La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónico-degenerativa que tiene un impacto individual, social y económico muy importante en México, con una prevalencia de 6.4 millones de adultos (9.17%).¹ Solamente en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), la DM es la segunda causa de consulta en Medicina Familiar, cuya prevalencia fue de 8.4% en el 2011.² La retinopatía diabética (RD) es una complicación que se presenta en los pacientes con DM. Es una enfermedad progresiva y asintomática hasta los estadios más avanzados de la enfermedad. En una cohorte de pacientes mexicanos con DM tipo 2 se observó una incidencia y progresión de la retinopatía diabética en 71% y 74% a 12 años, respectivamente.³ Por otra parte, el 32% mostró datos de progresión a retinopatía diabética proliferativa,³ lo cual se encuentra por arriba de lo reportado en la población estadounidense por el Grupo de Estudios Epidemiológicos de la Retinopatía Diabética en Wisconsin (WESDR, por sus siglas en inglés).⁴

La RD es resultado de un daño estructural de las membranas basales de la vasculatura ocular retiniana; se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular.⁵ Esto provoca discapacidad visual y disminuye la calidad de vida de los pacientes.⁶ El control de la glucemia en ayuno contribuye a una reducción significativa del desarrollo y la progresión de la RD.⁷ De hecho existe una relación directamente proporcional entre el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y la gravedad de la micro y macroangiopatía en los pacientes, de las cuales se derivan las complicaciones mayores de la diabetes, como la retinopatía diabética con sus distintos grados de severidad y pronóstico visual.⁸

Varios factores juegan un papel importante en la fisiopatogenia de la RD, entre los que se incluyen la hiperglucemia, el estrés oxidativo y la hipoxia. Debido a que el metabolismo del interior de la retina consiste mayormente en glucólisis, mientras que el exterior en fosforilación oxidativa,⁹ las capas internas de la retina son más susceptibles a los cambios hipóxicos. Por otra parte, el estrés del retículo endoplásmico desencadena cascadas de señalización asociadas a la muerte neuronal.¹⁰ Es posible que las anormalidades vasculares y las neurológicas estén mediadas por las células gliales en la fase precoz de la retinopatía diabética,¹⁰ alterando así la barrera hematorretiniana.

Algunos factores que están implicados con el exceso de glucosa incluyen el estrés oxidativo, la activación de la proteína C quinasa y la activación de los productos finales de la glucosilación y sus receptores.¹¹,¹² Los mecanismos de daño vascular son el incremento de la permeabilidad vascular y la leucostasis endotelial.¹³ La microglía se activa debido a la alteración de la expresión de los ligandos o receptores, lo cual produce citocinas proinflamatorias, así como moléculas de adhesión que promueven la leucostasis a expensas de monocitos y neutrófilos.¹³ La sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) juega un rol central en la fisiopatología de la RD y el edema macular diabético (EMD), ya que cierra un círculo junto con la hipoxia retiniana y el daño vascular progresivo, lo cual resulta en permeabilidad elevada, fuga de los componentes intravasculares, edema macular y neovascularización.¹³

El EMD puede ocurrir en cualquier etapa de la RD.¹⁴ En el IMSS, el EMD tiene una prevalencia de 3 a 10% en pacientes con DM y de estos el 30% tendrá asociada una discapacidad visual severa. El EMD es la primera causa de discapacidad visual en adultos con DM,¹⁵ por lo que tiene un impacto social, económico y financiero considerable. La patogénesis y el curso clínico del EMD requieren de una estrategia de tratamiento multidisciplinaria para enfrentar los retos sistémicos y locales propios de la DM. En 1985, el Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) definió el estándar de oro para el tratamiento de la retinopatía diabética y sus complicaciones. Este consistió en la aplicación de panfotocoagulación láser retiniana a partir de la etapa no proliferativa severa (recomendaciones para Latinoamérica y el Caribe).¹⁶ Los resultados de la aplicación de láser focal para el tratamiento de EMD focal fueron satisfactorios y limitaron la progresión de la pérdida visual. Sin embargo, para el EMD difuso no se reportó mejoría visual o estabilización de la enfermedad al aplicar el tratamiento con láser.¹⁶ Es importante considerar que el EMD focal tiene una prevalencia de 27%, mientras que el tipo difuso de 50%, por lo que durante 25 años no fue posible ofrecer una terapia con beneficios clínicamente significativos al segundo grupo de pacientes.

