INTRODUCCIÓN

La epilepsia es un trastorno neurológico que afecta a 50 millones de personas en el mundo; entre el 75 y 80% de los pacientes afectados se encuentran en países en vías de desarrollo. La incidencia de esta enfermedad es de 50/100,000 personas en y 100-190/100,000 personas en países con un índice de crecimiento bajo (Organización Mundial de la Salud, Nota descriptiva N° 999, Mayo 2015; http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/es/). La principal característica de este trastorno neurológico es la presencia de crisis epilépticas espontáneas resultado de descargas sincrónicas de una población neuronal debido a un dinamismo anormal de las redes neuronales. Las crisis epilépticas se clasifican en parciales y generalizadas; la principal diferencia entre ellas es que las crisis parciales se originan en una población neuronal y no se expanden a todo el sistema nervioso central, mientras que las generalizadas sí lo hacen1.

Recientemente la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) definió a la epilepsia, fármacorresistente y persistente a pesar de haber probado dos regímenes terapéuticos (apropiados y bien tolerados), ya sea como monoterapia o en combinación2. En estos casos, la cirugía de resección del foco epiléptico es una de las opciones terapéuticas, logrando la ausencia de recidiva de crisis en alrededor del 65% de los pacientes3.

La epilepsia del lóbulo temporal (ELT) es la forma más común de epilepsia parcial. Como su nombre lo indica se origina en las estructuras del lóbulo temporal (particularmente en el hipocampo, giro parahipocampal y amígdala) y es fármacorresistente en alrededor del 30% de los pacientes afectados4 5.

La epilepsia es un padecimiento con una etiología multifactorial. En particular, en los últimos años, la relevancia de los procesos inmunológicos e inflamatorios en su etiopatogenia ha sido destacada6 7 8. Durante décadas, se mantuvo la creencia de que las neuronas epilépticas eran las iniciadoras de las convulsiones. Sin embargo, evidencias recientes han puesto de manifiesto la importancia de la relación entre las células cerebrales (neuronas pero también células gliales) y las células inmunes periféricas9.

En el presente trabajo revisaremos datos recientes sobre el papel de la inflamación/neuroinflamación en la epilepsia.

EVIDENCIAS QUE DEMUESTRAN EL VÍNCULO EPILEPSIA-INFLAMACIÓN: EPILEPSIAS AUTOINMUNES

Diversas observaciones realizadas hace algunas décadas han sugerido la implicación de factores inmunoinflamatorios en la epilepsia. La relevancia de la inflamación cerebral en la epilepsia fue inicialmente identificada por estudios patológicos realizados en sujetos afectados por encefalitis de Rasmussen, un síndrome epiléptico caracterizado por pérdida neuronal, inflamación cortical y gliosis confinadas a un hemisferio cerebral10. En estos pacientes se describen en estudios patológicos la presencia de autoanticuerpos de linfocitos B y T citotóxicos, activación de microglia y astrocitos, células Natural Killer (NK), hechos que demuestran la implicación de fenómenos inmunológicos en su patogenia11 12 13 14 15 16 17 (Tabla I).

Así mismo la eficacia de la hormona Adrenocorticotrófica (ACTH) y de los corticosteroides utilizados en diferentes epilepsias pediátricas, conocidas ya desde hace décadas, hace sugerir también un vínculo inflamación/epilepsia, como ha sido demostrado recientemente18.

La relación entre la activación del sistema inmune y la presencia de crisis fue posteriormente consolidada por la identificación de auto- anticuerpos circulantes en ciertos pacientes con epilepsia (Tabla I), así como por la alta frecuencia de epilepsia en diferentes enfermedades autoinmunes13 19 20.

EVIDENCIAS PATOLÓGICAS: EXISTE UN FENÓMENO NEUROINFLAMATORIO ASOCIADO A LA EPILEPSIA.

