INTRODUCCIÓN

Las infecciones respiratorias en oídos, nariz, senos paranasales y garganta son a nivel mundial una de las causas más frecuentes de atención médica. Aunque su diagnóstico y tratamiento han mejorado en las últimas décadas, existe un número de pacientes con pobre respuesta al manejo médico. El diagnóstico diferencial detrás de las infecciones de vías aéreas superiores de repetición incluye alergia, inmunosupresión, defectos anatómicos (obstrucción ostial), trastornos del movimiento mucociliar (síndrome sinobronquial), poliposis, fibrosis quística e inmunodeficiencias secundarias y primarias.^1,2

El principal papel del sistema inmunitario es protegernos del peligro que suponen los microor- ganismos patógenos invasores. Las mutaciones en los genes que codifican para las proteínas del sistema inmunitario resultan en las Inmunodeficiencias primarias, un grupo de más de 250 enfermedades congénitas de presentación clínica variable con una susceptibilidad incrementada a infecciones.³

Las inmunodeficiencias primarias son subdiagnosticadas en todo el mundo, incluso en centros de tercer nivel. Como grupo son tan frecuentes como las neoplasias hematológicas (leucemia y linfoma) y cuatro veces más que la fibrosis quística.⁴ Su incidencia global se ha calculado en 1:10,000 recién nacidos vivos, pero hay defectos aislados tan frecuentes como 1:20 (deficiencia de lectina de unión a manosa) o 1:500 (deficiencia selectiva de IgA).⁵ En pacientes hospitalizados con sinusitis refractaria, neumonía recurrente o bronquiectasias se ha encontrado una prevalencia de inmunodeficiencias primarias de ^8,9,10%.⁶ El grupo más prevalente es el de los defectos de anticuerpos, con un porcentaje cercano a 50% (rango de 30 a 77%) dependiendo del país que lo reporte.⁷ Los defectos de anticuerpos incluyen agammaglobulinemia ligada al X (XLA, enfermedad de Bruton), inmunodeficiencia común variable (CVID); agammaglobulinemia autosómi- ca-recesiva (ARA); síndrome hiper-IgM (HIGM); deficiencia selectiva de IgA (SIgA); deficiencia de subclases de IgG y defecto de anticuerpos específicos contra polisacáridos (SAD).

La presentación habitual de los defectos de anticuerpos es después de los 6 meses de vida con infecciones recurrentes de las vías respiratorias causadas por bacterias encapsuladas, así como infecciones enterovirales, con hipogammaglo- bulinemia profunda y células B disminuidas o ausentes.⁸ Algunas manifestaciones asociadas incluyen neutropenia, tejido linfoide ausente o no palpable, atopia, autoinmunidad, enfermedad granulomatosa y cáncer colorrectal.⁹

Otras inmunodeficiencias primarias que pueden cursar con infecciones respiratorias de repetición incluyen los defectos de la fagocitosis y las inmunodeficiencias combinadas.¹⁰ Otras posibilidades diagnósticas remotas en niños con rinosinusitis crónica refractaria son la enferme- dad asociada a IgG⁴ antes conocida como de Miculicz¹¹ y la vasculitis asociada a anticuerpos contra citoplasma de neutrófilos (ANCA), como la poliangitis granulomatosa, antes llamada de Wegener.²

Una serie de procedimientos quirúrgicos de otorrinolaringología: adenoamigdalectomía, drenaje endoscópico de senos paranasales y colocación de tubos timpánicos de ventilación, se indican en pacientes con infecciones respiratorias de repetición que no han respondido satisfactoriamente al manejo médico.¹² En series retrospectivas de pacientes adultos con rinosi- nusitis crónica refractaria se ha encontrado una prevalencia alarmantemente alta de deficiencias de anticuerpos.^13,14,15 En pacientes pediátricos y en otro tipo de cirugías de otorrinolaringología hay menos información. Los niños con infecciones respiratorias complicadas o de repetición que ameritan una intervención quirúrgica probablemente constituyan un grupo de alto riesgo para deficiencias congénitas de anticuerpos.

