Toxoplasmosis congénita en el valle de México. Resultados de una serie de casos

Congenital toxoplasmosis in the Valley of Mexico. Resultsof a series of cases

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La toxoplasmosis congénita es consecuencia de la transmisión vertical de Toxoplasma gondii durante una infección materna.¹ Su frecuencia es variable de acuerdo con el área geográfica; en la Ciudad de México, ocurren aproximadamente dos casos por cada 1000 recién nacidos.²

En países de Europa, así como en Estados Unidos y Canadá, prevalecen cepas no virulentas; ahí se demostró hace casi 20 años que las tasas de infección fetal y la gravedad clínica dependen del período de embarazo en el que la madre se infecta, habiendo un aumento del riesgo de transmisión y disminución del riesgo de daño fetal con el avance del embarazo.¹ Estos fenómenos explican porqué en esas regiones la mayoría de los recién nacidos infectados de forma congénita son asintomáticos (70-90%) y la mayoría de los bebés con problemas clínicos al nacer son resultado de infecciones del segundo trimestre.

Cabe destacar que la mayoría de los pacientes con infección congénita nacidos aparentemente sanos desarrollan secuelas durante los primeros años de vida extrauterina, principalmente oftalmológicas y neurológicas.^3,4 Aunque existe controversia sobre la utilidad del tratamiento en pacientes subclínicos, la mayoría de los expertos creen que es apropiado administrarlo a pesar de la toxicidad hematológica asociada a la pirimetamina, ya que parece prevenir secuelas o reducir su gravedad.^4,5,6,7,8 Por lo tanto, el diagnóstico de laboratorio se vuelve crucial para el manejo de pacientes con infección congénita, independientemente de la presencia de problemas clínicos. En este sentido, es conveniente enfatizar que no existe una única prueba que permita la confirmación diagnóstica, y aunque se considera que la persistencia de anticuerpos específicos después de un año es la más confiable, resulta inútil si las secuelas se desarrollan antes.^6,7,8

En las regiones tropicales se ha observado mayor gravedad y heterogeneidad clínica.^5,9 En estos casos, la relación entre el periodo de gestación en el que ocurre la infección y la presencia de problemas clínicos no parece seguir el patrón referido anteriormente, probablemente porque se presentan cepas más virulentas (tipo I o atípicas).¹⁰

En México hemos demostrado que la infección es debida a cepas tipo I o derivadas de éstas, lo que distingue a nuestro país de Estados Unidos, pero también de los países tropicales de Sudamérica.^11,12

Hasta donde sabemos, no se ha descrito una serie de casos de infección congénita en México. Por ello, desde 2005 se iniciaron colaboraciones intra e interinstitucionales para iniciarla y describir los casos que ocurren, su expresión clínica, las comorbilidades y diversos factores que influyen en el desenlace clínico. En este trabajo presentamos 30 casos reclutados por tamiz prenatal o neonatal, o porque requirieron atención hospitalaria en el Instituto Nacional de Pediatría (INP).

Se incluyeron treinta pacientes con infección congénita por Toxoplasma gondii. Doce eran mujeres y dieciocho hombres (Cuadro 1). Veinticuatro niños (80%) nacieron de embarazos complicados, incluyendo amenaza de aborto, oligohidramnios, preeclampsia, diabetes gestacional, trombocitopenia, hematoma placentario y trabajo de parto pretérmino. La mediana de edad de los pacientes al momento del diagnóstico fue de 94 días (cero a 730): tres de los cinco casos detectados por tamiz prenatal se confirmaron al momento del parto. Los cinco casos de detección postnatal se diagnosticaron entre los días tres y 27 después del parto, y los veinte casos clínicos se confirmaron desde el nacimiento hasta los 730 días de vida extrauterina. Todos los casos, a excepción de siete, nacieron de término y presentaron bajo o muy bajo peso para la edad gestacional; de estos siete, tres pertenecían al grupo de tamiz postnatal y el resto al grupo de casos clínicos.