Estudios histológicos realizados en el tejido cerebral de pacientes con epilepsia a priori no vinculadas al fenómeno inflamatorio, han demostrado la inducción de varias vías de señalización inflamatorias, la sobrexpresión de genes de quimiocinas y citocinas pro-inflamatorias, así como una prominente activación de la microglia y de los astrocitos21 22 23 24 25 26 27. La presencia de células inmunes periféricas en el tejido cerebral y la activación de la vía de señalización de receptores tipo Toll (TLR) han sido demostradas recientemente28 29. Estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) con el marcador C-PK11195 (específico de microglia activada), confirmaron estos hallazgos en pacientes con epilepsia secundaria a encefalitis30 31 o con displasia cortical focal32.

Estas observaciones permitieron establecer que el fenómeno inmuno-inflamatorio está asociado intrínsecamente a la epilepsia, independientemente de su etiología.

LAS CRISIS EPILÉPTICAS INDUCEN NEUROINFLAMACIÓN Y VICEVERSA

La relación de causalidad entre epilepsia e inflamación se ha podido explorar en condiciones controladas y con mayor profundidad en modelos experimentales. Su uso ha permitido demostrar que las crisis recurrentes inducen neuroinflamación con activación de microglia, de astrocitos, de neuronas, así como de las células epiteliales de la barrera hemato-encefálica6 7 36.

Sin embargo, a su vez la neuroinflamación favorece la ocurrencia de crisis epilépticas, ya que se ha demostrado que la neuroinflamación es un factor que favorece la ocurrencia de crisis y agrava su patología. En particular se sabe que las citocinas proinflamatorias liberadas por la glía, tienen un papel importante en la hiperexcitabilidad neuronal implicada en la generación de crisis epilépticas y su recurrencia, así como en el daño celular excitotóxico asociado. Esta hiperexcitabilidad es favorecida por alteraciones en la regulación mediada por células gliales de los neurotransmisores, iones y de agua. El descontrol de la respuesta inmune mediada por las células gliales puede causar cambios inflamatorios sostenidos los cuales facilitan la epileptogénesis37. Por otro lado, se ha observado que el bloqueo farmacológico o la inactivación de diferentes vías pro-inflamatorias (IL-1, TNF-a, COX-2) o de elementos de las vías de señalamiento del receptor tipo Toll-like resulta en potentes efectos anticonvulsivantes23 38 39 40. Se sabe que en modelos de ratones que sobre-expresan la forma soluble del receptor antagonista de IL1β (IL-1Ra), en astrocitos son intrínsecamente resistentes a las crisis epilépticas41 42, mientras que ratones carentes del gen ICE/Caspasa-1 o del gen IL-1R (los cuales son incapaces de producir y liberar IL-1β o de activar la señalización de IL-1β, respectivamente), muestran un retraso significativo en el inicio de las crisis epilépticas, presentando resistencia a crisis futuras39 40.

BARRERA HEMATO-ENCEFÁLICA Y EPILEPSIA

Se ha demostrado que las crisis epilépticas y/o el estatus epiléptico se asocian con un aumento en la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica, lo cual pudiese participar en la epileptogénesis y en la progresión de la epilepsia43 44. En efecto, las crisis convulsivas prolongadas conllevan una sobre regulación de las moléculas de adhesión ubicadas en las células endoteliales, facilitando la extravasación de los linfocitos circulantes; en particular, la expresión de moléculas como la E-selectina, P-selectina, ICAM-1 y VCAM-1 se encuentran aumentadas45 46. Los ligandos de estas moléculas son expresados en los leucocitos circulantes después de las crisis lo que facilita su entrada en el sistema nervioso central47. Se ha mostrado en particular que el bloqueo de la α4β1 integrina sobre los leucocitos inhibe su infiltración en el cerebro, y que la inhibición terapéutica de la activación de la α4 integrina previene la inducción de crisis, así como el desarrollo de la epilepsia47. Así, la infiltración de las células inmunes periféricas parece tener un papel relevante en la inducción de las crisis y en el desarrollo de la epilepsia, aunque aún falta información suficiente, para entender a cabalidad el alcance que este hecho pudiese tener9.

