La diabetes del adulto de inicio juvenil o tipo MODY (del inglés maturity onset diabetes of the young) es un grupo heterogéneo de trastornos monogénicos que resulta de mutaciones en varios factores de transcripción que actúan en el desarrollo y la maduración de las células beta pancreáticas.^1,2,3 Es la forma más común de diabetes monogénica y afecta a un rango que va del 1 al 2% de todos los pacientes con diabetes.² Sus características clínicas son heterogéneas y dependen de la etiología genética,⁴ pero en general para su diagnóstico se consideran la herencia autosómica dominante (tres generaciones de familiares con diabetes), el inicio temprano de la diabetes (diagnóstico antes de la edad de 25 años), la ausencia de datos clínicos de resistencia a la insulina, así como la ausencia de autoinmunidad y la preservación de la secreción de insulina endógena.²

Reportamos el caso de una paciente inicialmente diagnosticada con diabetes tipo 1 con descontrol glucémico persistente, a pesar del uso de insulina. Después de evaluar sus antecedentes heredofamiliares y demostrar la preservación de la secreción de insulina, se sospechó el diagnóstico de probable diabetes tipo MODY.

Caso clínico

Se trata de una mujer de 21 años de edad, quien acudió a la Clínica de Diabetes del Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda Gutiérrez”, del Centro Médico Nacional Siglo XXI, debido a persistencia de descontrol glucémico a pesar del uso de insulina glargina desde los 19 años de edad, cuando fue diagnosticada con diabetes tipo 1 por glucosa sérica de 300 mg/dL y síntomas de polidipsia y poliuria (no presentó cetoacidosis). La dosis de insulina se incrementó de forma gradual hasta 30 unidades por día.

Al interrogatorio dirigido, se identificó que la paciente tenía antecedentes heredofamiliares de diabetes en dos generaciones (abuelo paterno y padre) y se descartó el antecedente de enfermedades autoinmunes. En la valoración inicial se detectó con glucemia capilar de 332 mg/dL, peso de 68 kg, talla de 1.57 m, con índice de masa corporal (IMC) de 27.5 kg/m², presión arterial de 120/70 mmHg, frecuencia cardiaca de 90 latidos por minuto (en reposo), temperatura de 36 ºC. A la exploración física no hubo acantosis nigricans en región cervical ni en sitios de flexión (axilas, ingles), ni presencia de fibromas laxos ni otros datos clínicos de importancia; la paciente únicamente presentó obesidad abdominal. Se solicitaron pruebas de laboratorio iniciales cuyo resultado se muestra en el cuadro I.

Ante la sospecha clínica de diabetes tipo MODY, se solicitó la determinación de autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (anti‑GAD65), autoanticuerpos antiinsulina (anti‑IAA) y autoanticuerpos antiinsulinoma 2 (anti‑IA-2), los cuales resultaron negativos (cuadro I); además, se solicitó la determinación de péptido C en ayuno, en el cual se reportó 1.87 ng/mL y se realizó una curva de tolerancia a la glucosa con incremento en más de 90 mg/dL entre los valores iniciales y finales. Con los resultados obtenidos se decidió iniciar tratamiento con 5 mg de glibenclamida cada ocho horas, con revisión semanal de bitácora de control glucémico y disminución gradual del uso de insulina hasta su suspensión definitiva. A los tres meses de evolución se observó mejoría en la concentración de hemoglobina glucosilada y persistencia de glucosuria asintomática, a pesar de glucosas séricas < 180 mg/dL. Se concluyó que la paciente tenía diagnóstico de diabetes MODY-HNF1A. No se contó con determinación genotípica.

Actualmente la paciente se mantiene con control adecuado de las cifras de glucosa, sin presencia de complicaciones micro o macrovasculares (cuadro I).

Discusión

En 1960 en la Universidad de Michigan se informó acerca una diabetes asintomática que ocurría en niños, adolescentes y adultos jóvenes no obesos, cuya tolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayuno se normalizaba con el uso de sulfonilureas.⁵ En el V Congreso de la Federación Internacional de la Diabetes en Toronto, en 1964, se utilizó por primera vez el término Maturity Onset Diabetes of Childhood or of the Young, hasta la década de 1970 se acuñó el acrónimo MODY y su base molecular se reconoció hasta 1990.^4,5 Este tipo de diabetes no es una entidad genética aislada, ya que hasta el momento se han identificado 13 tipos de genes involucrados que condicionan diferentes edades de inicio (generalmente menores de 25 años), patrones de hiperglucemia, respuesta al tratamiento y manifestaciones extrapancreáticas (cuadro II, el cual se presenta al final de este artículo).⁴ Además, existen pacientes con diagnóstico clínico de MODY, pero sin mutaciones detectables en los genes conocidos (causa genética indefinida); este grupo se designa como MODY-X y comprende hasta un 40% de los pacientes con dicho diagnóstico.^1,6

