Resumen: El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus. En México, su prevalencia se ha reportado en un 49.8%, siendo notablemente mayor que en otros países del mundo. En los últimos 30 años se ha observado un incremento en la incidencia de cáncer de mama en México, alcanzando a ser la neoplasia con mayor frecuencia y mortalidad en el año 2018. A finales de la década de los noventa, múltiples estudios observacionales identificaron una asociación entre síndrome metabólico y un incremento en el riesgo de cáncer de mama. Actualmente se postulan, por lo menos, tres mecanismos interrelacionados que explican el incremento en el riesgo de cáncer asociado a síndrome metabólico: el primero de ellos es el aumento en los niveles de estrógenos derivados del tejido adiposo, en segundo lugar la hiperinsulinemia y su efecto anabólico sobre las células epiteliales y, finalmente, el efecto endócrino de la grasa abdominal. Los componentes del síndrome metabólico asociados a un incremento en el riesgo de cáncer de mama son: diabetes mellitus tipo 2 con un riesgo relativo de 1.27 (IC95%: 1.16-1.39), la obesidad en mujeres posmenopáusicas con un riesgo relativo de 1.39 (IC95%: 1.14-1.70) y, finalmente, los niveles bajos de HDL que han mostrado un incremento en el riesgo.
Palabras clave:Síndrome MetabólicoSíndrome Metabólico,Neoplasias de la MamaNeoplasias de la Mama,SupervivenciaSupervivencia.
Abstract: Metabolic syndrome is a set of risk factors associated with cardiovascular disease and diabetes. In Mexico, its prevalence has been reported up to 49.8%, significantly higher than in other countries. In the last 30 years there has been an increase in breast cancer incidence in Mexico, becoming the most frequent and deadly neoplasm in 2018. Since the late 1990s, several observational studies have identified an association between metabolic syndrome and an increased risk of breast cancer. At least 3 interrelated mechanisms that explain the risk increase of cancer associated with metabolic syndrome are postulated: the increase in estrogen levels derived from adipose tissue, hyperinsulinemia and its anabolic effect on epithelial cells and the endocrine effect of abdominal fat. The components of metabolic syndrome associated with an increased risk of breast cancer are: type 2 diabetes with a relative risk of 1.27 (95% CI: 1.16-1.39), obesity in postmenopausal women with a relative risk of 1.39 (95% CI: 1.14-1.70) and low HDL cholesterol levels have demonstrated an increased risk.
Keywords: Metabolic Syndrome, Breast Neoplasms, Survival.
Artículo de revisión
Asociación entre síndrome metabólico y cáncer de mama
Association between metabolic syndrome and breast cancer
Instituto Mexicano del Seguro Social
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Recepción: 30 Mayo 2019
Aprobación: 12 Marzo 2020
El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus.1 Existen múltiples definiciones propuestas por diferentes organizaciones, siendo la más empleada la que publicó la Federación Internacional de Diabetes desde el año 2006. De acuerdo con dicha organización una persona con síndrome metabólico debe poseer las siguientes características: obesidad central y dos de los siguientes cuatro factores: hipertrigliceridemia, HDL reducido, hipertensión arterial y elevación de la glucosa plasmática en ayuno2 (Cuadro I).
Cuadro I.