En el año 2005, se iniciaron estudios multicéntricos con terapias antiangiogénicas para el EMD.¹⁷ Estas consisten en la aplicación intravítrea de un agente que bloquea de manera específica la actividad del VEGF, la principal citocina asociada al aumento de permeabilidad vascular y neovascularización en la retina.¹⁷ Los agentes antiangiogénicos permiten que mejore la visión de los pacientes con EMD de manera significativa,^{17,18,19,20,21,22} lo cual revoluciona el tratamiento del EMD. El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado que fue el primer antiangiogénico diseñado para la vía oftálmica.¹⁸ Este medicamento fue el primero en ser aprobado para el tratamiento de EMD en México y alrededor del mundo. Actualmente es el único antiangiogénico oftalmológico en el cuadro básico nacional para EMD. Los estudios RESOLVE,18 READ-2,19 RESTORE,20 RIDE y RISE,21 y PROTOCOLO I22 demostraron la superioridad del ranibizumab en los resultados de agudeza visual (AV) y disminución del grosor macular en comparación con el tratamiento con láser macular, con ganancias de hasta 12 letras ETDRS que se mantienen durante tres años.²⁰ Asimismo, los resultados del estudio RISE indican que a tres años de tratamiento con 0.5 mg de ranibizumab por razón necesaria (PRN), el 59.2% de los pacientes presentan una agudeza visual ≥ 20/40 en el equivalente de Snellen.²¹

Considerando el impacto de las complicaciones de la diabetes en México y las posibilidades de ofrecer mejoría visual sostenida con terapia antiangiogénica a los pacientes con EMD, se realizan las siguientes recomendaciones para el uso de ranibizumab dentro del IMSS y se prevé su inclusión en el cuadro básico institucional.

Así, el objetivo fue elaborar una guía de tratamiento y recomendaciones para el uso de ranibizumab en pacientes con edema macular diabético, atendidos en las unidades médicas de alta especialidad (UMAE) del Instituto Médico del Seguro Social (IMSS), mediante la elaboración de un algoritmo propio de la institución.

Métodos

Se llevó a cabo una reunión de expertos conformada por nueve retinólogos y diez oftalmólogos para realizar una revisión bibliográfica de la evidencia en torno al EMD y su tratamiento. Posteriormente se discutieron las características del paciente diabético mexicano derechohabiente del IMSS y se llegó a un consenso ajustado a las condiciones de la institución para construir un algoritmo de tratamiento óptimo con ranibizumab para EMD. Los asistentes a esta reunión eran médicos adscritos y jefes de servicio pertenecientes a siete diferentes UMAE del IMSS.

Durante esta sesión se formularon seis preguntas clave respecto al uso de ranibizumab para EMD:

• ¿Cómo se diagnostica el EMD y cómo se refieren los pacientes a los niveles de atención?

• ¿En qué criterios hay que basarse para iniciar el tratamiento con ranibizumab?

• ¿Cuál es el régimen de tratamiento con ranibizumab para EMD?

• ¿Cuándo hay que considerar el retratamiento en un paciente respondedor?

• ¿Hasta cuándo hay que dejar de tratar a un paciente y darlo de alta del nivel de atención?

• ¿Cuándo considerar a un paciente como no respondedor?

Resultados y discusión

Diagnóstico de EMD y referencia de pacientes a los niveles de atención

El diagnóstico temprano y la referencia oportuna son de suma relevancia para evitar las complicaciones de la retinopatía diabética, entre ellas el EMD. Es indispensable que las clínicas familiares refieran a los pacientes a los hospitales regionales o hacia el tercer nivel de atención de manera eficaz, y que se incluya la revisión por el oftalmólogo como parte de los chequeos periódicos del paciente diabético. Por otra parte, se recomienda dar seguimiento oftalmológico a los pacientes de acuerdo con los estándares de la Academia Americana de Oftalmología:²³

• Pacientes con diabetes tipo I: revisión anual a partir de los cinco años de diagnóstico

