Frecuencia de las mutaciones en los genes BRCA en mujeres con agregación familiar de cáncer de glándula mamaria/ovario

Frequency of mutations in the BRCA genes in women with a familial aggregation of mammary gland/ovarian cancer

El cáncer de glándula mamaria (CGM)

se considera un problema de salud pública en el mundo y constituye la primera causa de morbilidad por cáncer y la segunda de mortalidad en mujeres, ya que representa el 23% del total de casos y el 14% de muertes por cáncer. (Sanabria, Muñoz y Vargas, 2009, p. 62)

En Colombia este síndrome presenta una tasa de incidencia del 11,9% y una mortalidad del 6,4% . La gran mayoría de casos de CGM se correlacionan con mutaciones esporádicas y sólo un 10% con mutaciones de origen germinal, principalmente en los genes BRAC1 y BRCA2, los cuales explican el 90 % y el 50 % de los casos familiares de CGM y CO, respectivamente . Las mujeres que heredan mutaciones en alguno de los genes BRCA (principalmente que alteren la proteína o la expresión del gen) tienen mayor riesgo de desarrollar CGM y CO . La frecuencia de "las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 varía de acuerdo con el país y el grupo étnico, entre los diferentes grupos, la frecuencia más alta se encuentra en los individuos con ancestros judíos asquenazí (1 en 50)" (Narod &amp Rodríguez, 2011, p. 421). Algunos estudios genéticos han determinado que en la población asiática la prevalencia

es 6 a 7 veces menor, en comparación con la población occidental . Otros estudios ponen de relieve que las mujeres latinas y afroamericanas tienen un mal pronóstico en comparación con otros grupos. (Gómez, 2015, p. 2)

En estos casos, las altas tasas de frecuencia se han asociado a la presencia de mutaciones fundadoras heredadas de un ancestro común , las cuales, por efecto de la deriva, han alcanzado una alta frecuencia, contribuyendo así a la diferenciación geográfica de la población. En este análisis es importante destacar la variabilidad en las frecuencias reportadas en los estudios realizados en poblaciones de orígenes étnicos diferentes.

El objetivo de esta revisión sistemática fue reunir evidencias de la variación en la frecuencia de las mutaciones de BRCA1 y 2, la historia familiar y las mutaciones fundadoras en pacientes con CGM y CO de diferentes orígenes geográficos. Se seleccionaron tres tipos de estudios centrados en: a) la frecuencia de las mutaciones detectadas en BRCA1 y 2 en pacientes con CGM y CO; b) la incidencia que tiene la historia familiar en pacientes con cáncer de mama y ovario.

2.1. Estrategia de búsqueda

Esta revisión sistemática fue realizada siguiendo los parámetros del protocolo PRISMA (http://www.prisma-statement.org/). Se utilizaron dos bases de datos, MEDLINE (vía PubMed) y SCOPUS (vía ScienceDirect), en las cuales se realizó la búsqueda con los términos breast cancer, BRCA1 y hereditary combinados con el operador booleano AND. Las listas de referencia de cada una de las publicaciones seleccionadas fueron revisadas cuidadosamente para identificar registros adicionales. Se realizó la búsqueda de artículos latinoamericanos en la base de datos Scielo; además, se llevó a cabo una búsqueda en el software Tree of Science - ToS, el cual combina artículos clásicos (root), estructurales (trunk) y recientes (leaves) relacionados con los términos de búsqueda, permitiendo identificar artículos importantes derivados de los términos Mesh empleados (www.mytreeofscience.com). Las estrategias de búsqueda y los resultados para cada base de datos se encuentran en la Figura 1.

