorreu pelo método imunoensaio de micropartículas por quimiluminescência (Automação Architect i2000 SR - ABBOTT). Quanto ao nível de vitamina D, estratificaram-se os pacientes em 2 subgrupos: 1) Grupo vitamina D suficiente se níveis > 30ng/ml e grupo Vitamina D deficiente se níveis < 30ng/ml(7). Pela relevância da vitamina D em pacientes diabéticos, esta dosagem tornou-se rotina no serviço e seu resultado encontra-se no prontuário médico.

Avaliou-se a dosagem de hemoglobina glicada pelo método cromatografia líquida de alta performance (HPLC), sendo utilizado o valor de 7 % como de corte para discriminar o bom e mal controle. O anticorpo anti TPO foi avaliado quanto à presença ou ausência. A pesquisa da associação entre doença autoimune de tireoide e diabetes melitus tipo 1 é a rotina no serviço, e os resultados encontram-se no prontuário médico.

Os dados do estudo foram tabulados no software Excel for Windows, versão 2007, da Microsoft e analisados através do SPSS, versão 20.0, Texas, USA. A estatística descritiva foi expressa através de frequência e percentagem para variáveis qualitativas e médias e desvio-padrão para variáveis contínuas. Utilizaram-se os testes estatísticos Shapiro-Wilks, para verificar a normalidade da distribuição das variáveis quantitativas; Levene, para o teste de igualdade de variâncias e o exato de Fisher, para análise de variáveis categóricas. Para análise dos grupos de acordo com o nível de vitamina D, aplicou-se o teste t-Student para as variáveis que possuem distribuição normal, e o teste de Mann-Whitney para as variáveis cuja distribuição não é normal. Adotou-se o nível máximo de significância estatística para os testes de 5% (p< 0,05). A variação usada foi erro padrão da média em todas as variáveis.

O estudo recebeu aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceará sob Parecer nº 1.383.656.

RESULTADOS

Analisaram-se os dados de 50 prontuários de pacientes com T1DM atendidos no ambulatório de diabetes do HUWC. Do total da amostra, 15 (30%) eram do sexo masculino, com média da idade de 26,9 ± 11,13 anos, sendo a idade mínima de 10 e a máxima de 50 anos, com mediana de 26 anos. Segundo o grau de escolaridade, 22 (44%) tinham ensino médio e 15 (30%), ensino fundamental. Em relação à cor da pele, 24 (48%) pacientes eram da cor branca e 26 (52%) eram de cor não branca. A renda familiar mais frequente foi de menos de 2 salários mínimos, encontrada em 22 (44%) pacientes (Tabela I).

A média de idade ao diagnóstico e o tempo da doeça foram 13,90 ± 9,4 anos e 12,83 ± 7,8 anos, respectivamente. O IMC, em média, foi de 24,05 ± 3,9, com a mediana de 24,0. Na avaliação das complicações microvasculares, a nefropatia e a neuropatia estavam presentes em 10 (20%) pacientes, seguidas de retinopatia em 8 (16%) (Tabela I). Quanto ao tratamento, diferentes esquemas de insulina eram utilizados pelos pacientes. A média de dose diária total de insulina foi 55,31 ± 21,8 UI/dia (Tabela I).

De acordo com os dados de hemoglobina glicada, 39 (78%) pacientes apresentaram valores >7%, indicando um mau controle glicêmico. Com relação à presença de disfunção de tireoide, 10 (20%) eram portadores de hipotiroidismo, sendo que, destes, 30 (60%) tinham anticorpo anti - TPO positivo. Da amostra pesquisada, 16 (32%) pacientes encontravam-se com níveis suficientes de vitamina D e 34 (68 %) com níveis deficientes de vitamina D (Tabela I).

Os níveis de vitamina D não mostraram associação com as variáveis demográficas (IMC, sexo e cor da pele) nem com as complicações microvasculares (retinopatia e neuropatia). A nefropatia esteve presente em 8 (23,5%) pacientes do grupo vitamina D deficiente e em 2 (12,5%) pacientes do grupo vitamina D suficiente. Portanto, não houve diferença estatisticamente significativa (p=0,498). (Tabela I).

O grupo vitamina D suficiente apresentou níveis de vitamina D, em média, de 38,22 + 7,7 e o grupo vitamina D deficiente, em média, de 23,24 + 4,2 (Tabela II).

Ao ser analisada a associação das variáveis demográficas entre os grupos de acordo com o nível plasmático de vitamina D, não houve diferença na média de idade. A idade ao receber o diagnóstico de diabetes também foi semelhante entre os grupos, sendo o tempo de diagnóstico em média de 13,9 anos (14,9 vs 13,4, p=0,60). Contudo, a presença de tireopatia foi mais frequente em pacientes do grupo vitamina D deficiente, ou seja, 9 (26,5%) pacientes, aumentando o poder para 10% da prevalência de tireopatia no grupo vitamina D deficiente. Foi significativamente maior que no grupo vitamina D suficiente (p= 0,01) (Tabela II).

Não foi evidenciada associação entre níveis de hemoglobina glicada e os níveis de vitamina D nos pacientes T1DM estudados. A dose diária total de insulina utilizada no grupo vitamina D deficiente foi maior que no grupo vitamina D suficiente (55,55 + 19,2 vs 54,81 + 27,4), mas não mostrou associação significativa com os níveis de vitamina D (Tabela II).

DISCUSSÃO

Estudos têm mostrado a associação entre a deficiência de vitamina D e a T1DM^{(7,8,9,12,19)}. Um estudo finlandês, mostrou que, depois da suplementação de vitamina D, por 220 crianças finlandesas, a partir de 2003, a incidência de diabetes tipo 1 reduziu e atingiu um platô⁽²⁰⁾.