• Pacientes con diabetes tipo II: revisión anual a partir del diagnóstico

También se consideró de gran importancia la educación a los pacientes y su autocuidado, ya que de acuerdo con el control metabólico que mantengan es posible incrementar o disminuir el riesgo de desarrollar otras complicaciones además de la retinopatía diabética. El tiempo de duración de la diabetes es el principal factor de riesgo y la aparición de la retinopatía diabética está estrechamente relacionada a este. Después de 15 años de diabetes, el 97.5% de los pacientes con diabetes tipo I y el 77.8% de los pacientes con diabetes tipo II padecen algún grado de retinopatía diabética. El control metabólico es de crucial importancia para prevenir la aparición o disminuir la progresión de la retinopatía diabética y el EMD. Según el estudio DCCT, el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de desarrollar retinopatía diabética en un 76% y retarda su progresión en un 54%.7 La hiperlipidemia está asociada con la presencia y severidad de exudados céreos en la retinopatía y con el EMD, por lo que el adecuado control de las dislipidemias disminuye el riesgo de pérdida de agudeza visual.⁷ La hipertensión arterial sistémica también está asociada a un mayor riesgo de progresión del EMD y de la retinopatía diabética en general. Por otro lado, los pacientes con nefropatía presentan grados más severos de retinopatía diabética. Los diabéticos tipo I con microalbuminuria tienen tres veces más probabilidades de padecer retinopatía diabética proliferativa.²⁴

Una vez que el paciente es enviado al segundo nivel de atención, debería ser sometido a una evaluación oftalmológica que incluya historia clínica completa, toma de agudeza visual (cartilla de Snellen o ETDRS), toma de presión intraocular, valoración de segmento anterior y exploración de fondo de ojo bajo midriasis farmacológica para evaluación correcta de la retina. De acuerdo con la exploración previa, se determinará el estado clínico del paciente y se procederá a clasificar clínicamente el EMD y a derivarlo al tercer nivel de acuerdo con la valoración previa. Con respecto a la clasificación clínica del EMD se consideraron las clasificaciones del ETDRS²⁵ y la Escala Internacional de Severidad del EMD (cuadro I).²⁶

Cuadro I
Clasificaciones clínicas del edema macular diabético25,26

ETDRS = Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study

Una vez establecido el diagnóstico clínico, el paciente será sometido a exámenes paraclínicos de gran importancia pronóstica para el tratamiento, como la fluorangiografía retiniana (FAR) y la tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés). Los estudios FAR se llevarán a cabo en pacientes que no sean alérgicos al medio de contraste y cuya función renal no se encuentre comprometida; este estudio permite apreciar la filtración capilar que se produce en la retinopatía diabética. Según esta filtración, se clasifica el EMD en focal o difuso.²⁷ El EMD focal es aquel que se produce por la filtración de uno o algunos microaneurismas o lesiones capilares fácilmente identificables. El EMD difuso es aquel que se produce por una afectación capilar más extensa, a menudo distribuida en forma dispersa en el área macular, lo cual da una imagen de filtración difusa que no permite individualizar el o los orígenes de la filtración. El EMD difuso se asocia a menudo con la producción de quistes retinianos a nivel de la mácula y genera el tercer tipo de edema, el EMD quístico.²⁷ La FAR puede identificar isquemia capilar en la fóvea o incluso en toda el área macular. La isquemia es la causa de la pérdida visual severa o bien de la falta de respuesta al tratamiento; este tipo de edema se clasifica como EMD isquémico (algoritmo 1).²⁷

Algoritmo 1
Tipos de edema macular diabético y tratamientos sugeridos22

La OCT provee una imagen de alta resolución de la interfase vitreorretiniana, de la retina neurosensorial y del espacio subretiniano y es útil para obtener datos del grosor retiniano, vigilar el EMD e identificar la tracción vitreomacular, así como otro tipo de enfermedades que desarrollan edema macular.²³ Los estudios multicéntricos de tratamiento con anti-VEGF utilizan la OCT para dar seguimiento a los pacientes;^19,20,21,22 en la práctica clínica se utiliza para tomar decisiones terapéuticas, como la necesidad de reaplicación del anti-VEGF, el cambio de terapia, la necesidad de aplicación de láser o incluso considerar la realización de vitrectomía.²³

Con base en estándares internacionales,^23,25,26,27 así como en la práctica cotidiana, el EMD se considera activo cuando:

• Existe una disminución de la agudeza visual con cambios oftalmoscópicos

• Se presentan cambios clínicos independientes de la agudeza visual. En este caso se deberá indicar un estudio de OCT de mácula.