Figura 1:
Diagrama de flujo de estudios incluidos en la revisión sistemática

2.2. Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión delimitan artículos sobre los genes BRAC1 y BRAC2 relacionados con pedigríes de familias con CGM y CO y publicados entre los años 2005 al 2015 en los idiomas inglés y español. Se excluyeron: (i) estudios basados en otros tipos de cáncer, (ii) estudios basados en otros genes diferentes a BRCA, (iii) y estudios clínicos. Dos autores de este trabajo (J.D.B.C y M.E.B.L), de manera independiente, examinaron los títulos y resúmenes de importancia organizando todos los artículos relevantes que cumplieran con los criterios de inclusión. Seguidamente, se revisaron los textos completos de cada artículo. En algunos casos se llegó a un consenso para aclarar y dar solución a los problemas de discrepancia. De los artículos seleccionados, se encontraron artículos de estudios de cohortes, de diagnóstico, de casos y controles, de revisión y estudios cualitativos. La localización geográfica de la extracción de los datos, los participantes del estudio, el diseño del estudio, las medidas de salida y resultados, y el acorde al acrónimo PICO, se encuentran resumidos en la Tabla 1.

Tabla 1:
Estrategias de búsqueda y los resultados para cada base de datos según los criterios de inclusión acorde al acrónimo PICO

Para el análisis comparativo, se seleccionó un total de veintiún artículos de nueve países diferentes, entre ellos, Estados Unidos, país con mayor número de artículos citados (5), al igual que Brasil (5), seguido de Colombia (4) y México (2); los otros países tienen un artículo (1) (Tabla 2). Dentro de los dos tipos de estudios identificados para la revisión, se encuentran los de frecuencia en mutaciones de BRCA1 y 2 en pacientes con cáncer de CGM y CO con seis artículos, y los que incluyen historia familiar con quince artículos. El diseño de cada uno de los veintiún artículos comprende estudios de cohorte (85,7%), de revisión (4,7%), transversal (4,7%) y de caso - control (4.7%).

Tabla 2:
El factor de impacto y número de artículos que se encuentran en cada una de las revistas seleccionadas

*Tomada de la base de datos 2014 Journal Citation Reports, Science Edition. http://lib.iut.ac.ir/sites/lib.iut.ac.ir/files/u103/IF%202014.pdf NR: No registra Factor de Impacto

Los artículos escogidos pertenecen a veintiún revistas, de las cuales la de mayor impacto es la revista JAMA, con un factor de impacto de 35,286 y la de menor impacto, la Sao Paulo Medical Journal, con 0,24. Solamente dos revistas no registran factor de impacto en la base de datos. De los vientiún artículos escogidos, cinco fueron publicados en la revista Breast cancer research and treatment, dos en Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology y el resto en cada una de las revistas citadas, como se muestra en la Tabla 2.

En esta revisión, fueron seleccionados veintiún artículos relacionados con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CGM y CO con agregación familiar. Se evidenció una frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y 2 que varía entre 0.0 y 0.48 en pacientes y familiares con CGM y CO (Tabla 3, página 18). La mayoría de estas investigaciones se centraron en poblaciones latinoamericanas y la edad promedio de los pacientes en los estudios seleccionados oscila entre los 30 y los 50 años. Todos los artículos analizados coinciden en que la frecuencia de mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2 depende de la población estudiada, los criterios de selección de las pacientes, el número de individuos analizados y los métodos de análisis moleculares empleados (Tabla 3, página 18).

Tabla 3:
Frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CGM y/o CO familiar

Tabla 3 (Cont.):
Frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CGM y/o CO familiar

Tabla 3 (Cont.):
Frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CGM y/o CO familiar

Tabla 3 (Cont.):
Frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CGM y/o CO familiar

De acuerdo con algunos investigadores, "el cáncer es una enfermedad multifactorial de base genética y para el CGM se han identificado una serie de alteraciones genéticas en genes de baja y alta penetrancia" (Sanabria et al, 2009, p. 62). Aunque la etiología del CGM es desconocida, se le han atribuido a esta neoplasia factores de riesgo hormonal, reproductivo y hereditario . Pese a que la mayoría de las mutaciones asociadas a los casos son esporádicas, "los avances de la genética han demostrado la relación con una base hereditaria, para un subgrupo de formas de cáncer" (Narod y Rodriguez, 2011, p. 420). Aproximadamente del 5 al 10 % del CGM y CO presenta una historia familiar de herencia autosómica, dominante que incluye los genes BRCA 1 y BRCA 2 de alta penetrancia, caracterizada por la aparición del cáncer de generación en generación y la presencia de la mutación heredada en el 50% de los individuos susceptibles . Con base en estudios poblacionales, "la enfermedad se manifiesta en edades tempranas, de forma bilateral en el CGM y asociada simultáneamente a CO" (Sanabria et al. 2009, p. 67). Investigaciones similares han determinado que los antecedentes familiares de CGM aumentan el riesgo, especialmente si la familiar es diagnosticada en etapa premenopáusica . Por ello, estos dos genes han sido el foco de múltiples estudios de tipo poblacional y epidemiológico alrededor del mundo.