Los pacientes detectados mediante tamiz prenatal mostraron signos leves en el momento del nacimiento, mientras que los que se detectaron por manifestaciones clínicas sugerentes y posterior diagnóstico de laboratorio, presentaron las alteraciones más graves (Cuadro 1). Los recién nacidos detectados mediante tamiz postnatal constituyeron un grupo heterogéneo, ya que hubo algunos casos con infección leve y otros con hallazgos clínicos moderados/severos.

En cuanto a la localización, se observó un patrón similar al de la gravedad, pues todos los pacientes detectados mediante tamiz prenatal mostraron infección exclusivamente neurológica. En comparación, el 55% (11/20) de los casos clínicos presentaron infección diseminada, el 25% (5/20) neuroftálmica y el 20% (4/20) neurológica. El grupo reclutado por tamiz post- natal también fue heterogéneo en este sentido.

Como puede verse en el cuadro 1, todos los pacientes presentaron retraso psicomotor, siendo graves en 10 de 25 evaluados (40%). El caso número cinco todavía está en seguimiento para la detección de secuelas.

Los pacientes con manifestaciones clínicas moderadas/graves presentaron bajo peso al nacer para la edad gestacional, ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia, retinocoroiditis, hipoacusia, espasticidad, uveítis, catarata, microcefalia, hidrocefalia, calcificaciones intraparenquimatosas difusas, EEG anormal, crisis convulsivas, trombocitopenia, anemia y/o retraso psicomotor grave; además, algunos de ellos murieron.

Seis pacientes presentaron comorbilidades no relacionadas con la diseminación de T. gondii: el caso 23 que se remitió al INP debido a Trisomía 18, una entidad que por sí misma explica la gravedad de la alteración neurológica. En este caso se realizó una evaluación oftalmológica, siendo la retinocoroiditis el hallazgo sugerente de toxoplasmosis, que se confirmó mediante pruebas específicas. En los otros casos, el estado clínico también empeoró por la comorbilidad: el caso seis presentó púrpura fulminante debido a deficiencia de proteína C; el caso 19 cursó con acidosis tubular renal; el caso 24 tuvo infección perinatal por VIH; y hubo dos casos de coinfección con CMV congénito (casos 10 y 25), ambos con afectación neurológica severa, que se explica porque estos agentes comparten características clínicas y pueden aumentar el daño si se presentan juntos.

Cuadro 1
Hallazgos clínicos en los casos de toxoplasmosis congénita

* Paciente con trisomía 18 y toxoplasmosis congénita

** Paciente con coinfección congénita CMV-Toxoplasma gondii

*** Paciente con infección congénita por VIH e Infección ADQUIRIDA por T. gondii

***** Paciente con infección congénita por CMV e infección ADQUIRIDA por T. gondii

+ Paciente con acidosis tubular renal

++ Paciente con Púrpura fulminante secundaria a déficit proteína C

Cuadro 1 (cont. 1)
Hallazgos clínicos en los casos de toxoplasmosis congénita

* Paciente con trisomía 18 y toxoplasmosis congénita

** Paciente con coinfección congénita CMV-Toxoplasma gondii

*** Paciente con infección congénita por VIH e Infección ADQUIRIDA por T. gondii

***** Paciente con infección congénita por CMV e infección ADQUIRIDA por T. gondii

+ Paciente con acidosis tubular renal

++ Paciente con Púrpura fulminante secundaria a déficit proteína C

Cuadro 1 (cont. 2)
Hallazgos clínicos en los casos de toxoplasmosis congénita

* Paciente con trisomía 18 y toxoplasmosis congénita

** Paciente con coinfección congénita CMV-Toxoplasma gondii

*** Paciente con infección congénita por VIH e Infección ADQUIRIDA por T. gondii

***** Paciente con infección congénita por CMV e infección ADQUIRIDA por T. gondii

+ Paciente con acidosis tubular renal

++ Paciente con Púrpura fulminante secundaria a déficit proteína C

Todos los pacientes evaluados tenían anticuerpos IgG específicos evaluados por ELISA; 19 (63%) fueron positivos o sospechosos de neo-anticuerpos IgG en western blot, y 19 (63%) tenían anticuerpos IgM (Cuadro 2). Sólo 15 de los pacientes tuvieron PCR positiva, uno de ellos en el pulmón de un ratón inoculado con la muestra de líquido amniótico durante el embarazo (bioensayo). Sólo tres pacientes presentaron tres pruebas de toxoplasmosis congénita positivas, diecisiete tenían dos y diez sólo una (Cuadro 2). Hubo seis casos en los que los títulos de IgG en ELISA fueron más altos en los niños que en sus madres o aumentaron en muestras consecutivas del recién nacido. Por lo tanto, el diagnóstico de laboratorio requirió las cuatro pruebas confirmatorias para optimizar la sensibilidad.