Nos hemos propuesto averiguar qué tan frecuentes son estos defectos en niños con infecciones respiratorias sometidos a cualquiera de esas cirugías de otorrinolaringología. Para este primer trabajo exploratorio empezamos por buscar y registrar niveles de inmunoglobulinas en los expedientes de estos niños.

OBJETIVO

Buscar y registrar los niveles de inmunoglobulinas séricas totales en los expedientes de niños con una historia de infecciones respiratorias que hayan sido sometidos a adeno/amigdalectomía, drenaje endoscópico de senos paranasales y colocación de tubos timpánicos de ventilación.

MÉTODOS

Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo. Se revisaron los expedientes de todos los pacientes entre 1 y 18 años que fueron sometidos a cualquiera de 3 cirugías de otorrinolaringología: adeno/amigdalectomía, drenaje endoscópico de senos paranasales y colocación de tubos timpá- nicos de ventilación, durante todo 2011 y todo 2012, en el Instituto Nacional de Pediatría. La búsqueda inicial fue a través del expediente médico electrónico, con las plataformas MedSys^® y WinLab^®; y luego se verificó la información en los expedientes físicos. En dicha revisión selec- cionamos aquéllos casos en los que se indicó la cirugía por infecciones respiratorias de repetición; el servicio que la indicó, los diagnósticos asociados y sus estudios de laboratorio, en busca de determinaciones de inmunoglobulinas séricas (Ig): IgG, IgA, IgM e IgE totales.

Se consideró anormal una Ig dos desviaciones estándar por arriba o por debajo de la media aritmética para la edad. Se consideró inmunosupresión cuando había registro de que el paciente estaba recibiendo quimioterapia, glucocorticoides sistémicos u otros agentes inmunosupresores (mofetilo, azatioprina, ciclofosfamida, rituximab, etc.). No trabajamos directamente con pacientes sino con expedientes y registros electrónicos, por lo que no necesitamos aprobación por los comités de investigación y ética, o consentimiento/ asentimiento de los pacientes y sus tutores. La estadística es descriptiva y consiste en medidas de tendencia central, de dispersión y porcentajes, disponibles en Excel 2013 de Microsoft^®;empleamos JMP versión 11 (SAS Institute, Inc.) para construir las gráficas.

RESULTADOS

Durante el periodo estudiado (2 años) se realizaron 112 cirugías de otorrinolaringología en 87 pacientes. En 37 de estos pacientes (21 varones y 16 mujeres, 1 muerto) la indicación fue el manejo de infecciones respiratorias superiores recurrentes, complicadas o refractarias. La mediana de edad de estos 37 niños fue de 6 años (rango 1 a 15 años, Q1:4 y Q3:10.5 años, media de 7.3 ± 4.11 años).

Los diagnósticos infecciosos prequirúrgicos más frecuentes fueron: rinosinusitis crónica (19/37), adenoamigdalitis crónica (7/37) e “infecciones de vías respiratorias superiores” (4/37) (Figura 1). Los ejemplos de indicaciones no infecciosas (50 pacientes) incluyeron: síndromes congénitos, hipertrofia amigdalina y síndrome de apnea obstructiva del sueño.

Ocho de los pacientes se sometieron a dos cirugías, para un total de 45 cirugías realizadas. Se realizaron 23 adenoamigdalectomías (51%), ¹⁶ drenajes de senos paranasales (36%) y seis colocaciones de tubos de ventilación timpánica (13%). Otorrinolaringología fue el departamento que indicó la mayoría de los procedimientos (78%, 35 de 45). Otras especialidades incluyeron Neumología-Cirugía de Tórax, Cirugía General y Neurocirugía.

Sólo en la mitad de los expedientes (48.6%, 18 de 37 pacientes) se encontró una determinación de inmunoglobulina sérica (“al menos” IgG). Sólo en 12 de ellos (32%) la IgG se había solicitado antes de la cirugía. IgE sérica se encontró reportada en 27 de los 37 (73%); sólo en 18 de ellos (48.6%) se solicitó antes de operar.

