El tratamiento intralesional de Leishmaniasis cutánea es seguro frente al riesgo de complicaciones mucosas?

Is the intralesional treatment of cutaneous Leishmaniasis safe against the risk of mucosal complications?

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La Leishmaniasis es una enfermedad parasitaria, no contagiosa, causada por diferentes especies de protozoos del género Leishmania ¹. La OMS, estima una incidencia de Leishmaniasis aproximada de 2 millones de casos nuevos por año ², con defunciones por esta causa que llegan a las 67 000 por año en todo el mundo ³. En Sud América, la enfermedad está presente en casi todos los países excepto Chile y Uruguay ³.

La Leishmaniasis presenta tres formas clínicas: la visceral, la cutánea y la mucocutánea. La forma cutánea es la más frecuente y consiste en ulceras crónicas que dejan cicatrices de por vida, y la forma mucocutánea, más agresiva y produce la destrucción parcial o completa de las membranas mucosas de nariz, boca y laringe ³. En Bolivia, la especie más frecuente y responsable del 85% de los casos de Leishmaniasis cutánea es L. braziliensis⁴. Esta especie también es responsable de la Leishmaniasis mucosa, la que generalmente ocurre posterior a un episodio de leismaniasis cutánea debido a una diseminación sistémica del parásito ⁵.

Los antimoniales pentavalentes son los medicamentos de primera línea para el tratamiento de la Leishmaniasis cutánea y se administran sistémicamente (vía endovenosa o intramuscular) a una dosis de 20 mg/kg/día por 20 días. Según un meta análisis realizado el 2008, este tratamiento tiene una eficacia de curación clínica del 76,5% ⁷. Sin embargo, esta terapia tiene como desventaja el empleo de múltiples inyecciones y grandes volúmenes de medicamento, provocando efectos adversos como mialgias, artralgias, síntomas gastrointestinales y toxicidad importante a nivel cardiaco, hepático, pancreático y renal. Las reacciones adversas y la toxicidad asociada a este tratamiento son responsables de abandono del tratamiento de parte del paciente, así como a interrupciones parciales o totales del tratamiento de parte del personal médico, situaciones que dan lugar a problemas de falla terapéutica que son mucho más complicados de manejar ^{8, 9}.

La aplicación intralesional de antimoniales pentavalentes es una técnica ampliamente utilizada para tratar la Leishmaniasis en el mundo con una curación clínica del 70% ⁷, por lo cual es recomendada actualmente por la OPS/OMS ⁶; es por ello que Brasil, que tiene la misma cepa responsable de Leishmaniasis mucosa, ha incluido un manual de manejo para el uso de antimoniales intralesionales para la enfermedad ¹⁰. Adicionalmente, en Bolivia nuestro grupo de trabajo, ha desarrollado experiencias propias en este tipo de taratamiento ⁴, sin embargo, todavía este tratamiento no ha sido suficientemente aceptado, ni implementado en Bolivia por parte de las autoridades del ministerio de salud, por una excesiva desconfianza respecto al éxito de este tratamiento, argumentando las escasas evidencias para respaldar la seguridad del tratamiento ¹¹. Con el interés de contribuir con más evidencias sobre este particular, el objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad del tratamiento intralesional con antimoniales pentavalentes de Leishmaniasis cutánea, frente al riesgo de complicaciones mucosas a largo plazo.

El presente estudio observacional, es cuantitativo de tipo longitudinal retrospectivo. Se consideraron criterios de exclusión en el estudio el haber realizado otros tipos de tratamiento diferentes al tratamiento intralesional o sistémico y la imposibilidad de realizar seguimiento del pos tratamiento. Por otra parte, se consideró como criterios de inclusión el haber recibido tratamiento basado en antimoniales pentavalentes (intralesionales o sistémicos) dentro del periodo de seguimiento y su aceptación de participar voluntariamente en el estudio.

Sesenta y seis registros clínicos fueron seleccionados para el estudio de pacientes con diagnóstico confirmado por laboratorio de Leishmaniasis cutánea que recibieron el tratamiento intralesional o el tratamiento sistémico con anitmoniales pentavalentes durante el periodo 2012 a 2016 y que correspondían a alguna comunidad del parque Isiboro Sécure en el Municipio de Villa Tunari. De los 66 pacientes, 46 de ellos recibieron el tratamiento sistémico y 20 recibieron tratamiento intralesional. Este último consistió en la aplicación local de 3 y 6 dosis de antimoniales pentavalentes en el borde de la lesión en una frecuencia de día por medio. La cantidad de medicamento aplicado fue calculado multiplicando el ancho por el largo de la lesión y por un factor constante de 0,008, de acuerdo con la guía operativa de Bolivia ⁴. El tratamiento intralesional se realizó en base a dos esquemas: 9 pacientes recibieron tres aplicaciones en un primer ensayo clínico en las gestiones 2012-2013 teniendo un seguimiento de 7 años, y los otros 11 recibieron seis aplicaciones como parte de un segundo ensayo clínico realizado entre las gestiones 2014-2015 con un seguimiento de 4 años ^{4, 5}.