Criterios diagnósticos de síndrome metabólico de acuerdo con la Federación Internacional de Diabetes2
La prevalencia de síndrome metabólico en México se ha reportado en un 49.8% de acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de 2006, utilizando los criterios de la IDF,3 lo cual evidencia una mayor prevalencia que en otros países del mundo, donde oscila entre el 14.5 y 37.1%.4
De acuerdo con el Global Cancer Observatory, el cáncer de mama fue la neoplasia con mayor incidencia y mortalidad en mujeres en el año 2018.5 En México, se presentaron más de 11 000 casos en el año 2014, con una tasa cruda de 18 defunciones por cada 100 000 mujeres en el año 2015.6
En las últimas décadas se ha observado un incremento en la incidencia de cáncer de mama en nuestro país, desde un 2% en la década de los ochentas hasta un 5% en el año 2010.7 Múltiples factores de riesgo se han asociado al desarrollo de esta neoplasia, como son: menarca, menopausia y paridad. Recientemente se ha identificado que factores de riesgo relacionados con el estilo de vida, como una vida sedentaria y una dieta hipercalórica y rica en carbohidratos, incrementan la probabilidad de desarrollar dicha neoplasia.7,8,9 Múltiples estudios observacionales han identificado una asociación entre el síndrome metabólico y el incremento en el riesgo de cáncer de mama posmenopáusico.10,11,12,13 Por ejemplo, el estudio The Million Women Study, que dio seguimiento durante 5.4 años a 1.2 millones de mujeres británicas con edades entre los 50 y 64 años, documentó una estrecha asociación entre obesidad y cáncer de mama (RR: 1.29, IC95%: 1.22-136).14 Sin embargo, ha sido en el transcurso de las últimas dos décadas cuando se ha publicado una mayor evidencia de esta asociación.9,13
Se estima que existen 2.1 millones de casos de cáncer de mama a nivel mundial y que el 69% de las defunciones se presentan en países en desarrollo, donde la mayoría de los casos se diagnosticada en fases avanzadas, complicando el tratamiento.5
Derivado de estas observaciones decidimos realizar esta revisión, para describir la fisiopatología y los componentes del síndrome metabólico que desvían la balanza hacia el desarrollo de cáncer mama.
Establecer el mecanismo causal de la relación entre obesidad y cáncer de mama ha llevado a múltiples propuestas.15,16 Después de realizar diversos estudios hay tres hipótesis que tratan de establecer el vínculo fisiopatológico de adiposidad con la génesis de cáncer de mama. Una de ellas establece que existe un incremento de las concentraciones plasmáticas de estrógenos procedentes de la aromatización periférica de andrógenos en tejido adiposo, lo cual favorece la génesis tumoral. Existe otra explicación que argumenta que en pacientes con obesidad y síndrome metabólico el incremento de las concentraciones plasmáticas de insulina y factores de crecimiento similares a insulina (IGF) tienen un impacto positivo en los índices mitóticos de las células del tejido mamario. Finalmente, desde hace algunas décadas se ha considerado el tejido adiposo como una estructura con alta capacidad de producción de citocinas inflamatorias, adipocinas, mismas que tienen un vínculo con la carcinogénesis. Estos mecanismos los explicaremos a continuación con mayor detalle.
La síntesis de estrógenos es catalizada por la enzima aromatasa, la cual se expresa en cantidades aumentadas en el tejido adiposo de la glándula mamaria, abdomen, caderas y muslos. Guarda una estrecha relación con el grado de adiposidad, de tal forma que hay un incremento sustancial en mujeres con índices de masa corporal (IMC) por arriba de 27 kg/m2. La exposición continua a elevadas concentraciones de estrógenos en la etapa posmenopáusica incrementa la expresión del receptor de estrógenos en las células epiteliales mamarias, favoreciendo la actividad mitótica.15,16