Hasta el 75% de los niños con toxoplasmosis congénita son asintomáticos al nacer en Europa y otras regiones de prevalencia relativamente baja causada por cepas no virulentas, aunque de 24 a 85% desarrollan secuelas meses o años más tarde.^1,3,10 Sin embargo, el 100% de los pacientes del presente estudio tuvieron manifestaciones clínicas al nacimiento o en la etapa de lactante. Estos hallazgos incluyeron la tríada clásica de toxoplasmosis congénita (hidrocefalia, retinocoroiditis y calcificaciones intraparenquimatosas), retraso psicomotor, hepatomegalia e ictericia, e incluso problemas raramente encontrados (como hendidura completa oblicua facial y anoftalmia en un caso, descrito en detalle en una publicación ad hoc).¹⁹ Además, siete niños presentaron bajo o muy bajo peso al nacer y seis nacieron antes de término, característica común de las infecciones del grupo TORCH.¹⁸

La edad al momento del diagnóstico fue menor en los pacientes identificados mediante tamiz prenatal o postnatal, lo que permitió el diagnóstico antes de que se presentara daño clínico, y brindar tratamiento oportuno, que garantizara un mejor pronóstico y menos secuelas a corto plazo.^1,3,4,5,6

En los casos presentados aquí, las manifestaciones clínicas variaron de leves a moderadas/ graves. Esto podría estar asociado con el momento del diagnóstico, ya que los signos clínicos fueron menos graves en los niños detectados antes del nacimiento. Cabe señalar que, las madres se sometieron a tratamiento prenatal para evitar la transmisión vertical; aunque ésta de todos modos ocurrió, el tratamiento pudo disminuir la carga parasitaria y permitir una mejor respuesta fetal ante el patógeno. Otros factores que pueden determinar la gravedad de la infección son el momento de la transmisión vertical durante el embarazo, el perfil inmunológico de la madre o el recién nacido, la carga del parásito y su virulencia.^1,10,13En este sentido, cabe resaltar que nueve de los casos reportados aquí fueron ocasionados por cepas tipo I o relacionadas a éstas, las cuales son altamente virulentas, lo que explica por qué no hubo algún caso asintomático, como se ha reportado en países al norte de México y de Europa.^11,12

Como mencionamos anteriormente, hubo seis pacientes con comorbilidades. Merecen mención especial los casos de coinfección por CMV que se detectaron con graves problemas clínicos. Es bien sabido que la toxoplasmosis y la infección por CMV tienen características clínicas superpuestas, por lo que las pruebas de laboratorio son cruciales para el diagnóstico diferencial. La coinfección entre los patógenos de TORCH ha sido escasamente investigada y hay muy pocos casos documentados de coinfección congénita por CMV y T. gondii: se encontró un informe de caso de un recién nacido prematuro con coinfección por VIH, CMV y T. gondii que inicialmente no tenía evidencia de enfermedad, pero requirió estudios de imagen repetidos y pruebas serológicas para confirmar el diagnóstico. Con lo anterior, se considera importante estudiar las coinfecciones de TORCH y otros agentes, porque aumentan los problemas clínicos y las secuelas de mal pronóstico.²⁰

Cuadro 2
Pruebas de laboratorio usadas para confirmar la toxoplasmosis congénita (continúa en la siguiente página)

nd: no determinado

Cuadro 2 (cont.)
Pruebas de laboratorio usadas para confirmar la toxoplasmosis congénita (continúa en la siguiente página)

Nuestros resultados demuestran la importancia del tamiz prenatal o incluso neonatal para detectar casos subclínicos, lo que permite a los médicos proporcionar un tratamiento oportuno y disminuir el riesgo de complicaciones.^1,3,4,6,7 Desafortunadamente, los datos presentados también sugieren que rara vez se realiza tamiz a mujeres embarazadas para infección por T. gondii (y por el resto de los agentes del grupo TORCH). Se necesita sensibilizar al personal de salud para descartar intencionadamente infecciones potencialmente congénitas en toda mujer embarazada, ya que frecuentemente no se piensa en ellas, en parte porque cuando se presentan, comúnmente lo hacen sin generar problemas aparentes a las madres.

