Introducción

Las pandemias son la propagación mundial de una enfermedad que causa un número excesivo de morbilidad y mortalidad, provocando enormes trastornos económicos y sociales.¹ En los últimos años, la rápida diseminación de enfermedades como el SARS, los virus de Ébola y Zika han resaltado la importancia de una buena preparación a nivel mundial para enfrentar el surgimiento de nuevos patógenos que afectan al ser humano, lo que requiere el desarrollo y la distribución integral de vacunas contra microorganismos con potencial pandémico.² La vacunación es la medida más eficaz en salud pública en la prevención y el control de enfermedades infecciosas.³ Su desarrollo ha cambiado de forma radical desde sus inicios hasta nuestros días. Las raíces de la vacunación se encuentran en la variolización, una práctica con una larga historia en muchas culturas de todo el mundo. Los primeros registros formales sobre la aplicación de sustancias que estimulan el sistema inmune fueron realizados por el médico inglés Edward Jenner en 1796, quien realizó su primera vacunación experimental en James Phipps, un niño sano de ocho años, para probar su observación de que la exposición a la viruela de la vaca, una enfermedad que produce úlceras en las ubres de estas, lo protegería de un ataque posterior de viruela; los trabajos de experimentación de Jenner para el desarrollo de la vacuna antivariólica le tomaron más de 20 años.⁴ En 1884 Louis Pasteur generó su primera vacuna viral atenuada contra el virus de la rabia, que fue administrada por primera vez en un humano, un niño de nueve años, Joseph Meister.⁵ A partir de entonces, los avances en microbiología permitieron el desarrollo de vacunas contra otras enfermedades infecciosas, lo cual fue acortando cada vez más el tiempo requerido para su desarrollo, cuestión que permitió que se perfeccionaran las técnicas de vacunación y se refinaran los componentes de las vacunas (figura 1).^3,6,7

Cronología de las vacunas humanas y las tecnologías que han permitido su desarrollo. La investigación sobre vacunas se puede clasificar en dos estrategias: las vacunas tradicionales que consisten en aislar, inactivar, atenuar a los microorganismos o algunos de sus componentes que causan la enfermedad (virus vivo atenuado, bacterias vivas atenuadas, virus completo muerto, bacterias completas muertas, proteínas o polisacáridos purificados, extractos y subunidades); la siguiente estrategia consiste en vacunas basadas en tecnologías como ingeniería genética y herramientas bioinformáticas (ingeniería genética, producción de proteínas recombinantes, vacunología reversa).

Vacunas tradicionales

El primer siglo de desarrollo de vacunas se basó en el uso del patógeno causante de la enfermedad en forma inactivada o atenuada, lo cual induce inmunidad protectora.⁷ La administración de estas vacunas en la población logró la reducción de diversas enfermedades infecciosas, como el sarampión, la poliomielitis, las paperas, la rubeola, la difteria, el tétanos, la tosferina y la erradicación de la viruela.⁸ El desarrollo de las vacunas tradicionales requiere métodos de cultivo para la propagación de los microorganismos, por lo que su producción puede verse obstaculizada por factores como el cultivo difícil o imposible en condiciones in vitro, el requisito de un alto nivel de bioseguridad y laboratorios especializados. No siempre estos métodos son adecuados o incluso factibles ante agentes infecciosos emergentes.² Actualmente, se han empleado nuevos enfoques, independientes del cultivo tradicional, en los que se utilizan estrategias basadas en el uso de DNA o RNA(cuadro I). En los últimos años, han surgido nuevas tecnologías como la vacunología reversa y estructural; estas estrategias permiten una presentación antígeno/anticuerpo más simple y dan lugar a la focalización de una respuesta inmune cada vez más específica, con lo que eliminan estructuras no esenciales. Estas nuevas tecnologías son herramientas valiosas que se están aplicando actualmente en vacunología para abordar las necesidades médicas en salud pública.⁸

Vacunología reversa

La vacunología reversa es una metodología que utiliza diferentes herramientas bioinformáticas para identificar estructuras en una célula que puedan funcionar como potenciales candidatos vacunales¹⁸ y se ha utilizado con el objetivo de reducir el tiempo en el diseño y desarrollo de nuevas vacunas.¹⁹ Esta estrategia se ha descrito ampliamente en el desarrollo de vacunas contra virus y bacterias,²⁰ pero también puede aplicarse en el estudio de enfermedades crónicas. La vacunología reversa sigue un procedimiento inverso a la vacunología tradicional, el cual comienza con la identificación in silico de los antígenos para posteriormente evaluarlos en modelos in vitro e in vivo.²¹ A partir de la secuencia completa del genoma del agente que se va a estudiar, las herramientas bioinformáticas predicen las proteínas que lo componen y evalúan las siguientes características, que en conjunto permiten la selección de un buen candidato vacunal (figura 2):

