Blastocystis sp. puesta al día sobre su papel parasitario

sp. Update on your parasitic role

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Blatocystissp. un parásito unicelular y anaerobio del intestino de animal y del ser humano de distribución mundial y el de mayor prevalencia entre las zoonosis intestinales que ha estado inmerso en controversias y revisiones por su taxonomía, características morfológicas, ciclo de vida y papel patógeno, como consecuencia de su gran variabilidad genética, pues se han descrito varios genotipos de este organismo ¹. En este sentido, al Blatocystissp. se le ha incluido en el grupo de las levaduras, en protozoos cercanos a los flagelados e incluso se le ha considerado como amiba, no obstante, hoy está claramente ubicado en el Reino Chromista (por análisis molecular de las subunidades pequeñas del ARN ribosomal [SSU-rRNA] y el factor de elongación 1?); Subreino Chromobiota; Infrarreino Stramenopiles; Phylum Sarcomastigophora; subphylum Opalinata; Clase Blastocystea, Orden Blastocystiday Género Blatocystis, como único parásito humano que pertenece a este reino ².

Son varios los aspectos que han generado polémica en el mundo científico en lo que respecta a Blatocystissp. el primero su papel patógeno, mismo que se cree queda establecido con el reporte en 1987 de cuadros diarreicos en pacientes infectados con este parásito, el segundo la presencia de este parásito en el intestino que puede ser considerada como infección o colonización, este ultimo aún sin clara respuesta; también existen dudas sobre el mecanismo de transmisión, reproducción y patogenicidad de los subtipos, por tanto, la consolidación de información sobre distintos aspectos de Blatocystissp. producto de la investigación facilita la discusión y contribuye con las estrategias de promoción y prevención de esta parasitosis ³.

La revisión documental caracterizó el presente trabajo de investigación con base en manuscritos de tipo electrónico, para ello se utilizaron las bases de datos: Pubmed, Medline, Scopus, Lilacs, Science Direct, SciELO y Ovid. En la búsqueda se emplearon, los descriptores: lifecycle, pathogenic mechanisms, morfology, epidemiology, diagnosis y treatment combinados con Blactocystis y/o blastocystosis, sin restricción por fecha pero con preferencia por los artículos de más reciente data sin descartar los trabajos referentes del tema independientemente de su fecha de publicación. Los datos fueron obtenidos y analizados por los autores y la información resultante fue agrupada en 8 capítulos: Tipificación, comportamiento epidemiológico, ciclo de vida y morfología parasitaria, patogenia, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y se culmina con algunas reflexiones sobre el tema desarrollado.

Tipificación de Blatocystissp.

Este organismo fue descrito con criterios de nomenclatura por vez primera en 1911 por Alexieff (como Blatocystisenterocola), era considerado como la forma quística de un trichomonadideo o una levadura, y en 1912 Brumpt lo detalla y le llama Blatocystishominis, pero no fue hasta 1967 cuando Zierdt por medio de estudios ultraestructurales le clasifico como un protozoo, no obstante, Silberman empleando secuencias del ARN ribosómico sugiere la ubicación de este parásito dentro del reino Chromista y es actualmente el único parásito intestinal humano perteneciente a este reino ^{2, 4- 6}.

Con base en técnicas de biología molecular se ha puesto en evidencia la gran variabilidad genética de Blatocystissp. (considerado como un complejo de subtipos sin ser consideradas como especies independientes), es así que se han señalado hasta 17 subtipos (ST) (linajes ribosomales) y diversos alelos de los subtipos (variación de subtipos) provenientes de animales y de ser humano (esto son ST1 a ST10), y con este hallazgo surge la pretensión de sustituir la nomenclatura Blatocystishominis por la de Blatocystis species seguida del número de subtipo, por la baja especificidad entre parásito y hospedador humano con expansión de su capacidad para invadir otros hospedadores distintos al inicialmente descrito como exclusivo ^{7, 8}. A continuación se muestra una tabla con los 10 subtipos de Blatocystissp. con su hospedador que han sido aislados de humanos ( tabla 1):

Tabla 1

Comportamiento epidemiológico de Blatocystissp.