El diagnóstico laboratorial de toxoplasmosis congénita no es fácil debido a la posible variedad de resultados, como se muestra en esta serie de casos. Por ejemplo, en cinco pacientes, el ELISA fue positivo para IgG, con anticuerpos IgG e IgM positivos mediante western blot, pero la PCR fue negativa, algo que puede explicarse por la naturaleza intracelular del parásito, por lo que no necesariamente circula en el torrente sanguíneo durante la fase aguda. Significativamente, en el 50% de los pacientes detectados como casos clínicos el resultado de la PCR fue negativa, lo que sugiere que el parásito estaba en los tejidos en el momento del diagnóstico y no circulaba en la sangre.^6,7,8 Curiosamente, la PCR fue positiva en algunos casos con respuesta IgG "crónica", es decir, con avidez alta. Es importante destacar que la avidez no es una prueba confirmatoria para toxoplasmosis congénita, ya que refleja una mezcla de anticuerpos maternos y neonatales, porque cruzan la placenta durante el embarazo y pueden adquirirse mediante la lactancia.

Existe controversia mundial respecto al costo/ beneficio de un programa de tamiz prenatal y profilaxis, pues no se han realizado ensayos clínicos controlados con placebo, por razones éticas.²¹ Sin embargo, las revisiones sistemáticas de grupos de casos como el que se presenta aquí, sugieren que debe detectarse y tratarse a la madre en las primeras cuatro semanas de la infección, pues se reducen la tasa de transmisión y la gravedad del cuadro clínico.²² En este sentido, cabe resaltar que los resultados de la caracterización genética del parásito de nueve de los casos presentados aquí, mostraron que cinco madres (56%) tenían infección con dos cepas.¹² Este es un hallazgo que pone en duda el dogma de que una primera infección protege de una segunda: si bien las dos infecciones pudieron adquirirse al mismo tiempo, existe posibilidad de que haya habido reinfección; lo anterior reactiva el problema del diagnóstico de fase aguda, pues la prueba de avidez en caso de una reinfección, no sería útil. La comparación de títulos de anticuerpos en muestras seriadas, para la demostración de la fase aguda, vuelve a tomar importancia para dar tratamiento profiláctico. ²¹

En cuanto a los niños con infección congénita, los resultados resaltan la importancia de combinar varios métodos de diagnóstico, y se puede recurrir a pruebas simultáneas de ELISA, western blot y PCR, o en algunos casos, a la titulación de muestras seriadas para anticuerpos IgG y de comparación de títulos entre madres e hijos. Además, el encontrar diferentes subclases de anticuerpos IgG entre madre e hijo en ELISA podría apoyar el diagnóstico de certeza, pero falta establecer su utilidad.^{23, 24}

En México, la presentación de toxoplasmosis congénita es frecuentemente sintomática, no sólo en aquellos pacientes detectados postnatalmente, sino incluso en los recién nacidos de madres tamizadas prenatalmente, lo que se explica por la presencia de infecciones dobles con cepas de alta virulencia, pero también por una atención prenatal inadecuada.

Debido a la complejidad y heterogeneidad de la infección congénita, a menudo es necesario combinar varios métodos para un diagnóstico preciso.

Se debe enfatizar la importancia de dar tratamiento a todos los casos, sean sintomáticos o no, para evitar o disminuir complicaciones o secuelas.

Este trabajo fue parcialmente financiado por los proyectos CONACyT 69666 y 139721. Los autores agradecen el valioso apoyo técnico de Rafael López Reboseño, quien ayudó en la producción de antígenos para métodos serológicos (ELISA y Western blot).