Adicionalmente, entre un 30% y 40% de los tumores malignos esporádicos están asociados con la pérdida de expresión del gen BRCA1 . El riesgo de desarrollar CGM en individuos portadores de alguna mutación en BRCA es del 45% al 80%; para el cáncer de ovario es del 45% al 60% . Algunos estudios de familias con antecedentes de inicio de CGM a edad temprana sugieren que las mutaciones en el gen BRCA1 son responsables de aproximadamente el 50% de los casos de este tipo de cáncer, del 90 % de los casos de CO y hasta de un 95% de riesgo global para ambos tumores . Los casos con mutaciones en dichos genes con un cáncer primario de mama tienen un riesgo de 64% de desarrollar una enfermedad colateral y un riesgo de 44% de desarrollar un cáncer de ovario a los 70 años . Además, "la frecuencia de las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 varía de acuerdo con el país y el grupo étnico" (Narod &amp Rodríguez, 2011, p. 421).

Esta revisión permitió evidenciar una frecuencia de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 entre 0.0 y 0.48 en pacientes y familiares con CGM y CO con una frecuencia promedio de 0.19 (Tabla 3, página 18). Otros estudios reportan una frecuencia de 0.30 para las mutaciones BRCA 1 y 2 en mujeres con cáncer de mama, seleccionadas por tener antecedentes familiares. En Grecia, el estudio de Stavropoulou y colaboradores en 106 familias y 592 casos de CO determinó para las mutaciones del gen BRCA1 una frecuencia de 0.41 . De igual forma, Metcalfe y colaboradores demostraron el peso de la historia familiar en el riesgo de padecer CGM y CO en una población de 3011 mujeres con mutaciones deletéreas en BRCA1 y BRCA2 .

A partir de estos estudios se puede concluir que para los portadores de las mutaciones en estos dos genes, el riesgo de desarrollar CGM a los 50 años o antes se asoció con el número de parientes de primer grado con una historia familiar de cáncer. Este trabajo también evidencia que los portadores de alguna mutación deletérea en BRCA1 tienen un riesgo entre el 56% y el 72% de desarrollar CGM, dependiendo del número de familiares de primer grado diagnosticados con dicha enfermedad. El riesgo de CO varía del 40% al 67%, dependiendo del número de casos de este síndrome diagnosticados en la familia. Otros estudios de cohorte apoyan la hipótesis de que la historia familiar influye en el riesgo de desarrollar CGM y CO en mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 . Uno de los estudios realizados por Lynch y colaboradores en familias con historia de cáncer de mama y ovario reporta una edad promedio al momento del diagnóstico de 52.4 años para el CO, en comparación con la edad promedio de 59 años en la población general, y una edad de inicio del CGM generalmente antes de los cuarenta años.

El metaanálisis realizado por Ghoussaini y colaboradores muestra evidencias de que la presencia de un familiar en primer grado con CGM incrementa el riesgo relativo en 2,1 y que este incremento es inversamente proporcional a la edad de inicio en el familiar afectado . En general, se considera que el riesgo de herencia es mayor según el número de familiares afectados y la cercanía del parentesco. A pesar de que estos estudios intentaron explicar cómo estos dos genes podrían influir en la susceptibilidad al cáncer, la variación en el riesgo entre los portadores de estas mutaciones no está todavía clara. Dicha variación podría ser explicada por diferentes efectos poblacionales, ya que estos estudios fueron desarrollados en distintas regiones del mundo. Por ejemplo, en ciertos grupos la frecuencia de las mutaciones en estos genes es más alta, como se observa en judíos Ashkenazi, donde mutaciones en BRCA1/2 están presentes con una frecuencia de 0.02 y 0.03 . Incluso la variación puede llegar a ser importante entre poblaciones de un mismo país, como en el caso de Colombia donde se observan oscilaciones entre el 0.0 y el 0.25 (Tabla 3, página 18).