INFLAMACIÓN PERIFÉRICA, NEUROINFLAMACIÓN Y EPILEPSIA

Diferentes estudios clínicos han demostrado la existencia de un incremento en los niveles de mediadores inflamatorios (IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-1β Ra, entre otros) en suero y líquido cefalorraquídeo de pacientes con epilepsia48.

Otros estudios apoyan el hecho de que el estado inflamatorio periférico puede influenciar la presencia de las crisis epilépticas. Se ha mostrado que la inflamación sistémica disminuye el umbral de las crisis epilépticas en varios modelos experimentales de inflamación periférica49 50 51 52. En particular, en un modelo de colitis inflamatoria, la intensidad de las crisis se correlacionó significativamente con la severidad de la inflamación periférica y fue revertida con la resolución natural del fenómeno inflamatorio53. Así mismo se demostró también la presencia de una respuesta inflamatoria cerebral durante la inflamación periférica, ya que fueron detectados niveles altos de TNF-α y de activación microglial en el hipocampo, con lo cual queda de manifiesto que la inflamación periférica aumenta la excitabilidad del SNC en las personas con epilepsia.

Debido a la presencia de infiltración de células inmunes periféricas en el SNC durante las crisis epilépticas, el conocer la composición celular periférica en pacientes epilépticos pareciera muy relevante. Comparando el fenotipo de leucocitos periféricos entre pacientes con epilepsia en periodo interictal (tiempo trancurrido entre una crisis y otra), se encontró un elevado porcentaje de monocitos y de células NK en todos los pacientes incluidos, así como una disminución de los linfocitos B en los pacientes con epilepsia focal, ambos hallazgos comparando con los controles sanos54.

Así mismo, se encontró que niños con síndrome de West (epilepsia caracterizada por espasmos tónicos breves asociados a un aspecto electroencefalográfico particular denominado hipsarritmia y alteraciones en el desarrollo psicomotor), antes del tratamiento con ACTH presentaban un fenotipo linfocitario periférico particular, comparando con sujetos controles, caracterizado por una disminución significativa en los linfocitos CD3⁺CD25⁺, CD19⁺ y CD19⁺CD95⁺⁽ 55. De igual forma, comparando niños con epilepsia contra controles sanos, se observó una disminución significativa de los porcentajes de las CD4⁺CD25⁺FoxP3 y CD4⁺, así como un aumento significativo de las CD8⁺, NK y células B en los pacientes con epilepsia56. Esta observación sugiere la relevancia del estado inmune periférico en la fisiopatología de esta enfermedad aunque los mecanismos involucrados quedan todavía desconocidos.

INFLAMACIÓN PERIFÉRICA, NEUROINFLAMACIÓN Y EPILEPSIA FÁRMACORRESISTENTE

La epilepsia fármacorresistente se asocia a una mortalidad cinco veces más alta en comparación con la población en general57. Se define una epilepsia como fármacorresistente cuando se han ensayado uno o dos medicamentos en dosis terapéuticas diarias sin que se logre un control de las crisis convulsivas. Las causas de la epilepsia fármacorresistentes son numerosas, muchas de ellas pueden ser debido a anormalidades en la maduración cerebral, a lesiones cerebrales graves con cambios irreversibles respecto a la organización de la neuroglia cerebral y a una función inhibitoria neuronal, entre otras.

Algunas de las estrategias que se han tomado para tratar esta condición, incluyen la resensibilización de las neuronas hacia cierto tipo de drogas mediante métodos moleculares, la inhibición de la sobreexpresión de transportadores de proteínas mediante la utilización de bloqueadores de canales de calcio (Verapamil), que inducen un incremento en la concentración intracelular de las drogas antiepilépticas4, la utilización de la atorvastatina que es un inhibidor de la muerte celular hipocampal inducida por un agonista del ácido kaínico produciendo neuroprotección y acción antiepiléptica58 y la estimulación eléctrica del nervio vago (EENV).