En la Figura 2 se observa el resumen de las anormalidades reportadas: IgE elevada en diez pacientes; IgG elevada en ocho; IgG baja en uno; IgM elevada en tres pacientes; IgA elevada en cinco pacientes. Las Figuras 3-6muestran la distribución de los niveles séricos de inmunog- lobulinas de acuerdo a la edad.

El único paciente con IgG sérica total baja para la edad (544 mg/dL) fue una niña de 8 años con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda, bajo tratamiento con quimioterapia. Otros diagnósticos asociados a cirugías de otorrinolaringología por infecciones respiratorias de repetición fueron retinoblastoma y síndromes de malformaciones congénitas (Cuadro 1).

A través de esta búsqueda electrónica identificamos a dos pacientes (previamente conocidos)

Así pues, la frecuencia encontrada de deficiencia de inmunoglobulinas séricas totales (IgG, IgA, IgM, IgE) es de cero en este estudio exploratorio, pero lo destacable es que este estudio rutinario no se está solicitando en más de la mitad de los pacientes antes de la cirugía. con enfermedad granulomatosa crónica: un niño de 8 años con pansinusitis y mastoiditis bilateral que fue sometido a colocación de tubos timpánicos, quien tenía reporte de IgE mayor de 2,000 IU/mL, IgG e IgA elevadas y linfopenia, además de historia de infección en sistema nervioso central y sepsis, fallecido con diagnóstico de aspergillosis broncopulmonar invasiva y choque mixto. Un adolescente masculino de 13 años, vivo, con diagnóstico de celulitis post-septal que fue sometido a drenaje de senos paranasales, quien tenía reporte de IgG e IgA elevadas, aislamiento de Aspergillus fumigatus y una historia de infecciones sinopulmonares, gastrointestinales y cutáneas.

Grosso modo, a través de la revisión de expedientes estimamos que la mitad de los pacientes investigados podían considerarse inmunodeficientes (primarios y secundarios) o inmunosuprimidos (bajo tratamiento con esteroides, quimioterapéuticos u otros agentes inmunosupresores), mientras que 19% eran probablemente alérgicos (Figura 7).

CONCLUSIONES

Describimos a 37 pacientes pediátricos que fueron sometidos a procedimientos quirúrgicos como parte del manejo de una historia de infec- ciones respiratorias recurrentes o complicadas. El hecho de que sólo en la mitad de los casos (18 de 37) se investigó la concentración sérica de inmunoglobulinas G, A, o M, y que de éstos sólo a 12 se solicitó antes de decidir la cirugía, sugiere un índice de sospecha alarmantemente bajo para inmunodeficiencias primarias. De ma- nera comparable, se confirmó un diagnóstico de alergia en nueve pacientes, pero sólo en 18 de 37 pacientes (48.6%) se solicitó una IgE sérica total antes de la cirugía.

Incidentalmente encontramos a dos pacientes previamente conocidos con inmunodeficiencias primarias a través de esta búsqueda electrónica. Entre los datos arrojados se incluía una IgE sérica total superior a 2,000 IU/mL, un diagnóstico preoperatorio de neumonía complicada y aislamiento de Aspergillus sp., que fueron explicados cuando recuperamos el expediente físico con el diagnóstico conocido de enfermedad granu- lomatosa crónica. Esta experiencia nos permite proponer como “banderas rojas” dichos atributos a detectar en registros electrónicos durante la búsqueda de pacientes no diagnosticados con sospecha de inmunodeficiencia.

May y su equipo, en Alemania, 1999,16 encontraron niveles bajos de inmunoglobulinas en 22 de 245 pacientes con rinosinusitis crónica refractaria (17 deficiencia de subclases de IgG, 5 inmunodeficiencia común variable, 3 defecto de anticuerpos específicos contra polisacáridos). Alqudah y su grupo, en Iowa, 2010,13 estudiaron 67 pacientes adultos con rinosinusitis crónica refractaria sometidos a drenaje endoscópico de senos paranasales y encontraron: 1 paciente con inmunodeficiencia común variable, 28 pacientes con pruebas cutáneas de alergia positivas, 11 pacientes con IgE elevada y 67% de pacientes evaluados (34 de 51) con pobre respuesta de anticuerpos contra antígenos polisacáridos.