Epidemiología

Se estima que 150 millones de personas están afectadas en todo el mundo por la diabetes. En México, de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2016 de medio camino, la prevalencia de diabetes diagnosticada fue de 9.4% y fue mayor en la población femenina (10.5%) que en la masculina (8.2%).

No hay hasta el momento una estimación exacta de la prevalencia de diabetes tipo MODY en nuestro país; sin embargo, se considera que representa entre el 1 y el 2% de todos los pacientes adultos con diagnostico de diabetes² y hasta un rango del 2 al 4% de todos los casos de diabetes en niños.⁷ Los tipos de MODY de mayor prevalencia en el mundo son MODY-HNF1alfa (antes MODY-3) y MODY-GCK (glucocinasa, antes MODY-2). Las mutaciones de HNF1A demuestran una alta penetrancia con el 63% de portadores, que desarrollan diabetes a los 25 años de edad, 79% a los 35 años de edad y 96% a los 55 años de edad.⁴

A pesar de que este tipo de diabetes es poco común, se estima que representa hasta 5% de los individuos diagnosticados con diabetes antes de los 45 años; sin embargo, hasta 80% son mal diagnosticados como pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2.² De hecho, en un estudio previo se observó que de un grupo de 47 niños identificados con MODY mediante la demostración de mutaciones típicas en GCK, HNF1alfa y HNF4alfa, la ausencia de autoanticuerpos y la determinación de péptido C detectable en ayunas, solo tres niños (6%) habían sido correctamente diagnosticados con diabetes tipo MODY, mientras que 17 niños (36%) fueron clasificados con diabetes tipo 1 y 24 niños (51%) con diabetes tipo 2.⁷ En otros estudios se han identificado mutaciones en HNF1alfa en un rango del 5 al 10% de individuos que fueron diagnosticados con diabetes tipo 1, pero que tenían antecedentes familiares de diabetes y datos clínicos inconsistentes (autoanticuerpos negativos o historial de diabetes en tres generaciones).

Características clínicas

La evidencia actual sugiere que un diagnóstico de MODY rara vez es considerado por muchos médicos de atención primaria. En el cuadro II (al final del artículo) se muestran la fisiopatología y las principales características de los diferentes tipos de MODY actualmente identificados. Como manifestaciones iniciales, se ha observado que 44% de los pacientes presentan pérdida de peso, 82% presentan poliuria y polidipsia, y hasta 23% pueden desarrollar cetoacidosis diabética en los primeros seis meses de evolución. Esta sintomatología varía de acuerdo con el tipo de MODY; por ejemplo, entre el 40 y el 50% de los niños con MODY-GCK son asintomáticos debido a que mantienen glucemias de ayuno moderadamente elevadas, HbA1c por debajo del 8% y ausencia de complicaciones microvasculares;⁴ mientras que los pacientes con MODY-HNF1beta desarrollan de forma prematura enfermedad renal (quistes renales, displasia renal, malformaciones del tracto renal o enfermedad renal glomeruloquística hipoplásica), aun en ausencia de nefropatía diabética.⁴

Diagnóstico

Diferenciar el diagnóstico de MODY de diabetes tipo 1 o 2 permite optimizar el tratamiento del paciente, predecir el curso de la enfermedad, la identificación oportuna de otras comorbilidades y permite realizar pruebas predictivas para familiares de primer grado que tienen un riesgo del 50% de heredar la mutación.⁸

Este tipo de diabetes puede sospecharse en pacientes cuya edad de diagnóstico sea menor a los 25 años, con al menos tres generaciones afectadas (debido a su carácter autosómico dominante), con ausencia de datos clínicos de resistencia a la insulina y obesidad (para diferenciarlos de pacientes con diabetes tipo 2 de inicio temprano), con ausencia de otras enfermedades autoinmunes y ausencia de autoanticuerpos característicos de la diabetes tipo 1 y en aquellos pacientes con evidencia de producción endógena de insulina, a pesar de una larga evolución de la enfermedad (que puede evaluarse mediante la determinación del péptido C).⁴

También se han descrito otros marcadores que permiten identificar ciertos fenotipos específicos de MODY; por ejemplo, las concentraciones de proteína C reactiva de alta sensibilidad son menores en los pacientes con MODY-HNF1A en comparación con otros tipos de diabetes,² mientras que la relación péptido C urinario/creatinina es mayor en los pacientes con MODY-HNF1A y MODY-HNF4A.² Sin embargo, el estándar de oro para el diagnóstico es la determinación de mutaciones puntuales en los genes relacionados. Desafortunadamente la genotipificación es costosa y no está disponible en todos los centros de atención médica.