El nervio vago es el décimo nervio craneal y es el principal componente del sistema parasimpático del sistema nervioso autónomo. Su principal neurotransmisor es la acetilcolina. Se ha reportado que la EENV es efectiva en diferentes tipos de crisis epilépticas parciales y recientemente en crisis epilépticas generalizadas (reducción entre 30 y 85%). Este efecto ha sido demostrado tanto en la población infantil como adulta59. En modelos experimentales de epilepsia se ha también demostrado la efectividad de la EENV. Parámetros como el número de crisis, la severidad de la crisis, la frecuencia de las crisis, la latencia de la primera crisis, etc; han sido disminuidos como consecuencia de la EENV60. En un modelo de displasia cortical focal, la cual produce crisis epilépticas la EENV fue capaz de abolir la actividad epiléptica61. Sin embargo, hasta el momento, el mecanismo preciso para la efectividad de la estimulación eléctrica del nervio vago en el control de las crisis, es aún desconocido.

Hasta el momento lo que se sabe es que la EENV disminuye la inflamación periférica. Se ha demostrado en un modelo de inflamación periférica inducido por la administración de un lipopolisacárido, que la EENV disminuye la concentración de TNF-α tanto en suero como en hígado62. En un modelo experimental de golpe de calor el cual genera inflamación sistémica, también se ha mostrado el mismo efecto; la EENV permite disminuir la concentración de citocinas pro-inflamatorias como TNFα e IL-6 en el pulmón a diferentes tiempos63.

Como hemos mencionado anteriormente el estado inflamatorio periférico es capaz de influenciar el estado inflamatorio del sistema nervioso central. Y se sabe que la EENV es eficaz en el control de crisis epilépticas, así como en el control de la inflamación sistémica. Así podría ser factible que uno de los mecanismos que participe en la eficiencia de la EENV en las epilepsias fármacorresistentes sea la modulación del estadio inflamatorio periférico.

TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS/INMUNOMODULADORES Y EPILEPSIA

Como se mencionó anteriormente, los tratamientos anti-inflamatorios y/o inmunomoduladores, han mostrado ser útiles desde hace tiempo en pacientes con epilepsia con un claro componente inmunológico71 72. Considerando estas evidencias, se han explorado en diferentes modelos experimentales el potencial de tratamientos antiinflamatorios sobre la epileptogénesis y las crisis15 72 73 74 75 76 77 78 79 (ver Tabla II). En particular, se ha mostrado que la inhibición de COX-2 tiene efecto antiepileptogénico67 80 y que la minociclina (antibiótico con potentes efectos antiinflamatorios), permite reducir la frecuencia, duración y severidad de las crisis epilépticas en un modelo de epilepsia del lóbulo temporal69. Si bien los estudios en pacientes, son hasta el momento escasos se han reportado algunos protocolos que se encuentran actualmente en curso72 (Tabla III). Uno de los problemas es lograr elegir los pacientes que podrían beneficiarse de una terapia antiinflamatoria asociada48. Así, el contar con biomarcadores periféricos de neuroinflamación podría, en un futuro, permitir mejorar las indicaciones del tratamiento médico de estos pacientes48 81.

CONCLUSIONES

La epilepsia es uno de los padecimientos neurológicos más prevalentes, causante de una morbilidad y mortalidad elevadas. Aunque existen varios tratamientos eficientes, las epilepsias fármacorresistentes siguen siendo frecuentes. La relevancia de la inflamación central y probablemente periférica en su patogenia es un hallazgo muy interesante, ya que la modulación de éstos podría permitir mejorar el pronóstico de este padecimiento.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo se realizó con el financiamiento parcial del CONACYT (Proyecto Salud-2013-1-201448).