Desde inicios del siglo XX se reportan epidemias ocasionadas por Blatocystis sp., además esta parasitosis tiene distribución mundial (afecta aproximadamente a mil millones de personas en todo el mundo, con una distribución de aproximadamente 5% en los países desarrollados y de hasta 76% en los que están en vía de desarrollo), asociada su frecuencia en el ser humano con la edad, estado nutricional e inmunitario, e higiene y saneamiento ambiental, como ocurre con la mayoría de las parasitosis intestinales. La blastocistosis o enfermedad de Zierdt-Garavelli (descrita por vez primera por Phillips y Zierdt) debido a deficientes hábitos higiénicos e inmadurez del sistema inmunitario es más frecuente en niños que en adultos, en quienes practican relaciones sexuales bucoanales, y en los que padecen algún grado de inmunosupresión, por ejemplo, pacientes con HIV-SIDA, sin diferencias en la prevalencia según géneros ¹⁴. Junto con Cryptosporidiumsp., Giardia intestinalis y Enterocytozoonbieneusi, Blatocystissp. es una de las zoonosis (con substancial transmisión entre animales y humanos) más importantes en la actualidad debido a su exitosa capacidad adaptativa, aunque la aparición de brotes es poco común ^{15, 16}.

Igualmente se ha demostrado que los subtipos de Blatocystissp. más prevalentes son de ST1 a ST4 (constituyen al menos 90% de los aislados que han sido objeto de tipificación), aunque, entre los serotipos la distribución no es homogénea (ST3 es el más prevalente en el mundo y el ST4 es el segundo subtipo más frecuente en Europa y hasta ahora no descrito en otras regiones), esto en relación directa con el clima, la cultura, los hábitos, la exposición a reservorios y la forma de transmisión, así por ejemplo los subtipos del 1 al 4 son más frecuentes en Europa y Oceanía, y en los continentes americano y africano los subtipos del 1 al 3 son los más reportados. Asimismo, las infecciones con un solo subtipo son más frecuentes que las mixtas, estas últimas procedentes de distintas fuentes y de difícil establecimiento de su distribución, y posiblemente sometida a subdiagnóstico ^{16- 18}.

Se conoce que ST4 coloniza al ser humano desde hace muy poco tiempo y quizás solamente en Europa, sin embargo, se tienen reportes de su extensión al resto del mundo, ahora bien ST1 es frecuente en poblaciones rurales de Sudamérica y África en estrecho contacto con animales, debido a su marcado carácter zoonótico, y se constituye este subtipo en el segundo con mayor prevalencia en el mundo únicamente por debajo de ST3. El ST2, ST6 y el ST7 han sido descritos en Asia y el Medio Este (Egipto, Nepal, Malsia y Japón), aunque ST2 también es encontrado en Europa con mayor prevalencia en Irlanda ^{16, 19}. De ST11 a ST17 son exclusivamente observados en hospedadores animales distintos al hombre, de allí que se considere que los animales actúan como reservorio y que la transmisión zoonótica sea una forma de propagación hacia el ser humano ²⁰.

Ciclo de vida y morfología parasitaria de Blatocystissp.

Blatocystissp. no es un organismo de vida libre, sino se encuentra asociado al microbiota intestinal animal o humana (habita en el intestino grueso), con un tamaño que varía entre 5 y 200µ y con organelos celulares comunes a los eucariotas (por ejemplo, tiene aparato de Golgi, retículo endoplásmico liso y rugoso, y membrana celular con una capa superficial con variaciones estructurales entre diferentes aislados de Blatocystissp.). Para el metabolismo energético posee estructuras tipo mitocondrias, con ADN circular que no codifica para enzimas que participan en el metabolismo aerobio, como la citocromo-oxidasa y ATP sintasa. Este organismo carece de pared celular ²¹.