Recolección de datos

La información clínica de los participantes del estudio se recolecto de los registros disponibles en los centros de salud distribuidos en el territorio del parque Isiboro Sécure, conjuntamente con una nueva evaluación clínica ?in situ? de los pacientes previamente notificados para este propósito.

Evaluación clínica posterior a la cicatrización de la lesión los participantes fueron evaluados por medio de una exploración física completa en busca de complicaciones que pudieran presentarse posterior a la culminación del tratamiento. Específicamente se evaluó: 1) la presencia de actividad parasitaria (caracterizada por reaparición de la úlcera o inflamación de los bordes de la cicatriz); 2) la aparición de un nuevo episodio en áreas de la piel distintas a donde se encontraba la lesión cicatrizada; y 3) la presencia de ulceras en mucosas de nariz, boca, cambios en tonalidad de la voz como señal de complicación mucosa.

Consideraciones éticas

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Boliviano de la Facultad de Medicina de la Universidad Mayor de San Simón. Todos los participantes del estudio dieron su consentimiento voluntario por escrito aceptando participar en el estudio.

Fueron contactados sesenta y seis pacientes con Leishmaniasis cutánea que recibieron tratamiento sistémico o intralesional entre 2012 y 2016. De este total, el mayor porcentaje eran mujeres y el rango de edades estaba comprendida entre 4 a 67 años de edad, con una media de 26 años ( Tabla 1).

Tabla 1.
Datos demográficos y clínicos de los pacientes con Leishmaniasis cutánea que recibieron tratamiento sistémico o intralesional con antimoniales pentavalentes. Datos presentados como frecuencias (%).

Todos ellos, alcanzaron la cicatrización de sus ulceras cutáneas dentro de los 6 meses de seguimiento posterior a la conclusión del tratamiento, independientemente del tipo de tratamiento recibido ( Figura 1). Se debe señalar que el área de la ulcera era menor a 900 mm ² (30x30 mm) en todos los casos incluidos en el estudio (tratamiento sistémico o intralesional). El tiempo en el que las lesiones alcanzaron la cicatrización, de acuerdo con los reportes revisados estaban en el rango de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Figura 1.
Área de la lesión de pacientes con Leishmaniasis cutánea antes y después de la intervención terapéutica. Tx. Sistémico = Tratamiento convencional por 20 días de aplicación intramuscular dosis /kg/peso (n=46); Tx. Intralesional (A) = Seis aplicaciones de medicamento Intralesional (n=9); Tx Intralesional (B) = Tres aplicaciones de medicamento Intralesional (n=11). Datos expresados como Mediana (RIC).

Respecto al seguimiento clínico pos tratamiento, tanto a aquellos que recibieron el tratamiento sistémico como el intralesional (3 y 6 aplicaciones respectivamente), la revisión clínica mostró la ausencia de lesiones mucosas posterior a la conclusión del tratamiento para Leishmaniasis cutánea independientemente del tratamiento realizado ( Figura 2), así como también ausencia de otros compromisos cutáneos compatibles con falla terapéutica, presencia de recidivas y/o la aparición de nuevos episodios ( Tabla 2).

Figura 2.
Seguimiento clínico en busca de lesiones mucosas por Leishmania, posterior a la curación clínica (cicatriz) de Leishmaniasis cutánea. Tx sistémico = Tratamiento convencional por 20 días de aplicación intramuscular dosis /kg/peso (n=46); Tx. intralesional (A) = Seis aplicaciones de medicamento intralesional (n=9); Tx. intralesional (B) = Tres aplicaciones de medicamento intralesional (n=11).

Tabla 2.
Compromisos clínicos posteriores al tratamiento con antimoniales pentavalentes de pacientes con Leishmaniasis cutánea. Los datos están expresados en frecuencia de casos. Los datos son expresados en frecuencia (%)

Finalmente, respecto a los efectos adversos ocasionados por los tratamientos sistémicos o intralesional, el más frecuente fue el dolor en el lugar de la aplicación para ambos tratamientos empleados (sistémico o intralesional). Sin embargo, los casos que recibieron el tratamiento sistémico presentaron además mialgias, fiebre y cefalea en alrededor del 11% de los pacientes ( Tabla 3). No se tienen datos de alteraciones hepáticas, cardiacas y pancreáticas por no tener disponibles las pruebas de laboratorio en los servicios médicos donde se realizaron los tratamientos.