En la figura 1 se resume el algoritmo de diagnóstico y tratamiento.

Tratamiento

El tratamiento depende del tipo de MODY identificado (figura 1). En estudios aleatorizados se evaluó la respuesta glucémica a la sulfonilurea gliclazida y a la metformina en pacientes con diabetes con mutaciones en HNF1alfa y en pacientes con diabetes tipo 2, apareados por glucemia en ayuno e IMC. En dicho estudio se observó que los efectos de la metformina y la gliclazida fueron similares en aquellos con diabetes tipo 2, pero la respuesta fue cinco veces mayor con la gliclazida en aquellos con mutaciones en HNF1alfa.⁴ Por otra parte, se ha observado que los pacientes con MODY-HNF4A requieren tratamiento con sulfonilureas a dosis bajas (12.5% o menos de la dosis máxima autorizada). En ambos tipos la eficacia del tratamiento con sulfonilureas parece mantenerse incluso después de tres décadas. Por otra parte, la mayoría de los pacientes con MODY-GCK no requieren tratamiento, excepto durante el embarazo, que es cuando el uso de insulina puede prevenir el exceso de crecimiento fetal.⁴

Conclusión

Aunque el diagnóstico de diabetes tipo MODY es poco frecuente, tiene importantes implicaciones clínicas, dado que 1) permite optimizar el tratamiento; por ejemplo, evitando el uso de insulina en pacientes con MODY-HNF1alfa y MODY-HNF4alfa, como en el caso clínico presentado, o bien solo mantener vigilancia en pacientes con MODY‑GCK; 2) permite predecir el curso de la enfermedad (ausencia de complicaciones micro o macrovasculares en algunos tipos de MODY); 3) puede guiar el diagnóstico y el tratamiento de futuras generaciones (en pacientes con MODY-GCK que estén embarazadas o dirigir el diagnóstico en otros miembros de la familia con características clínicas similares).

Agradecimientos

Los autores agradecen al licenciado Víctor Galindo Esquivel, por su ayuda en la revisión del manuscrito.

Referencias

1. Schober E, Rami B, Grabert M, Thon A, Kapellen T, Reinehr T, et al. Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database. Diabet Med. 2009;26(5);466-73. Disponible en https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1464-5491.2009.02720.x

2. Anik A, Catli G, Abaci A, Bober E. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(3-4):251-63. doi: 10.1515/jpem-2014-0384.

3. Dominguez-Lopez A, Miliar-Garcia A, Segura-Kato YX, Riba L, Esparza-Lopez R, Ramirez-Jimenez S, et al. Mutations in MODY genes are not common cause of early-onset type 2 diabetes in Mexican families. JOP. 2005;6(3);238-45. Disponible en http://www.joplink.net/prev/200505/06.html

4. Gardner DS, Tai ES. Clinical features and treatment of maturity onset diabetes of the young (MODY). Diabetes Metab Syndr Obes. 2012;5:101-8. doi: 10.2147/DMSO.S23353.

5. Fajans SS, Bell GI. MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care. 2011 Aug;34(8):1878-84. Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3142024/

6. Fernandez EB. [Monogenic forms of diabetes mellitus]. An R Acad Nac Med (Madr). 2006;123(1):211-7; discussion 218.

7. Cameron FJ, Wherrett DK. Care of diabetes in children and adolescents: controversies, changes, and consensus. Lancet. 2015;385(9982):2096-106. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60971-0.

8. McDonald TJ, Ellard S. Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Ann Clin Biochem. 2013 Sep;50(Pt 5):403-15. doi: 10.1177/0004563213483458.

Información adicional

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno relacionado con este artículo.

Cómo citar este artículo: Rangel-Coronado R, Chávez-García T, Mendoza-Zubieta V, Ferreira-Hermosillo A, Diabetes del adulto de inicio juvenil: reporte de un caso. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2019;57(4):252-8.

PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32242650

Enlace alternativo

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/2282/3705 (pdf)