• Existe engrosamiento foveal por encima de las 250 micras, medido por OCT, y evidencia de cambios en los estudios de FAR que incluye datos de escape angiográfico maculares, de tipo focal o difuso con compromiso o amenaza de la zona foveal avascular

Criterios para iniciar el tratamiento con ranibizumab

Con base en estándares internacionales,^23,25,26,27 así como en la práctica cotidiana, se considera que el tratamiento con ranibizumab intravítreo debe comenzar si al paciente se le diagnostica EMD y cumple con los siguientes criterios (algoritmo 2):

Algoritmo 2
Esquema de tratamiento sugerido con ranibizumab

• Edema macular diabético de tipo difuso o quístico. Se recomienda tratar el edema macular focal con láser y el traccional con vitrectomía

• Agudeza visual en rangos de 20/30 a 20/200 medida por ETDRS o su equivalente

• Criterios estructurales:

  • Hallazgos de OCT: líneas externas de reflectividad (mioide, elipsoide, membrana de Bruch y EPR) conservadas o viables

  • Límite de grosor foveal de menos de 280 micras

  • Hallazgos de FAR: mácula perfundida en donde las zonas isquémicas no sean > 50% de la zona central foveal

De cumplirse dichos criterios, el paciente será candidato a la aplicación de ranibizumab intravítreo, previa firma del consentimiento informado. Este consentimiento deberá incluir las posibilidades de beneficio y fracaso, así como las complicaciones del tratamiento. Este requiere ser firmado por sus testigos y contar con un apartado para su revocación en caso de que el paciente no quiera seguir más con el tratamiento.

En el caso de pacientes con ojo único con posibilidad de mejora del campo visual, el tratamiento se realizará de acuerdo con el criterio del médico. En pacientes con enfermedades sistémicas no se recomienda tratar con antiangiogénico (por ejemplo, aquellos con insuficiencia renal terminal). Por otra parte, el control metabólico es esencial para el tratamiento con ranibizumab. Se definió control metabólico en el panel de expertos como:

• Hemoglobina glucosilada < 9%.

• Colesterol LDL ≤ 100 mg/dL

• Colesterol HDL entre los 40 y 60 mg/dL

• Índice de microalbuminuria inferior a 30 mg

• Presión arterial diastólica menor de 90 mm Hg, con una ideal de 130/80 mm Hg

El control metabólico es un punto de buena práctica de la Guía de Detección de la Retinopatía Diabética en Primer Nivel de Atención.²⁸ Esta establece que el médico familiar deberá lograrlo en el paciente diabético, incluyendo una hemoglobina glucosilada ideal de 6.5% y niveles normales de presión arterial y colesterol LDL, HDL y total. Asimismo, la inyección intravítrea, de aplicarse en quirófano, requiere que los pacientes con enfermedades sistémicas, como la diabetes mellitus, las tengan controladas. Por lo tanto, consideramos importante que el paciente se comprometa a tener un mejor cuidado y control de su diabetes y enfermedades concomitantes para lograr la mayor ganancia visual con el tratamiento.

Esquema de tratamiento con ranibizumab

Una vez que el paciente ha sido considerado candidato a tratamiento con antiangiogénico, se recomienda comenzar con el esquema de tratamiento resumido en el algoritmo 2, que se ha desarrollado para el uso de ranibizumab en el IMSS. El estudio multicéntrico RESOLVE demostró que el esquema de tratamiento mensual con ranibizumab intravítreo por 12 meses representó ganancias visuales de hasta + 10.3 letras ETDRS.¹⁸ Posteriormente, los estudios RIDE, RISE y RESTORE probaron la eficacia del régimen por razón necesaria (pro re nata o PRN), que consiste en una dosis de carga de tres meses consecutivos seguida de evaluaciones mensuales para determinar la necesidad de retratamiento con base en los resultados de AV y/u OCT.^20,21 Con esto, el número de inyecciones promedio en el primer año de tratamiento es de nueve, con ganancias visuales de + 6 a + 9 letras ETDRS.^20,21 El régimen PRN ayuda a no inyectar al paciente mensualmente pero sí a captar oportunamente los cambios en OCT o baja visual que sugiera la necesidad de retratamiento.²⁰ Por otra parte, el estudio RETAIN demostró la no inferioridad del régimen tratar y extender (T&E) con ranibizumab 0.5 mg frente a ranibizumab 0.5 mg PRN y concluye que el esquema T&E ayuda a disminuir las visitas al médico, pero no necesariamente a disminuir el número de inyecciones.²⁹