El organismo Blatocystissp. es un parásito polimórfico al que se le atribuyen múltiples formas de multiplicación entre las que destacan la esquizogonia, plasmotomía, endodogenia y fisión binaria (en la forma vacuolar ha sido señalada la fisión binaria; y la endodiogenia y esquizogonia para la granular), asimismo se le imputan ciclos de vida controversiales y discutibles (se desconoce duración del periodo de incubación), sin embargo, el más aceptado implica la adquisición de la infección humana o animal a través de la ingesta de quistes provenientes de heces infectadas, quistes que se desplazan en el tracto digestivo (donde reciben la acción de los jugos gástricos) hasta alcanzar el colon (donde se pierde la pared celular y se alarga) donde adquiere la forma vacuolar o de cuerpo central ^{15, 22, 23}.

Ahora bien, las formas vacuolares por fisión binaria se dividen y evolucionan a formas ameboides y granulares (por haber sido encontradas en heces diarreicas se propone a las formas ameboide, avacuolar y multivacuolar como responsables de la patogenicidad), pero hasta el momento no se tiene información precisa de los siguientes pasajes o transiciones entre las distintas formas descritas del parásito, ni de la existencia de hospedadores intermediarios o si los animales domésticos cumplen algún papel en la transmisión, además no se ha determinado la forma definitiva de transmisión (aunque se propone a la forma quística resultante de la forma vacuolar), no obstante, se presume que la principal sea la fecal-oral, pero también se han señalado el consumo de agua o alimentos contaminados y vectores mecánicos como mecanismos de transmisión ^{15, 22, 23}.

Lo cierto es que se ha logrado la infección experimental por vía oral de animales, como las ratas, con las formas quísticas del parásito, en este sentido se señala que el prequiste derivado de las formas multivacuolar o ameboide puede por esquizogonia convertirse en quiste de pared fina o gruesa, el primero implicado en la autoinfección y el segundo en la infección a otros hospedadores ^{15, 22, 23}. En la tabla 2 se indican las distintas formas parasitarias de Blatocystis sp. que denotan el carácter pleomorfico de este organismo.

Tabla 2

Patogenia en la blastocistosis

Las causas por las cuales Blatocystissp. se comporta como patógeno o comensal son: la susceptibilidad del hospedador a la infección y la patogenicidad de los subtipos (ST1 y ST3 comúnmente relacionados con el papel patógeno de Blatocystissp), no obstante, este parásito puede ser miembro de la microbiota intestinal (asociado fundamentalmente con Rumicoccus o Prevotella) de sujetos sanos, pues se han descrito portadores asintomáticos hasta con 10 años de evolución. En este orden de ideas la diversidad de la flora intestinal, con inclusión de Blatocystissp. en ella influye en la baja incidencia de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, ya que, en el caso específico de Blatocystissp. este provoca la liberación de IL-22, una interleuquina estimuladora de la producción de mucus en el intestino implicado en el alivio de los síntomas de colitis; también este organismo está comprometido en la descomposición de la celulosa y por ello involucrado en procesos metabólicos claves del hospedador ^{23, 27, 28}.

Contrario a lo expuesto hasta aquí a Blatocystissp. se le atribuye importante papel patógeno, se le señala como causante de enfermedad inflamatoria intestinal, de síndrome de intestino irritable, de bajo índice de masa corporal y de la llamada blastocistosis en referencia a un conjunto de síntomas gastrointestinales inespecíficos, para ello Blatocystissp. podría cambiar la composición de la microbiota intestinal a favor de la infección (con afectación de especies como Ruminococcus que produce ácidos grasos de cadena corta necesarios para la respuesta inmunitaria innata y adaptativa del hospedador). También se involucran en la patogenia de este parásito su gran tamaño, la superficie irregular, el crecimiento lento y la alta carga parasitaria, en ausencia de factores de virulencia encontrados en otros como lecitinas y flagelos o roptrias ^{25, 29, 30}.