REFERENCIAS

1 Banerjee, P.N., Filippi, D. & Allen Hauser, W. The descriptive epidemiology of epilepsy-a review. Epilepsy Res . 2009; 85(1): 31-45

2 Kwan, P. et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51(6): 1069-1077

3 Wiebe, S. & Jette, N. Pharmacoresistance and the role of surgery in difficult to treat epilepsy. Nat. Rev. Neurol. 2012; 8(12): 669-677

4 Kwan, P. & Brodie, M.J. Early Identification of Refractory Epilepsy. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 314-319

5 Al Sufiani, F. & Ang, L.C. Neuropathology of temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. Treat. . 2012; 2012, article ID 624519

6 Vezzani, A. & Rüegg, S. The pivotal role of immunity and inflammatory processes in epilepsy is increasingly recognized: introduction.. Epilepsia. 2011; 52: 1-4

7 Vezzani, A., Friedman, A. & Dingledine, R.J. The role of inflammation in epileptogenesis. Neuropharmacology . 2013; 69: 16-24

8 Marchi, N., Granata, T. & Janigro, D. Inflammatory pathways of seizure disorders. Trends Neurosci. 2014; 37(2): 55-65

9 Wang, H., Liu, S., Tang, Z. & Liu, J. Some cross-talks between immune cells and epilepsy should not be forgotten. Neurol. Sci. 2014; 35(12): 1843-1849

10 Rasmussen, T., Olszewski, J. & Lloydsmith, D. Focal seizures due to chronic localized encephalitis.Neurology . 1958; 8(6): 435-445

11 Watson, R. et al. Alpha7 acetylcholine receptor antibodies in two patients with Rasmussen encephalitis. Neurology . 2005; 65(11):1802p

12 Álvarez-Barón, E., Bien, C.G., Schramm, J., Elger, C.E., Becker, A.J. & Schoch, S. Autoantibodies to Munc18, cerebral plasmacells and B-lymphocytes in Rasmussen encephalitis. Epilepsy Res. 2008; 80(1):93p

13 Granata, T., Cross, H., Theodore, W. & Avanzini, G. Immune-mediated epilepsies.. Epilepsia 2011; 52 Suppl. 3: 5-11

14 Vincent, A., Bien, C.G., Irani, S.R. & Waters, P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol. 2011b; 10(8): 759-772

15 Quek, A.M. et al. Autoimmune epilepsy: clinical characteristics and response to immunotherapy. Arch. Neurol . 2012; 69(5): 582-593

16 Bien, C.G. et al. Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis. Brain . 2012; 135 (Pt 5): 1622-1638

17 Varadkar, S. et al. Rasmussen's encephalitis: clinical features, pathobiology, and treatment advancesLancet Neurol. 2014; 13(2): 195-205

18 Carvalho, K.S., Walleigh, D.J. & Legido, A. Generalized epilepsies: immunologic and inflammatory mechanisms. Semin. Pediatr. Neurol. 2014; 21(3): 214-220

19 Bien, C.G. & Bauer, J. Autoimmune epilepsies. Neurotherapeutics . 2014; 11(2): 311-318

20 Vincent, A. & Crino, P.B. Systemic and neurologic autoimmune disorders associated with seizures or epilepsy.. Epilepsia 2011a; 52 Suppl. 3: 12-17

21 Ravizza, T. & Vezzani, A. Status epilepticus induces time-dependent neuronal and astrocytic expression of Interleukin-1 receptor type I in the rat limbic system. Neuroscience . 2006; 137(1): 301-308

22 Aronica, E. & Gorter, J.A. Gene Expression Profile in Temporal Lobe Epilepsy. The Neuroscientist: a Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry . 2007; 13 (2): 100-108

23 Ravizza, T., Gagliardi, B., Noé, F., Boer, K., Aronica, E. & Vezzani, A. Innate and adaptive immunity during epileptogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy. Neurobiology of Disease . 2008; 29(1): 142-160

24 Choi, J. et al. Cellular injury and neuroinflammation in children with chronic intractable epilepsy. J. Neuroinflammation . 2009; 6: 38.