Al comparar estos datos con los presentados en estudios que muestran frecuencias de mutaciones en estos dos genes en la población general, la mayoría de pacientes con CGM y CO esporádicos muestran una menor frecuencia de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. En la Tabla 4 (página 22) se puede observar la frecuencia de mutaciones en estos dos genes en CGM y CO de tipo esporádico en quince estudios diferentes. En estos estudios, la frecuencia varía entre 0.01 y 0.2, calculándose un promedio del 0.08 (Tabla 4, página 22).

Tabla 4:
Frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CGM y/o CO esporádico

Tabla 4 (Cont.):
Frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CGM y/o CO esporádico

Dichas frecuencias son similares a las observadas en estudios previos, como en el caso de Whittemore y colaboradores, que estimaron en 0.24 la frecuencia de mutaciones en BRCA1 en los EE.UU. a partir de una muestra de 525 casos de cáncer de mama y 290 casos de cáncer de ovario en los blancos no-hispanos no-Ashkenazi y en 0.01 en los blancos judíos Ashkenazi . Un estudio anterior, realizado en 1.220 casos de CGM en una población anglosajona en el Reino Unido, estimó una frecuencia entre 0.07 y 0.09 para el gen BRCA1 y de 0.14 hasta 0.22 para el BRCA2. En este mismo estudio se estableció que el riesgo de desarrollar CGM cuando existe historia de origen familiar de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 es cerca del 17% . Resultados similares fueron obtenidos por Peto y colaboradores, quienes estimaron la frecuencia de las mutaciones de los genes BRCA en 0.01 a partir de un estudio de 617 casos con CGM . Otros estudios realizados en diferentes partes del mundo como en Brasil , Cuba , México y Perú reportan una frecuencia de mutaciones en estos dos genes menor 0.05, similar a la reportada en Estados Unidos para la población blanca de origen no hispánico.

En otros estudios de América Latina se observa un amplio rango de frecuencia en las mutaciones en BRCA1 y 2, la cual varía entre 0.01 y 0.27 . A partir de los datos de estos estudios se puede decir que las frecuencias observadas en este tipo de cáncer de origen esporádico tienden a ser mucho menores a las observadas en los casos de origen familiar. En Colombia, Torres y colaboradores realizaron un análisis de la frecuencia y penetrancia de las mutaciones germinales detectadas en BRCA1 y BRCA2 a 766 pacientes con CGM diagnosticados después de 2004, identificando que la penetrancia calculada a los 40 años era de 18,8% para BRCA1 y 10% para BRCA2, y la penetrancia a los 50 años era de 33,3% y de 32,5%, respectivamente .

Al analizar la variación de la prevalencia de mutaciones en estos dos genes reportada en diferentes partes del mundo, se concluye que el origen de la población estudiada, el número de individuos analizados y la metodología de genotipificación utilizada en la detección de dichas mutaciones (secuenciación completa de ambos genes y secuenciación de los exones de mayor presencia de mutaciones) podrían ser las causas principales del amplio rango de variación en la frecuencia de mutaciones en este par de genes que dificulta la comparación pareada entre estudios.

A partir de esta revisión sistemática de literatura con respecto a la frecuencia de las mutaciones en los genes BRCA 1 y 2, se puede concluir que las mutaciones detectadas en los casos de CGM y CO con historia familiar tienden a tener el doble de frecuencia que la observada en casos de origen esporádico, lo cual pone de relieve la importancia de los estudios moleculares en agrupaciones familiares que manifiesten este tipo de patologías.

Además este tipo de estudios permite a las personas que presentan historia familiar con cáncer de glándula mamaria y ovario realizarse estudios y chequeos para prevenir en un futuro el desarrollo de alguna de estas neoplasias.

A la Oficina de Investigaciones de la Universidad del Tolima por la financiación de los proyectos de investigación, a la Universidad de California, sede Davis, por su colaboración y a todos los integrantes del grupo de Citogenética, Filogenia y Evolución de Poblaciones de la Universidad del Tolima.