Hay una franca relación entre hiperinsulinemia y el índice de masa corporal. El incremento persistente de insulina estimula la síntesis de ADN y, por lo tanto, la replicación de células epiteliales. Uno de los elementos destacables es el factor de crecimiento semejante a insulina (IGF 1 y 2) que actúa de forma endocrina, paracrina e, incluso, autocrina, traduciendo su efecto en la regulación del crecimiento celular, la sobrevivencia, la transformación y la diferenciación. La sobreexpresión de IGF-1 está vinculado importantemente a la promoción del crecimiento epitelial. La mitad de los tumores de mama expresan receptores a IGF-1, a comparación del tejido mamario sano. Además, los niveles elevados de IGF-1 impactan negativamente en la síntesis hepática de globulina fijadora de hormonas sexuales, evento que favorece el incremento sostenido de estrógenos a nivel plasmático.16
El tejido adiposo es un órgano endócrino que libera múltiples sustancias bioactivas, las adipocinas, que incluyen más de 50 tipos de citocinas, quimiocinas y péptidos semejantes a hormonas. El incremento del número de adipocitos en pacientes con obesidad contribuye a los cambios neurohormonales que favorecen la génesis tumoral; la expansión acelerada de adipocitos en una paciente con obesidad incrementa las demandas de oxígeno y al no ser satisfechas provoca la expresión de genes responsables de la infamación.17,18
La leptina es una hormona producida en el tejido adiposo que tiene una estrecha relación con el estado nutricional y las reservas del tejido adiposo, su principal efecto es la disminución del apetito. No obstante, en pacientes con obesidad y anormalidades metabólicas la sobreproducción persistente afecta su efecto anorexigénico. Este aumento constante tiene efectos colaterales mediante la estimulación de la tumorogénesis a través del incremento de aromatasa y estrógenos a nivel plasmático.17 Mientras que la adiponectina, hormona sintetizada en el tejido adiposo cuya función es modular el metabolismo de la glucosa, se ha visto claramente relacionada a efectos antineoplásicos mediante el incremento de la sensibilidad a insulina, la activación de AMP cinasa y la inhibición del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-κB). En pacientes con obesidad se han documentado niveles disminuidos de adiponectina, fenómeno que tiene una estrecha relación con los fenotipos de cáncer de mama más agresivos (tamaño aumentado, alto grado, negativo a receptores de estrógenos y múltiples metástasis).18
La obesidad es considerada una enfermedad con un perfil inflamatorio activo, debido a que el tejido adiposo es una gran fuente de citocinas inflamatorias como TNF alfa, IL-1β e IL-6. Estas sustancias promueven y generan mayor resistencia a insulina con la subsecuente sobreproducción de insulina e IGF-1, cuyos efectos en la génesis tumoral hemos comentado previamente.19
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus tipo 2, caracterizada por hiperinsulinemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, está relacionada con cáncer de mama. La hiperinsulinemia puede promover directamente el crecimiento mamario y proliferación de células cancerosas, lo cual, indirectamente, puede regular una variedad de factores, incluido el IGF, las hormonas sexuales y las adipocinas.20 La diabetes se ha observado como factor de riesgo para muerte en pacientes con cáncer de mama. Asimismo, se ha descrito que las mujeres con diabetes presentan menores tasas de mamografías positivas que aquellas sin diabetes, retrasando así el diagnóstico en este grupo de pacientes.21 En el metaanálisis publicado por Boyle, et al. en el año 2012, donde evaluó si la presencia de diabetes mellitus tipo 2 es factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, se identificó que el riesgo relativo para el cáncer de mama en mujeres con diabetes fue de 1.27 (IC95%: 1.16-1.39).22 Otro estudio realizado por Hardefeldt, et al. encontró un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama asociado con diabetes; OR: 1.20 (IC95%: 1.13-1.29). Después del análisis de subgrupos por tipo de diabetes, la diabetes tipo 2 mostró un OR: 1.22 (IC95%: 1.07-1.40), no se encontró asociación con diabetes gestacional con un OR: 1.06 (IC95%: 0.79-1.40) y hubo un mayor riesgo de cáncer de mama en hombres con diabetes mellitus; sin embargo, los resultados no alcanzaron significancia estadística, con un OR: 1.29 (IC95%: 0.99-1.67). No se incluyeron suficientes pacientes con diabetes tipo 1 para definir el riesgo en este grupo.23