25 Boer, K. et al. Gene expression analysis of tuberous sclerosis complex cortical tubers reveals increased expression of adhesion and inflammatory factors. Brain Pathol. 2010; 20(4): 704-719

26 Lyer, A. et al. Evaluation of the innate and adaptive immunity in type I and type II focal cortical dysplasias. Epilepsia. 2010; 51(9): 1763-1773

27 Lyer, A.M. et al. Tissue plasminogen activator and urokinase plasminogen activator in human epileptogenic pathologies.. Neuroscience 2010; 167(3): 929-945

28 Zattoni, M. et al. Brain infiltration of leukocytes contributes to the pathophysiology of temporal lobe epilepsy. J. Neurosci . 2011; 31 (11): 4037-4050

29 Pernhorst, K. et al. TLR4 ATF-3 and IL8 inflammation mediator expression correlates with seizure frequency in human epileptic brain tissue. Seizure . 2013; 22 (8): 675-678

30 Banati, R.B. et al. Visualising Microglial Activation in Vivo. Glia . 2002; 40 (2): 206-217

31 Kumar, A., Chugani, H.T., Luat, A., Asano, E. & Sood, S. Epilepsy surgery in a case of encephalitis: use of 11C-PK11195 positron emission tomography. Pediatr. Neurol. 2008; 38 (6): 439-442

32 Butler, T. et al. Imaging inflammation in a patient with epilepsy due to focal cortical dysplasia. J. Neuroimaging. 2013; 23 (1): 129-131

33 Rogers, S.W., et al. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen's encephalitis. Science . 1994; 265: 648-651

34 Hirsch, E. et al. Landau-Kleffner syndrome is not an eponymic badge of ignorance. Epilepsy research . 2006; 70: 239-247

35 Chattopadhyay, S. et al. An autoantibody inhibitory to glutamic acid decarboxylase in the neurodegenerative disorder Batten disease. Hum. Mol. Genet. 2002; 11 (12): 1421-1431

36 De Simoni, M.G. et al. Inflammatory cytokines and related genes are induced in the rat hippocampus by limbic status epilepticus. Eur. J. Neurosci . 2000; 12 (7): 2623-2633

37 Devinsky, O., Vezzani, A., Najjar, S., De Lanerolle, N.C. & Rogawski, M.A. Glia and epilepsy: excitability and inflammation. Trends Neurosci. 2013; 36 (3): 174-184

38 Maroso, M., Balosso, S., Ravizza, T., Liu, J., Bianchi, M.E. & Vezzani, A. Interleukin-1 type 1 receptor/Toll-like receptor signalling in epilepsy: the importance of IL-1beta and high-mobility group box 1. J. Intern. Med. 2011; 270 (4):319p

39 Maroso, M. et al. Interleukin-1β biosynthesis inhibition reduces acute seizures and drug resistant chronic epileptic activity in mice. Neurotherapeutics . 2011; 8(2): 304-315

40 Ravizza, T. et al. The IL-1beta system in epilepsy-associated malformations of cortical development.Neurobiol. Dis. 2006; 24 (1): 128-143

41 Vezzani, A. et al. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist on intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2000; 97 (21): 11534-11539

42 Vezzani, A., Balosso, S., Maroso, M., Zardoni, D., Noé, F. & Ravizza, T. ICE/caspase 1 inhibitors and IL-1beta receptor antagonists as potential therapeutics in epilepsy. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2010; 11 (1): 43-50

43 Gorter, J.A., van Vliet, E.A. & Aronica, E. Status epilepticus, blood-brain barrier disruption, inflammation, and epileptogenesis. Epilepsy Behav. 2015; 49: 13-16

44 VanVliet, E.A., Aronica, E. & Gorter, J.A. Blood-brain barrier dysfunction, seizures and epilepsy. Semin. Cell. Dev. Biol. 2015; 38: 26-34

45 Bell, M.D. & Perry, V.H. Adhesion molecule expression on murine cerebral endothelium following the injection of a proinflammagen or during acute neuronal degeneration. J. Neurocytol. 1995; 24 (9): 695-710

46 Librizzi, L., Regondi, M.C., Pastori, C., Frigerio, S., Frassoni, C. & de Curtis, M. Expression of adhesion factors induced by epileptiform activity in the endothelium of the isolated guinea pig brain in vitro.. Epilepsia 2007; 48 (4):743p

47 Fabene, P.F. et al. A role for leukocyte-endothelial adhesion mechanisms in epilepsy. Nat. Med. 2008; 14 (12): 1377-1383