En Teherán, 2008, Aghamohammadi y sus colaboradores² investigaron a 103 pacientes adultos y niños referidos por Otorrinolaringología con historia de rinosinusitis crónica. Diecisiete pacientes (16.5%) tuvieron algún defecto de anticuerpos, incluyendo 4 con deficiencia selectiva de IgA, 2 con inmunodeficiencia común variable, 3 con deficiencia aislada de subclases de IgG, y 8 con defecto de anticuerpos específicos contra polisacáridos. En 1991, Shapiro y sus colegas, en Seattle,¹⁷ investigaron a 61 pacientes con sinusitis crónica referidos para evaluación de alergias; encontraron 5 pacientes con IgE elevada, 22 con pruebas cutáneas positivas, 11 pacientes con inmunoglobulinas bajas y 17 con pobre respuesta a vacunas contra neumococo y Haemophilus influenzae.

Carr y su grupo¹⁵ revisaron los expedientes de 129 pacientes adultos con rinosinusitis crónica sometidos a cirugía endoscópica de senos paranasales en Chicago, encontraron 72% de pacientes con producción basal baja de anticuerpos contra neumococo. 15 pacientes (11.6%) fueron diagnosticados con defecto de anticuerpos específicos contra polisacáridos luego de vacunar y reevaluar. Vanlerberghe y su equipo, en Bélgica,¹⁸ hicieron un estudio retrospectivo para evaluar los expedientes de 307 sujetos (261 adultos y 46 niños) con rinosinusitis refractaria; encontraron 67 pacientes (21.8%) con algún defecto de anticuerpos, incluyendo deficiencia de IgA en 7 pacientes, deficiencia de subclases de IgG en 61 y 9 con defectos “combinados” de inmunoglobulinas.

Como se puede ver, la experiencia internacional sugiere que las deficiencias de anticuerpos entre pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos como parte del tratamiento de infecciones respiratorias crónicas, recurrentes o complicadas, no son raras; sin embargo, en nuestro instituto la mayor parte de estos niños no se están investigando, por lo que en nuestra pequeña revisión retrospectiva de expedientes no hemos encontrado ningún caso.

A partir de mayo de 2012 está disponible en la Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias del Instituto Nacional de Pediatría la prueba para descartar defecto de anticuerpos específicos contra polisacáridos, en la cual se evalúa la concentración de anticuerpos séricos contra los diferentes serotipos de Streptococcus pneumoniae antes y cuatro semanas después de la vacunación con antígenos polisacáridos del neumococo. Este tipo de pacientes, con historia de infecciones respiratorias o complicadas, y en quienes se considera la posibilidad de someterlos a procedimientos quirúrgicos para tratar de ayudarlos, constituyen un grupo de alto riesgo para defecto de anticuerpos específicos contra polisacáridos.

Las limitaciones de un estudio retrospectivo son evidentes y bien conocidas. Esta ha sido sólo una primera aproximación exploratoria; para poder evaluar la inmunidad humoral en estos pacientes necesitamos hacer un estudio en el que completemos las determinaciones de inmunoglobulinas séricas en los 37 pacientes de este estudio y reclutemos de manera prospectiva a otros niños con historia de infecciones respiratorias recurrentes que serán o hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos de oto- rrinolaringología.

Proponemos que la determinación de concentraciones séricas de inmunoglobulinas se haga de manera rutinaria en pacientes con rinosinusitis crónica refractaria y en cualquier paciente con infecciones respiratorias recurrentes o complicadas con pobre respuesta al tratamiento médico ya que el tratamiento y el pronóstico son muy diferentes si se diagnostica una deficiencia de anticuerpos como causa subyacente de dichas infecciones.

REFERENCIAS

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Información adicional

Como citar este artículo:: Ramírez-López AB, Zúñiga-Lagunes CG, Martínez- Viveros A, Medina-Torres EA, Murata C, Espinosa- Padilla SE et al. Bajo índice de sospecha para deficiencia de anticuerpos en niños sometidos a procedimientos quirúrgicos de Otorrinolaringología. Acta Pediatr Mex. 2016;37(4):204-214.