El uso de metformina se ha asociado a reducción del riesgo y mejor pronóstico de cáncer de mama, sin embargo, los resultados han sido contradictorios.24,25,26 Un estudio reciente realizado en México por Villareal Garza, et al. examinó el impacto de la diabetes e hiperglucemia en la sobrevida de pacientes con cáncer de mama metastásico o recurrente. No encontró diferencias entre diabéticos y no diabéticos, sin embargo, en aquellos que tuvieron hiperglucemia y mal control metabólico, además de otros factores como HER2 negativo y múltiples metástasis, sobre todo de metástasis viscerales, presentaron mayor tasa de muerte que aquellos que tuvieron cifras más bajas y mejor control metabólico.20 Otro estudio realizado por Shao et al., demostró una mayor tasa de mortalidad en mujeres con DM tipo 2 en comparación con aquellas sin diabetes HR de 1.39 (IC95%: 1.16-1.66).27
La obesidad se ha vinculado a múltiples padecimientos, siendo los más reconocidos los del orden metabólico y cardiovascular (diabetes, hipertensión, enfermedad arterial coronaria, dislipidemia). Recientemente se ha asociado a un riesgo elevado para el desarrollo de adenocarcinoma de esófago, estómago, tiroides, páncreas, colon, recto, endometrio, vejiga, ovario y mama.28,29
El tejido adiposo de los pacientes con obesidad produce un incremento de citocinas proinflamatorias y genera una regulación a la baja de inmunidad antitumoral, además de que promueve el crecimiento tumoral, la angiogénesis y el desarrollo de metástasis.30,31,32 La inflamación en el tejido adiposo es activada y mantenida por la vía sobre el factor nuclear kappa B (NF-κB)33; esta vía activa la expresión de genes que codifican citocinas proinflamatorias como son TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 y CCL2, las cuales, a su vez, retroalimentan la expresión de NF-κB.30,33 Cuando se activa la vía NF-κB, los adipocitos de la mama incrementan la expresión de aromatasa y, en consecuencia, aumenta la síntesis de estrógenos.34 Las mujeres con obesidad, a diferencia de las mujeres con IMC < 22.5 kg/m2, producen 86% más de estradiol circulante, 60% más estrona y 20% más testosterona.35
La evidencia para mujeres premenopáusicas, de acuerdo con algunos estudios, resulta contradictoria. Un estudio de casos y controles evidenció una modesta asociación positiva entre la obesidad y el riesgo de cáncer en mujeres premenopáusicas.36 También, el ensayo de prevención de cáncer de mama P-1, que incluyó a 5864 mujeres premenopáusicas, encontró que la obesidad se asoció a un mayor riesgo de cáncer (HR: 1.70; IC95%: 1.10-2.63).37 Sin embargo, hay evidencia en contra, como la mencionada en un metaanálisis que incluyó nueve ensayos en mujeres premenopáusicas, demostrando una asociación inversa en el riesgo de cáncer de mama y obesidad (RR: 0.98; IC95%: 0.97-0.99) por cada incremento de unidad en IMC.38 Las diferencias en los diversos estudios se pueden explicar por la distribución de las neoplasias positivas o negativas a receptores hormonales. La mayoría de los estudios previos a la menopausia reportan una baja asociación entre la obesidad y el riesgo de desarrollar cáncer de mama con receptores de estrógeno (ER) y receptores de progesterona (PR) positivos,39,40,41 otros pocos no reportan ninguna asociación.38,42 En contraparte, los cánceres triple negativo (ER, PR y de receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 [HER2), que se caracterizan por ser muy agresivos, se encuentran frecuentemente asociados a obesidad en mujeres premenopáusicas,43 con incremento de 43% y hasta el 80% de aumento en el riesgo, de acuerdo con dos metaanálisis.44,45