Mediante la liberación de hialuronidasa el parásito Blatocystissp. invade y coloniza la lámina propia, la submucosa y la capa muscular de la mucosa del colon, debido a que esta enzima despolimeriza el ácido hialurónico encargado del mantenimiento y estabilización de las proteínas de la matriz extracelular, con esto se pierde la integridad de la mucosa intestinal y aumenta la permeabilidad, efecto que se ve potenciado por las glicosiltransferasas que favorecen la fosforilación de la cadena ligera de miosina al activar la Rho quinasa, con la consecuente formación de fibras de actina de estrés que aumentan la contracción de las fibras de actomiosina ancladas a las uniones. La tripticasa de mastocitos también secretada por Blatocystissp. incrementan la permeabilidad intestinal al unirse al extremo N-terminal de los receptores PAR-2 acoplados a proteína G permitiendo así la apertura de las uniones estrechas ^{31, 32}.

Asimismo a nivel de la lámina propia del intestino grueso Blatocystissp. produce inflamación al inducir en el hospedador la liberación de interleuquinas proinflamatorias (IL-8); a la vez que sustancias segregadas por este parásito provocan apoptosis de las células del epitelio entérico; y también produce un rearreglo de los filamentos de F-actina de las uniones intercelulares de las células epiteliales del colon, se genera entonces con estos mecanismos la disrupción de la barrera intestinal y por tanto la proliferación de los patógenos ^{33, 34}.

Se atribuye a las proteasas secretadas (la cistein proteasas del tipo legumaina y captesina B) por Blatocystissp. (principalmente estudiados en los subtipos ST4 y ST7) el papel patógeno toda vez que facilitan la invasión y proliferación celular, a través de la catálisis de reacciones metabólicas y de degradación del tejido conectivo en la mucosa intestinal, asimismo distintas proteínas de este parásito están involucradas en la evasión o modulación del sistema inmunitario del hospedador (la cistein proteasas estimulan la producción de IL- 8 con participación en la perdida de líquidos y generación de inflamación; también degradan la IgA del humano permitiéndole al parásito evadir la respuesta inmunitario del hospedador), entre ellos los inhibidores de proteasas con efectos sobre la homeostasis intestinal; péptidos no ribosómicos y polipéptidos con actividad antibacteriana e inmunomoduladora, por tanto, con participación en la disbiosis de la microbiota intestinal. Del mismo modo se han identificado genes para hidrolasas en el parásito que por adhesión alteran la mucosa intestinal e igualmente factores involucrados en la producción de anemia por deficiencia de hierro ^{35- 38}.

También las hidrolasas y las cistein proteasas secretadas por Blatocystis sp. degradan las glicoproetinas del moco intestinal (producida por las células calificiformes estimulada por la IL-13 e IL-4 en la activación de la respuesta inmunitaria Th2 en defensa del hospedador) para emplearlas como nutrientes (a la vez que rompe con esa barrera protectora del intestino contra agentes infecciosos) (Poirier et al 2012). La activación de los mecanismos apoptóticos contra enterocitos infectados, como mecanismo de defensa del hospedador contra agentes infecciosos, igualmente han sido reportado con Blatocystissp. particularmente con el subtipo ST7, pero también, la modulación de la rho quinasa por las cistein y glicosiltransferasas de Blatocystissp. lleva a la activación de la caspasa involucrada en la apoptosis de enterocitos intestinales ^{39, 40}.

Es importante resaltar que la infección por Blatocystissp. rara vez es única, se asocia con mucha frecuencia con otros protozoo como Endolimax nana, Giardia intestinalis y Entamoeba histolytica/dispar, incrementándose en muchos casos la severidad de la sintomatología, pues se conoce que algunos parásitos (Giardia, Entamoba, Plasmodium y Cryptosporidium) se acompañan de rotavirus y adenovirus que estimulan la respuesta inflamatoria en pro de la infección y en la persistencia parasitaria en el hospedador ³⁰.

También se reporta in vitro alta proliferación de células cancerígenas inducida por algunos subtipos de Blatocystissp., específicamente con el ST3, se cree por incremento TGF- ?, citoquina del tipo Th2, y por la producción de Catepsina B, así como por la disminución de IFN-y y de la expresión de p53, también el estrés oxidativo causado por la presencia de este parásito en el intestino es determinante en la aparición de neoplasias, de allí que pueda atribuirse algún tipo de participación a Blatocystis sp. en la aparición de neoplasia gastrointestinal ⁴¹.