• Localización subcelular: programas bioinformáticos como pSORT predicen la localización de una proteína en la célula, a partir de la composición de aminoácidos o de la presencia de motifs.²² Esto permite la selección de aquellas proteínas que estén más expuestas al medio y a las células del sistema inmunológico del huésped, lo que quiere decir que las proteínas citoplasmáticas no serían de gran interés, a diferencia de las proteínas de membrana o extracelulares. Sin embargo, en los últimos años se han identificado proteínas citoplásmicas que pueden aparecer en la superficie bacteriana y han sido buenos candidatos vacunales, a las cuales se les ha identificado como moonlighting proteins, por lo que el escrutinio debe ser muy cuidadoso.²³

• Adhesinas: la primera etapa de contacto entre la célula del huésped y el patógeno muchas veces es a través de adhesinas, por lo que son blancos importantes en el desarrollo de vacunas, que, por medio de patrones de aminoácidos, algunos programas como SPAAN pueden identificar.²⁴

• Homología con el humano: un requisito primordial de las vacunas es la inocuidad, por lo que es importante identificar si alguno de los candidatos vacunales tiene similitud con las proteínas del huésped, con el fin de evitar posibles reacciones autoinmunes. Este tipo de estudios se logran con herramientas como BLAST del NCBI, que hacen una comparación o alineamiento de secuencias para determinar la similitud de las proteínas en estudio con las humanas o con cualquier otro organismo para el cual se esté diseñando el biológico.²⁵

• Hélices transmembranales: las proteínas que se encuentran en la membrana de la célula se anclan a ella mediante estructuras llamadas hélices transmembranales. Se debe procurar que los candidatos seleccionados no presenten un alto número de estos, debido a que las vacunas de nueva generación emplean vectores de expresión que son distintos de los del microorganismo original y la estructura de la membrana puede variar de forma considerable, lo que puede ocasionar cambios en la conformación tridimensional de la proteína que expresen epítopos distintos de los deseados. El programa HMMTOP es la plataforma con mejores resultados para la predicción de la topología de las proteínas transmembranales, pues se basa en la máxima divergencia de la composición de los aminoácidos.²⁶

• Antigenicidad: una de las características más importantes es evaluar si las proteínas en estudio presentan en su secuencia epítopos que sean reconocidos por células B y T. Hay una gran variedad de programas que permiten la búsqueda de estos a partir del análisis de secuencias de reconocimiento por MHC I y II, y a su vez buscan tanto epítopos secuenciales como conformacionales para células B.²⁷

• Similitud con otras proteínas: comparar las secuencias en estudio con proteínas presentes en otros microorganismos permite identificar su probable función, ya que muchas de ellas están identificadas como proteínas hipotéticas;²⁸ a su vez, permite generar vacunas con protección cruzada, lo cual sería una ventaja adicional.

En los últimos años se han diseñado programas bioinformáticos que conjuntan todos los estudios que se mencionan anteriormente y otros adicionales con el objetivo de facilitar la búsqueda de candidatos vacunales (cuadro II). El primero en desarrollarse fue NERVE (por sus siglas en inglés New Enhanced Reverse Vaccinology Environment)²⁸ y a partir de entonces surgieron otros programas. Algunos deben descargarse y ejecutarse en equipos de cómputo, como el caso del mismo NERVE, además de VacSol,²⁹ ReVac³⁰ y Vacceed;³¹ mientras que otros programas como Vaxign³² y VaxiJen³³ se trabajan en línea. Cada uno de ellos funciona con un algoritmo diferente, aunque las bases son las mismas, pero presentan diferentes valores de sensibilidad y especificidad.³⁴ La principal ventaja que presentan es que permiten hacer un análisis completo de un microorganismo con un solo programa y mientras más actuales sean, analizan más variables de las proteínas.

Después del análisis bioinformático, se debe realizar una revisión bibliográfica detallada de cada uno de los candidatos vacunales, con el fin de obtener más información de cada molécula que permita asegurar su antigenicidad, seguridad e inocuidad, ya que una molécula relacionada con virulencia pudiera ser altamente antigénica, pero riesgosa de emplear, lo cual causaría daños en el paciente. Además, se puede obtener información sobre la expresión de las proteínas durante la infección del microorganismo, lo que haría sumamente valioso al candidato vacunal.³⁷

Existen otras estrategias que parten de las bases de la vacunología reversa para hacer un estudio más completo, como el Pangenom-Reverse Vaccinology, estudio que permite el análisis de varios genomas al mismo tiempo con el fin de identificar genes que se compartan entre especies de microorganismos, lo que facilita el diseño de una vacuna con mayor espectro de protección.¹⁹ La vacunología estructural es otra metodología, la cual se basa en comparar los distintos epítopos identificados en el mismo antígeno pero de diferentes cepas, de tal forma que estos se combinan en una sola estructura que genera protección contra todas las variantes, todo basado en la estructura tridimensional de la proteína.³⁸ De manera adicional, en el diseño de una vacuna es esencial identificar el tipo de respuesta inmunológica que se ha relacionado con protección para la enfermedad en estudio, que puede ser de tipo humoral o celular, lo que en conjunto con la búsqueda de epítopos es llamado inmunoinformática. Para determinar la dirección de este proceso, existen programas como C-IMMSIM y MiStImm, los cuales predicen el tipo de respuesta que un antígeno pudiera generar, por medio de la simulación de la administración de este a un organismo.³⁹

La secuenciación de los genomas y la aplicación de las herramientas bioinformáticas cambió la perspectiva de la vacunología tradicional y ha permitido el desarrollo de nuevos productos biológicos. La bioinformática actualmente es un pilar que aporta soluciones innovadoras para el diseño de vacunas difíciles o incluso imposibles de desarrollar mediante métodos convencionales (cuadro III).