Tabla 3.
Efectos adversos presentados durante el tratamiento con antimoniales pentavalentes de pacientes con Leishmaniasis cutánea. Los datos están expresados en frecuencia de casos. Los datos son expresados en frecuencia (%)

La evaluación clínica a largo plazo realizada a los pacientes tratados con antimoniales pentavalentes sistémicos e intralesionales evidencio la ausencia de complicaciones mucosas de la Leishmaniasis en todos los casos, independientemente del esquema de tratamiento administrado. Aunque son escasos los estudios en Latinoamérica que realicen el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con antimoniales pentavalentes sistémicos o intralesionales, los pocos que hay mostraron similares resultados al de este estudio, destacando la ausencia de desarrollo de lesiones mucosas ^{12- 14}. Aun cuando no están suficientemente esclarecidas las razones por las cuales se puede desarrollar complicaciones mucosas, diferentes evidencias apuntan a una desregulación del sistema inmune del individuo como un factor importante para este desarrollo ^15-18. En este sentido, el efecto inmunomodulador de los antimoniales pentavalentes es tan importante como su efecto leishmanicida. Los antimoniales pentavalentes modifican la respuesta inmune específica favoreciendo la activación de los macrófagos y por tanto, facilitando la fagocitosis de los parásitos intracelulares ¹⁹. Por otra parte, en ausencia de un sistema inmune funcional, la respuesta a los antimoniales pentavalentes es reducida para la curación de las ulceras y la probabilidad de complicaciones mucosas aumenta ²⁰, debido a la modificación de la respuesta inmune de tipo celular ^{21, 22} del individuo con Leishmaniasis.

Otro hallazgo importante, fue la constatación de ausencia de casos de recidivas o reinfecciones en el grupo de pacientes que recibió 3 aplicaciones intralesionales del medicamento y si bien se identificó la presencia de nuevas lesiones cutáneas en otras regiones anatómicas estas correspondían a un nuevo episodio.

Los efectos adversos producidos por los medicamentos, fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron tratamiento sistémico ( Tabla 3), siendo los más habituales la mialgia, fiebre y cefalea, que probablemente responden a la toxicidad del antimonio o de los aditivos que contiene la formulación farmacéutica ^{23, 24}. En cambio este tipo de efectos adversos en la aplicación intralesional son considerados raros ²⁵. El dolor local se presentó en todos los casos independientemente de si el tratamiento fue por aplicación sistémica o intralesional debido a la hipersensibilidad local del tejido inflamado por la toxicidad del antimonio ^{26, 27} y en caso de la aplicación intralesional además la inflamación responde a la actividad del parasito presente en el borde de las lesiones ^{28, 29}.

Los resultados presentados en este estudio, tienen dos limitaciones relacionadas con tamaño de la muestra, debido a las dificultades de acceso a las comunidades, y el tiempo de seguimiento (4 a 7 años), que aun cuando es de largo plazo, no es el suficiente para descartar completamente el riesgo de que estos pacientes puedan desarrollar Leishmaniasis mucosa en un periodo mayor al evaluado como resultado de cambios en el comportamiento de su sistema inmunológico, ¹⁵ que se pudieran desencadenar por múltiples causas. Sin embargo pese a las limitaciones señaladas, este es el primer estudio que se realiza con un seguimiento mayor de los cuatro años para este tipo de tratamiento en Latinoamérica.

Este estudio es el primero en Bolivia que explora el efecto de los tratamientos intralesional y sistémico mediante un seguimiento clínico mayor a cuatro años, en el total de pacientes evaluados.

El tratamiento con antimoniales pentavalentes intralesionales es una opción confiable en relación a complicaciones futuras de la enfermedad, así como también en cuanto a su eficacia clínica ya que se alcanza un porcentaje similar de curación al obtenido por el tratamiento sistémico y respecto a su seguridad a largo plazo caracterizado por su escasa toxicidad, mínimo riesgo de recidivas, reinfecciones y por la ausencia de complicaciones mucosas refuerza las conclusiones que los consideran como una alternativa más costo-efectiva para los sistemas de salud en el manejo de la Leishmaniasis cutánea.

http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1012-29662020000100004&lng=es&nrm=iso&tlng=es (html)

El estudio contó con el apoyo financiero de la fundación Damián. Los autores expresan su agradecimiento al personal de los centros de salud del parque Isiboro Sécure. Expresan igualmente sus agradecimientos al Dr. Miguel Guzmán-Rivero por su detallada revisión del manuscrito y sus sugerencias que contribuyeron a mejorar la redacción del mismo.