Manifestaciones clínicas en la blastocistosis

Fue considerado como un organismo comensal o no patógeno (de presentación asintomática bajo la hipótesis de colonización por Blatocystissp.) pero las indagaciones científicas le atribuyen una gran variedad de signos y síntomas, algunos de naturaleza inespecífica y común a otras parasitosis intestinales como: náuseas, vómitos, anorexia, fiebre, malestar general, dolor y distensión abdominal, flatulencias y diarrea de tipo aguda o crónica (la sintomatología en algunos casos resulta auto resolutiva o hacerse crónica y prevalecer por meses e incluso años); otras raras o poco frecuentes como el síndrome de colon irritable, anemia por deficiencia de hierro, erupciones cutáneas, urticaria, sinovitis, angioedema y prurito palmoplantar; así como eosinofilia periférica (por activación por moléculas del parásito de células Th2 que producen interleuquina o por activación de vías del complemento), y a pesar de aislarse de sujetos con HIV/SIDA, con enfermedades oncológicas, en trasplantados, en estresados y en quienes emplean inmunosupresores no es considerado como patógeno oportunista, aunque las infecciones sintomáticas son más frecuentes en este tipo de pacientes ^{3, 42}.

En las formas crónicas es evidente la gran carga parasitaria (aquellas con más de cinco formas parasitarias por campo de observación microscópica), resultando estas mayores en el síndrome de colon irritable y en la enfermedad de Crohn`s. Ahora bien, para varios autores la diversidad de la sintomatología puede explicarse por las variaciones en la virulencia dependiente del subtipo de Blatocystis aislado ^{3, 42, 43}.

Diagnóstico de Blatocystissp.

En el diagnóstico de blastocistosis se emplea el coproanálisis con muestras seriadas por lo irregular en la eliminación de las formas parasitarias (con examen directo, es decir, el estudio microscópico de heces frescas con solución salina fisiológica y con lugol), en este sentido se ha considerado que hay blastocistosis cuando se identifican más de cinco células parasitarias por campo de 40X, de formas de cuerpo central y ausencia de otros microorganismos ^{44, 45}.

Dentro del análisis de materia fecal puede también recurrirse a métodos de enriquecimiento de sedimentación bifásico (ejemplo: Técnica de concentración por formol-Acetato de etilo, entre ellos el Ritchie modificado) y a la sedimentación espontanea en tubo; así como a cloraciones permanentes como la tricromica, hematoxilina férrica, tinta china modificada, safranina-azul de metileno y May-Grünwald-Giemsa, asimismo puede apelarse a cultivos axénicos en anaerobios. Todas estas son técnicas que permiten optimizar el protocolo de diagnóstico de la blastocistosis, toda vez que consienten sortear factores limitantes como la baja carga parasitaria e incluso la disrupción de las formas parasitarias (ser vivo muy frágil, es así que el agua destilada o corriente lisa las formas vacuolar, ameboide y multivacuolar) o favorecen la visualización de estructuras del parásito, con lo que se disminuyen significativamente los falsos negativos ^{44, 45}.

También se emplea la detección de anticuerpos contra Blatocystis por métodos inmunológicos como ELISA e IFI y finalmente se usan técnicas de biología molecular para el diagnóstico, estas permiten identificar hasta subespecie ^{46, 47}.

Tratamiento de la blastocistosis

La infección por Blatocystissp. es autolimida y generalmente se recomienda el tratamiento con imidazolicos (como medicamentos de primera elección) cuando se han descartado otros agentes etiológicos y la sintomatología clínica persiste. Se emplea como agente imidazolico de elección el metronizadol a dosis de 20-40mg/Kg de peso/día cada 8 horas en niños y 1,5 g día cada 8 horas en adultos, igualmente puede utilizarse el secnidazol a dosis de 30mg/Kg de peso/dosis el día 0 y 15 en niños, y 2g el día 0 y 15 en adultos ^{3, 48}.