A prevalência de níveis baixos de vitamina D são comuns na população, tanto jovem como adulta, quer por baixa ingestão, baixa exposição solar, quer por distúrbios absortivos, e tem se tornado um problema de saúde pública^(7,21,22). Alta prevalência de níveis mais baixos de vitamina D em pacientes com T1DM também é descrita por outros autores^(7,21,22,23).

O presente estudo mostrou uma prevalência de 68% de pacientes diabéticos tipo 1 com deficiência de vitamina D. Em trabalho semelhante, a prevalência de pacientes vitamina D deficientes, entre os pacientes com T1DM, foi de 15%; de insuficiente foi de 61% e suficiente, de 24%⁽²⁰⁾. Não houve diferença quanto ao sexo, cor da pele e IMC, concordante aos dados da atual pesquisa. Um estudo avaliando 30 crianças com T1DM demonstrou também elevada prevalência de deficiência de vitamina D, das quais 50% eram deficientes e 45% eram insuficientes⁽²²⁾. Outra publicação, em que foram avaliados 60 adultos com T1DM na Arábia Saudita, 100% deles eram deficientes em vitamina D⁽²³⁾. Trabalho anterior detectou deficiência de vitamina D em 94,4% de 72 pacientes com diabetes e 58,5% dos 41 controles saudáveis. Além disso, a deficiencia grave de vitamina D foi mais presente nos pacientes T1DM (60%) do que nos controle (8,3%)⁽²⁴⁾.

Uma metanálise publicada sobre estudos observacionais sugere que o risco de desenvolver T1DM é baixo em crianças que receberam suplemento de vitamina D em comparação com aquelas que não receberam (odds ratio 0,71, 95% IC 0,60 a 0,84) e a suplementação entre 7 e 12 meses é mais benéfica entre o nascimento e os 06 meses⁽²⁵⁾.

O atual estudo não evidenciou associação dos níveis de vitamina D com faixa etária ou sexo, da mesma forma que outro trabalho⁽²⁴⁾ não mostrou diferença nos níveis de vitamina D entre crianças do sexo masculino e feminino diabéticos, apesar de na população não diabética ter sido observada uma maior prevalênciade deficiencia de vitamina D nas do sexo feminino (65% vs 52,4%)⁽²⁴⁾.

Apesar da deficiência de vitamina D ter associação com o risco aumentado de desenvolvimento de T1DM segundo estudos de metanálise^(26,27), há controvérsias no efeito da ação da vitamina D e controle glicêmico em T1DM. Estudos têm mostrado que pacientes que receberam suplementação e alcançaram níveis suficientes de vitamina D têm redução da hemoglobina glicada, associando-se à melhora no controle glicêmico. Por outro lado, outros estudos não demonstraram essa associação, concordante com os dados da presente pesquisa^(16,28,29).

Além disso, no atual estudo, não se encontrou associação entre a dose diária total de insulina utilizada pelos pacientes e os níveis de vitamina D, similar ao estudo prévio realizado em uma população de T1DM em São Paulo⁽⁸⁾.

A severidade da retinopatia diabética foi inversamente relacionada com o nível de vitamina D em pacientes T2DM, mas poucos dados existem na literatura sobre essas complicações microvasculares em T1DM. Existe a associação entre deficiência de vitamina D e retinopatia diabética, independente da duração do diabetes e da hemoglobina glicada⁽¹¹⁾. Receptores da vitamina D estão presentes na retina, e polimorfismos nesses receptores podem ser responsáveis pelo grau de severidade da retinopatia, provavelmente devido a efeito angiogênico da vitamina D. Este presente estudo não mostrou associação significativa entre deficiência de vitamina D com a presença de retinopatia, semelhante ao estudo dinamarquês desenvolvido no Steno Diabetes Center⁽¹²⁾.

Dois grandes clássicos estudos em T1DM, como o DCCT (The Diabetes Control and Complication Trial) e EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research), não demonstraram associação entre baixos níveis de vitamina D e o risco de desenvolver nefropatia em pacientes com T1DM concordante com o estudo em questão⁽¹³⁾.

A positividade do Ac anti-TPO (anticorpo antiperoxidase), mais prevalente no grupo vitamina D deficiente (34,8%) no atual estudo, sugere a falta de ação protetora da vitamina D no processo imunológico da tireoidite^(19,30).

Na perspectiva da saúde global, é geralmente aceito que a deficiência de vitamina D é um problema de saúde mundial que afeta não apenas a saúde músculo-esquelética, mas também está relacionada a um grande numero de doenças crônico-degenerativas, como o diabetes. No entanto, ainda permanece a falta de estudos e ensaios clínicos randomizados para apoiar a evidência desses benefícios para a saúde, não relacionada apenas ao esqueleto e metabolismo do cálcio⁽³¹⁾.

As limitações do presente estudo dizem respeito ao tamanho da amostra, a ausência de dados do padrão de alimentação e de informações sobre suplementação prévia de vitamina D. Estudos posteriores deveriam ser realizados para sugerir dosagem de vitamina D em todos os pacientes portadores de DM1, com intuito de melhorar o controle glicêmico, os parâmetros metabólicos e retardar complicações microvasculares, elevando, assim, a saúde desses pacientes.

CONCLUSÃO

A deficiência de vitamina D esteve presente na maioria dos pacientes investigados com T1DM. No entanto, não foi encontrada associação entre essa deficiência e as variáves sexo, idade, IMC, controle glicêmico, tempo de diabetes, dose total diária de insulina e a presença de complicações microvasculares.

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