48 Aronica, E. & Crino, P.B. Inflammation in epilepsy: clinical observations.. Epilepsia 2011; 52 Suppl. 3: 26-32

49 Balter-Seri, J., Yuhas, Y., Weizman, A., Nofech-Mozes, Y., Kaminsky, E. & Ashkenazi, S. Role of nitric oxide in the enhancement of pentylenetetrazole-induced seizures caused by Shigella dysenteriae. Infect. Immun.. 1999; 67 (12): 6364-6368

50 Sayyah, M., Javad-Pour, M. & Ghazi-Khansari, M. The bacterial endotoxin lipopolysaccharide enhances seizure susceptibility in mice: involvement of proinflammatory factors: nitric oxide and prostaglandins.. Neuroscience . 2003; 122 (4): 1073-1080

51 Yuhas, Y., Weizman, A., Vanichkin, A. & Ashkenazi, S. Involvement of prostaglandins in an animal model of Shigella-related seizures. J. Neuroimmunol. 168 (1-2), 34-39 (2005). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/es/.

52 Ho, Y.H., Lin, Y.T., Wu, C.W., Chao, Y.M., Chang, A.Y. & Chan, J.Y. Peripheral inflammation increases seizure susceptibility via the induction of neuroinflammation and oxidative stress in the hippocampus. J. Biomed. Sci. 2015; 24: 22-46

53 Riazi, K., Galic, M.A., Kuzmiski, J.B. Ho W., Sharkey, K.A. & Pittman, Q.J. Microglial activation and TNF alpha production mediate altered CNS excitability following peripheral inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105 (44): 17151-17156

54 Nowak, M. et al. Interictal alterations of cytokines and leukocytes in patients with active epilepsy. Brain Behav. Immun 2011; 25 (3): 423-428

55 Shiihara, T., Miyashita, M., Yoshizumi, M., Watanabe, M., Yamada, Y. & Kato, M. Peripheral lymphocyte subset and serum cytokine profiles of patients with West syndrome. Brain Dev. 2010; 32 (9): 695-702

56 Li, C., Ma, W.N. & Wang, H. Changes of regulatory T cells in the peripheral blood of children with epilepsy.Zhongguo Dang Dai ErKeZaZhi . 2011; 13 (11): 889-892

57 Stêpieñ, K., Tomaszewski, M., Tomaszewska, J. & Czuczwar, S. The multidrug transporter P-glycoprotein in pharmacoresistance to antiepileptic drugs. Pharmacological Reports 2012; 64 (5): 1011-1019

58 Moazzami, K., Emamzadeh-Fard, S. & Shabani, M. Anticonvulsive effect of atorvastatin on pentylenetetrazole-induced seizures in mice: the role of nitric oxide pathway. Fundam. Clin. Pharmacol . 2013; 27: 387-392

59 Santiago-Rodríguez, E., Alonso-Vanegas, M., Cárdenas-Morales, L., Harmony, T., Bernardino, M. & Fernández-Bouzas, A. Effects of two different cycles of vagus nerve stimulation on interictal epileptiform discharges. Seizure J. Br. Epilepsy Assoc . 2006; 15: 615-620

60 Aalbers, M., Vles, J., Klinkenberg, S., Hoogland, G., Majoie, M. & Rijkers, K. Animal models for vagus nerve stimulation in epilepsy. Exp. Neurol. 2011; 230: 167-175

61 Kaya, M. et al. Vagus nerve stimulation inhibits seizure activity and protects blood-brain barrier integrity in kindled rats with cortical dysplasia. Life Sci. 2013; 92: 289-297

62 Borovikova, L.V. et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature . 2000; 405: 458-462

63 Yamakawa, K. et al. Electrical Vagus Nerve Stimulation Attenuates Systemic Inflammation and Improves Survival in a Rat Heatstroke Model. PLoS One . 2013; 8 (2): e56728-e56728

64 Kunz, T. & Oliw, E.H. The selective cyclooxygenase 2 inhibitor rofecoxib reduces kainate-induced cell death in the rat hippocampus. Eur. J. Neurosci .2001; 13 (3): 569-575