Puede emplearse también trimetroprim-sulfametoxazol a razón de 5mg/Kg/día de trimetropim y de 25mg/Kg/día de sulfametoxazol cada 12 horas por 10 días; y en adultos 160mg de trimetropim y de 800mg de sulfametoxazol cada 12 horas también por 10 días. En pacientes sin respuesta al tratamiento o inmunosuprimidos se recomienda el empleo de tres medicamentos de forma simultánea: el secnidazol a las dosis descritas; más furazolidona en el orden de 5-7mg/Kg/día por 10 días en niños, y de 100mg tres veces al día por 10 días en adultos; y nitazoxanida a razón de 7,5mg/kg/día cada 12 horas por 10 días en niños, y en adultos 500mg dos veces al día por 10 días. En el caso de fallar la terapia oral, en Europa, se recomienda la infusión colónica (enemas colónicos) con secnidazol, nitaxozanida y furazolidona ^{3, 48}.

Asimismo, debe entenderse que a la fecha no existe un esquema terapéutico específico para cada subtipo o grupos de subtipos de Blatocystissp, que involucre la susceptibilidad diferencial propia, por tanto, actualmente por fallas detectadas en el tratamiento con imidazoles (Stensvold et al., 2010) se ensaya con las estatinas (inhibidores de la biosíntesis de colesterol) como complemento del metronidazol en el tratamiento de la infección por Blatocystissp. debido a que este parásito afecta la integridad de la barrera epitelial del intestino, aumentando la permeabilidad por reorganización del epitelio de unión intestinal a través de la fosforilación de la cadena ligera de miosiona mediada por la Rho quinasa (ROCK); esto porque las estatinas protegen la integridad de la barrera epitelial por inhibición de ROCK, HMG-CoA reductasa y la cisteína proteasa. Específicamente de las estatinas como coadyuvante en el tratamiento de blastocistosis se han probado la atorvastatina y la lovastatina ^{39, 49, 50}.

Blatocystissp. es cosmopolito con amplia variación en la frecuencia de la infección y único parásito intestinal humano incluido en el reino Chromista, con importante variabilidad genética a tal punto de recomendarse el empleo de la nomenclatura Blatocystis hominis por la de Blatocystisspecies, sin embargo, está inmerso en controversias, algunas intensamente abordadas por la ciencia mundial, en relación con su papel patógeno, ciclo de vida, mecanismos de transmisión y reproducción.

Asimismo se reconoce el carácter patogénico de Blatocystissp: con base al reporte de numerosas epidemias ocasionadas por este parásito desde inicio del siglo XX; con el nombramiento de la enfermedad producida por este Chormista como blastocistosis en reconocimiento a su papel patógeno; por hallazgos fisiopatológicos descritos en esta parasitosis como: su capacidad de cambiar la composición de la microbiota intestinal a su favor, su gran tamaño, crecimiento lento, superficie irregular, alta carga parasitaria, su capacidad para ocasionar la perdida de la integridad de la mucosa intestinal y aumentar la permeabilidad de la misma (incluida su capacidad para producir apoptosis), y por catálisis de reacciones metabólicas. Con base en los resultados de investigaciones se entiende que la oferta de medicamentos contribuye con la disminución del daño en el hospedador y con la reducción del riesgo de diseminación en los grupos poblacionales.

El parásito Blatocystissp. es polimórfico al que se le atribuyen múltiples formas de multiplicación e imputan ciclos de vidas discutibles, aunque se acepta la vía fecal-oral como la forma de transmisión aún se desconoce de forma precisa los pasajes o transiciones entre distintas formas del parásito, luego de las formas aeboides y granulares. Lo cierto, y aspecto altamente importante para la salud púbica, es que a este parásito se le atribuye gran variedad de signos y síntomas algunos inespecíficos y comunes a otras parasitosis intestinales y otras raras o poco frecuentes como el síndrome de colon irritable, la anemia y las manifestaciones alérgicas, que requieren en primer caso promoción de la salud y prevención de la enfermedad y en segunda instancia diagnóstico y tratamiento específico una vez que se produce la sintomatología, con el fin de limitar los daños económicos que producen al individuo, familia y sociedad esta parasitosis.

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