Debido a que el régimen de inyección mensual por 12 meses es poco aplicable a la práctica clínica real y que el régimen T&E no disminuye la cantidad de inyecciones que el paciente requiere en comparación al régimen PRN, se decidió por consenso que el esquema de tratamiento ideal en las UMAE del IMSS es el régimen PRN.

El esquema de tratamiento con ranibizumab intravítreo para EMD en el IMSS consiste en aplicar una fase de carga (una dosis mensual por tres meses consecutivos) para lograr la mayor ganancia de agudeza visual posible y al cuarto mes evaluar la respuesta al tratamiento para determinar si el paciente ha respondido al tratamiento o si requiere más inyecciones. Si en este momento la agudeza visual permanece estable, el tratamiento se pausa y se realizan estudios control seguidos de revisiones mensuales y retratamiento a necesidad del paciente.

La inyección intravítrea de antiangiogénico se ha llevado a cabo de manera tradicional en quirófano. Sin embargo, no se ha observado diferencia alguna en la incidencia de endoftalmitis secundaria a la aplicación en consultorio en comparación con la aplicación en quirófano. Antes de la inyección se recomienda seguir un protocolo de asepsia, respetando los tiempos y la concentración de la yodopovidona al 5% en fondo de saco y conjuntiva por tres minutos, realizar el aseo de los anexos, hacer uso de guantes, campo quirúrgico y técnica estéril.³⁰ Además, se discutió el uso de antibiótico previo a la aplicación del antiangiogénico y se concluyó que no existe evidencia que sugiera una disminución del riesgo de endolftalmitis,³⁰ por lo que su uso permanece a discreción del especialista. Por otra parte, se observa una baja incidencia de endoftalmitis en la aplicación de inyecciones intravítreas en el consultorio por parte de los expertos que atendieron dicha reunión.

De no llevarse a cabo la inyección intravítrea en quirófano, se recomienda destinar un área específica para realizar estos procedimientos en el área de Consulta Externa. Para esto, se consideró necesario estandarizar a nivel institucional la adaptación del espacio físico en las diferentes UMAE. Asimismo, la productividad de las aplicaciones intravítreas fuera de quirófano puede justificar la aplicación del antiangiogénico.

Retratamiento de pacientes respondedores a antiangiogénico

Si la agudeza visual mejora o disminuye al tercer mes (después de la dosis de carga), al cuarto se aplica una cuarta inyección. Si del cuarto mes al quinto hay una estabilidad, después de la quinta inyección se hacen estudios de control. Por lo tanto, después de la dosis de carga se recomienda seguimiento mensual a los pacientes, incluyendo evaluaciones mensuales con OCT y cada seis meses con FAR, con el fin de detectar de manera oportuna el momento del retratamiento. En caso de existir evidencia de puntos de fuga por FAR, se recomienda sellar con fotocoagulación con láser para disminuir la cantidad de inyecciones de ranibizumab intravítreo.²² Esto permite tener resultados adecuados en agudeza visual a largo plazo en los pacientes y un adecuado manejo del antiangiogénico en la institución.