65 Kovács, Z., Dobolyi, A., Juhász, G. & Kékesi, K.A. Lipopolysaccharide induced increase in seizure activity in two animal models of absence epilepsy WAG/Rijand GAERS rats and Long Evans rats. Brain Res. Bull. 2014; 104: 7-18

66 Jiang, J., Yang, M.S., Quan, Y., Gueorguieva, P., Ganesh, T. & Dingledine, R. Therapeutic window for cyclooxygenase-2 related anti-inflammatory therapy after status epilepticus. Neurobiol. Dis. 2015; 76: 126-136

67 Citraro, R., Leo, A., Marra, R., De Sarro, G. & Russo, E. Antiepileptogenic effects of the selective COX-2 inhibitor etoricoxib, on the development of spontaneous absence seizures in WAG/Rij rats. Brain Res. Bull. 2015; 113: 1-7

68 Dhir, A., Naidu, P. & Kulkarni S. Effect pf cyclooxygenase (COX-2) inhibitors in various animal models (bicullone, picrotoxin, maximal electroschock convulsions) of epilepsy with possible mechanism of action. Indian J. Exp. Biol. 44(4): 286-291.

69 Wang, N. et al. Minocycline inhibits brain inflammation and attenuates spontaneous recurrent seizures following pilocarpine-induced status epilepticus.. Neuroscience 2015; 287: 144-156

70 Gouveia, T.L. et al. Lovastatin decreases the synthesis of inflammatory mediators during epileptoge-nesis in the hippocampus ofrats submitted to pilocarpine-induced epilepsy. Epilepsy Behav. 2014; 36: 68-73

71 Melvin, J.J. & Huntley Hardison, H. Immunomodulatory treatments in epilepsy. Semin. Pediatr. Neurol. 2014; 21 (3): 232-237

72 Özkara, Ç. & Vigevano, F. Immuno- and antiinflammatory therapies in epileptic disorders.. Epilepsia 2011; 52 Suppl. 3: 45-51

73 Van Rijckevorsel-Harmant, K., Delire, M., Schmitz-Moorman, W. & Wieser, H.G. Treatment of refractory epilepsy with intravenous immunoglobulins. Results of the first double-blind/dosefinding clinical study. Int. J. Clin. Lab. Res. 1994; 24 (3): 162-166

74 Grosso, S., Farnetani, M., Mostardini, R., Cordelli, D., Berardi, R. & Balestri, P. A comparative study of hydrocortisone versus deflazacort in drug-resistant epilepsy of childhood. Epilepsy Res. 2008; 81 (1): 80-85

75 Buzatu, M., Bulteau, C., Altuzarra, C., Dulac, O. & Van Bogaert, P. Corticosteroids as treatment of epileptic syndromes with continuous spike-waves during slow-wave sleep.. Epilepsia 2009; 50 Suppl. 7: 68-72

76 Mikati, M.A., Kurdi, R., El-Khoury, Z., Rahi, A. & Raad, W. Intravenous immunoglobulin therapy in intractable childhood epilepsy: open-label study and review of the literature. Epilepsy Behav. 2010; 17 (1): 90-94

77 D'Ambrosio, R., Eastman, C., Fattore, C. & Perucca, E. Novel Frontiers in Epilepsy Treatments: Preventing Epileptogenesis by Targeting Inflammation. Expert. Rev. Neurother. 2013; 13 (6): 615-625

78 Hancock, E.C., Osborne, J.P. & Edwards, S.W. Treatment of infantile spasms. Cochrane Database Syst Rev. . 2013; 5 (6): CD001770-CD001770

79 Rüegg, S. & Panzer, J. Inmunoterapia para la epilepsia farmacoresistente. Neurology 2014; 82: 1572-1573

80 Rojas, A. et al. Cyclooxygenase-2 in epilepsy.. Epilepsia 2013; 55 (1): 17-25

81 Hegde, M. & Lowenstein, D.H. The search for circulating epilepsy biomarkers. Biomark Med . 2014; 8 (3): 413-427