Discusión

Las enfermedades infecciosas son un problema de salud pública a nivel mundial, por lo que se necesita del desarrollo de nuevas vacunas o mejoradas contra patógenos importantes, incluidos HIV, malaria, tuberculosis, influenza, dengue y SARS‑CoV. Además, algunas de las vacunas actuales generan protección a corto plazo o bajos niveles de protección.⁸

La vacunología reversa en contraste con la vacunología tradicional ofrece varias ventajas, como el estudio de agentes patógenos de lento o difícil crecimiento, e incluso de los no cultivables, ya que la fase de identificación de antígenos para la selección de vacunas candidatas se realiza in silico y no requiere del cultivo de los microorganismos;⁵⁸ se pueden diseñar vacunas en laboratorios con un nivel de bioseguridad menor que el requerido para el patógeno, porque los candidatos vacunales pueden obtenerse de forma sintética o recombinante en vectores de menor riesgo; la etapa de exploración es considerablemente menor, puesto que las estructuras protectoras se identifican en periodos cortos de tiempo y pueden ser estudiadas directamente en modelos animales;⁵⁹ todo lo anterior reduce la inversión científica y económica en el desarrollo de nuevas vacunas. Sin embargo, también tiene algunas desventajas, ya que únicamente se pueden estudiar proteínas y lipoproteínas, por lo que se dejan fuera otras biomoléculas que pudieran ser buenos antígenos vacunales y los resultados que se obtienen son probabilísticos, por lo que deben confirmarse posteriormente en la etapa preclínica, aunque esto también debe realizarse con las vacunas tradicionales.

Las herramientas bioinformáticas han permitido el desarrollo de nuevos productos biológicos, como la vacuna contra Neisseria meningitidis,⁶⁰ la primera vacuna diseñada por vacunología reversa en un periodo muy corto si se lo compara con el invertido en los primeros años de la historia de la vacunología. Además, se han obtenido importantes avances en el desarrollo de nuevas vacunas con buenos niveles de protección, no solo contra una cepa del patógeno en estudio sino contra diferentes variantes (cuadro III). Recientemente, las vacunas contra SARS‑CoV‑2 han sido desarrolladas en un tiempo extraordinario, debido a las investigaciones que ya se tenían de la proteína S (spike), desde su identificación, clonación y expresión mediante herramientas de biología molecular y bioinformáticas. Esto permitió obtener en tiempo récord, diferentes propuestas de vacunas para su evaluación en las fases preclínicas y clínicas e incluso la manufactura y aprobación por emergencia sanitaria.^61,62

Una vez identificados los candidatos vacunales, se deben considerar las múltiples posibilidades en el diseño de una vacuna, incluidas recombinantes, subunitarias, de DNA o RNA, VLPs o vacunas conjugadas, y se deben analizar sus ventajas y desventajas.⁶³ Esta primera etapa de desarrollo es indispensable para obtener un biológico eficaz y seguro, ya que la detección de los mejores antígenos protectores incrementa la probabilidad de éxito en las siguientes fases de investigación.

La vacunología reversa es una herramienta valiosa que, combinada con la vacunología estructural y la biología sintética, más el creciente conocimiento en inmunología humana, brindan poderosas estrategias para el diseño de vacunas de nueva generación. Además, se espera que las nuevas tecnologías amplíen el uso de las vacunas y puedan prevenir enfermedades infecciosas por patógenos emergentes o reemergentes, e incluso prevenir o tratar enfermedades metabólicas, neurodegenerativas y algunos tipos de cáncer.

Conclusiones

Las recientes pandemias de influenza, Ébola, Zika y COVID‑19 han aumentado la conciencia ante la amenaza global a la salud pública por patógenos emergentes y reemergentes, lo cual destaca la importancia de la aplicación de tecnologías como la vacunología reversa en el diseño y el desarrollo oportuno de nuevas vacunas contra patógenos con potencial pandémico.

La vacunología reversa por medio de herramientas bioinformáticas permite estudiar agentes infecciosos en un tiempo corto y en un ambiente seguro. A pesar de que sus resultados deben ser comprobados en el laboratorio, las ventajas que presenta son cruciales en la prevención y el control de enfermedades infecciosas.

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Información adicional

Declaración de conflicto de interés: las autoras han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno relacionado con este artículo.

Cómo citar este artículo: Monterrubio-López GP, Delgadillo-Gutiérrez K. Vacunología reversa: estrategia contra patógenos emergentes. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2021;59(3):233-41.

PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34370422

Enlace alternativo

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