En cuanto a las mujeres en la posmenopausia, la asociación entre la obesidad y riesgo de cáncer de mama es mayor para las neoplasias que expresan receptores hormonales (ER/PR).46 Un metaanálisis que incluyó 89 estudios, con un total de 59 185 mujeres posmenopáusicas, documentó un incremento en cáncer de mama ER y PR positivos asociado a obesidad (RR: 1.39; IC95%: 1.14-1.70), este incremento en el riesgo fue aún mayor en mujeres que nunca habían recibido terapia de sustitución hormonal.47 El comportamiento de las neoplasias ER negativas y triple negativas es diferente de la menopausia, ya que el riesgo asociado a obesidad es mínimo o, incluso, se encuentra inversamente asociado.46,48
La obesidad afecta negativamente el pronóstico de las mujeres con cáncer de mama, ya que se asocia a periodos más cortos de recurrencia e incremento en la mortalidad, tanto en mujeres premenopáusicas (RR: 1.75; IC95%: 1.26-2.41) como en posmenopáusicas (RR: 1.34; IC95%: 1.18-1.53).49 El hecho de realizar actividad física contribuye a disminuir la mortalidad por cáncer de mama en un 16% y hasta 27% en mujeres con alta actividad física antes del diagnóstico de malignidad; asimismo, la sobrevida incrementa del 28-41%, en mujeres que continúa realizando actividad física posterior al diagnóstico de cáncer de mama.50,51
Los estudios que han evaluado la asociación entre dislipidemia y cáncer de mama posmenopáusico han mostrado resultados discordantes.52,53,54
Un metaanálisis realizado en el año 2013,52 el cual incluyó a 6417 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico, mostró que el síndrome metabólico se asocia con un incremento del 52% en el riesgo de cáncer mamario. El estudio citado analizó cada uno de los componentes del síndrome, obteniendo las siguientes estimaciones de riesgo: 1.12 (p = 0.068) para niveles altos de IMC/circunferencia de la cintura; 1.19 (p = 0.005) para hiperglucemia, y 1.13 (p = 0.027) para hipertensión. En relación con la hiperlipidemia, se observó que la hipertrigliceridemia no tiene asociación con un incremento del riesgo (1.08, p = 0.248), sin embargo, los niveles bajos de colesterol HDL mostraron un incremento en el riesgo (1.39, p = 0.008).52
En el año 2015 se realizó un metaanálisis que evaluó exclusivamente el efecto de la dislipidemia sobre el cáncer de mama. Dicha revisión incluyó 15 estudios de cohorte prospectivos realizados en Estados Unidos de América, Europa y Asia, con un total 1 189 635 participantes y 23 369 casos de cáncer mamario. De los estudios incluidos únicamente dos estudios reportaron la relación de colesterol total, siete estudios de colesterol HDL, cuatro de colesterol LDL y seis estudios de triglicéridos con el riesgo de cáncer de mama. Los riesgos relativos para cáncer de mama, comparando la categoría más baja contra la más alta, fueron de 0.90 (IC95%: 0.86-1.07) para niveles de colesterol total, 0.92 (IC95%: 0.73-1.16) para colesterol HDL, 0.90 (IC95%: 0.77-1.06) para colesterol LDL y 0.93 (IC95%: 0.86-1.00) para triglicéridos. Los hallazgos de este estudio sugieren que los niveles de triglicéridos tienen una relación inversamente proporcional con el riesgo de cáncer, pero no así los niveles de colesterol total y LDL.53
Esta revisión hace evidente el papel del síndrome metabólico en la patogénesis del cáncer de mama. Esta neoplasia es la más frecuente y mortal entre las mujeres de nuestro medio. Consideramos que esta evidencia debe ser un llamado para emprender acciones a nivel local y nacional con la finalidad de reducir el riesgo cardiovascular, metabólico y neoplásico de todas las mujeres mexicanas.
Conflicto de intereses: Los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflicto potencial de intereses del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.
Responsabilidades éticas: Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Cómo citar el artículo: Contreras-García CE, Guizar-García LA, Noyola-García ME, Anda- Garay JC. Asociación entre síndrome metabólico y cáncer de mama. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2020;58 Supl 1:S97-103.
PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34695321/
http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/3362/4235 (pdf)
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Cuadro I.
Criterios diagnósticos de síndrome metabólico de acuerdo con la Federación Internacional de Diabetes2