Duración de la terapia con antiangiogénico y alta de los pacientes

Debido a que la diabetes y la retinopatía diabética son enfermedades crónicas, el tratamiento de cada paciente debería ser individualizado. Es importante tomar en cuenta que, de acuerdo con la evidencia científica publicada, durante el primer año de tratamiento el paciente puede requerir de hasta nueve dosis de ranibizumab y el periodo de tratamiento puede extenderse hasta por tres años;²⁰ es necesario explicarle esto al paciente con claridad y precisión antes de comenzar con la terapia. Los pacientes que requieran retratamiento deberán tener estricto control metabólico y acudir a las citas que se les otorguen para no perder continuidad y obtener el mayor beneficio posible. No obstante, los expertos acordaron que en las UMAE del IMSS, una vez que el paciente ha recibido su dosis de carga con ranibizumab, los siguientes factores son clave para que el médico especialista tome la decisión de finalizar el tratamiento:

• El paciente es no respondedor (criterios definidos más adelante)

• El paciente alcanza la mejor agudeza visual corregida, independientemente de la situación estructural de la mácula

• Se presentan datos de estabilidad, definidos en consenso como:

  • Funcionales: agudeza visual sostenida por tres meses, sin mejoría ni disminución

  • OCT: cambios de menos de 10 micras por tres meses

  • FAR: cuando se observa ausencia de fugas en caso de edema macular focal tratado, o disminución y sin cambios en el área de filtración en caso de edema macular difuso

Una vez logrados los criterios de estabilidad anatómica o funcional, se recomienda que hay que considerar dar de alta al paciente del tercer nivel (algoritmo 3). Se recomienda citar a los pacientes entre tres y 12 meses después, dependiendo de las características propias de cada paciente, y entre estas se incluyen las metabólicas, el tipo de diabetes, los grupos etarios, la accesibilidad a los servicios de salud, la sensibilización para datos de alarma, etcétera.

Algoritmo 3
Seguimiento posterior al tratamiento

El médico especialista tiene la posibilidad de volver a citar al paciente bajo las siguientes circunstancias:

• Ordinarias: el seguimiento es individualizado de acuerdo con las características de los pacientes, por lo que se recomienda considerar la revaloración anual del paciente de manera ideal o en su defecto semestral o trimestral

• Urgentes: los pacientes con datos de alarma visual, i.e., baja visual, manifestación de metamorfopsias y cambios en el control personal con rejilla de Amsler casera, deberán ser atendidos en carácter de urgentes para ser revalorados e iniciar el retratamiento si lo requieren

Criterios para definir un paciente no respondedor

El consenso de expertos utilizó los siguientes criterios para definir a un paciente no respondedor a ranibizumab:

• No existe mejoría alguna en los resultados de AV o estructural a la tercera aplicación intravítrea

• Hay la presencia de líquido persistente sin mejoría de la AV

• En casos seleccionados es válida la aplicación de una cuarta dosis

• El láser es una herramienta muy útil en el tratamiento que fortalece el efecto del tratamiento antiangiogénico

Estos pacientes no respondedores deberán ser reevaluados con AV, OCT y FAR, así como de su estado metabólico mediante pruebas de glucosa sérica, HbA1c, lípidos de alta y baja densidad e índice de microalbuminuria. Después de la obtención de los resultados, se evaluarán otras alternativas de tratamiento para estos pacientes, entre las que se encuentran las terapias combinadas, los esteroides y la cirugía.

Conclusiones

La eficacia y la seguridad del ranibizumab para el tratamiento del EMD está plenamente documentada en estudios controlados y aleatorizados, así como en la práctica cotidiana. Se recomienda aplicar ranibizumab intravítreo a aquellos pacientes con edema macular diabético del tipo difuso o quístico y utilizar otras opciones terapéuticas como láser y vitrectomía para el tipo focal y traccional, respectivamente. Esto garantizará una correcta selección y uso de dicho medicamento. Por otra parte, para eficientar el uso del medicamento y los resultados clínicos se propuso un esquema de tratamiento con una dosis de carga mensual por tres meses consecutivos, seguido de un régimen por razón necesaria que incluye evaluaciones mensuales y determinación de retratamiento considerando el control metabólico, así como características funcionales y anatómicas. Asimismo, se definieron los criterios para dar de alta a los pacientes cuando su agudeza visual es estable o, de lo contrario, cuando son no respondedores. Con estas guías de tratamiento se espera obtener resultados visuales adecuados para los pacientes y un buen manejo de esta terapia antiangiogénica dentro del Instituto Mexicano del Seguro Social.

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Notas

Notas de autor

fahenu@live.com.mx

Información adicional

Pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29190870

Enlace alternativo

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/1061/2641 (pdf)