Introducción

Los coronavirus (CoVs) circulan principalmente en aves y mamíferos, pero en ocasiones pueden evolucionar, cruzar la barrera entre especies y ser capaces de infectar a los humanos.1 Hasta hace un año se conocían seis especies diferentes de CoVs que afectan a los humanos (-229E, -NL63, -OC43, -HKU1, SARS y MERS).2 Sin embargo, en diciembre de 2019 comenzaron a aparecer casos de neumonía sin causa conocida, vinculados epidemiológicamente a un mercado de pescado y animales en Wuhan, provincia de Hubei, China. Más tarde, a través de la secuenciación genética de los aislamientos obtenidos de los pacientes, se identificó al agente etiológico como una nueva especie de CoV, cercano genéticamente a los CoVs de los murciélagos, el cual se denominó SARS-CoV-2, y la enfermedad que causa como COVID-19.3,4,5

El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró como pandemia el brote de COVID-19 y hasta el 6 de abril de 2021 ya habían sido reportados más de 131 millones de casos confirmados en todo el mundo. Los principales síntomas clínicos de los casos confirmados son fiebre, tos, falta de aire, fatiga y síntomas gastrointestinales.6

Actualmente, se sabe que las manifestaciones clínicas de esta nueva enfermedad pueden variar, desde ser asintomáticas hasta una enfermedad respiratoria grave, con disfunción multiorgánica, donde la edad avanzada y algunas comorbilidades, como la diabetes y la hipertensión, parecen asociarse a casos más severos y la muerte.6,7,8 Aun así, existen casos de defunciones por SARS-CoV-2 que no se explican por la presencia de estos factores, por lo que todavía no está claro qué otros factores podrían contribuir al desarrollo de síntomas más severos y la necesidad de hospitalización. Algunos investigadores proponen, por ejemplo, que una de las causas para los casos graves sin explicación aparente podría atribuirse a predisposiciones genéticas vinculadas al gen que codifica la enzima convertidora de angiotensina 2 de la proteína de la superficie celular (ACE2), la cual es usada por el SARS-CoV-2 para ingresar a las células de las vías respiratorias,9 sin embargo, nuestro grupo se interesó en investigar otras variables capaces de explicar estos casos.

Debido a que la pandemia ocasionada por SARS-CoV-2 ha pasado ya por dos temporadas de influenza, las cuales también son las temporadas de mayor incidencia de otros virus respiratorios, en este trabajo decidimos evaluar si la severidad de los casos confirmados de COVID-19 pudiera estar relacionada con casos de coinfección.

Material y métodos

Material y métodos

Diseño del estudio

Para evaluar si la coinfección de SARS-CoV-2 con otros virus respiratorios está asociada a una mayor severidad de los casos de COVID-19 en México, se planteó un estudio donde se analizaron muestras de exudado faríngeo recibidas por el Laboratorio Central de Epidemiología (LCE), que resultaron positivas a SARS-CoV-2. Hasta el 30 de marzo de 2020, el LCE había recibido 1915 muestras de casos sospechosos de COVID-19, siendo que, de estos casos, 277 resultaron positivos. De estas, 103 contaban con material biológico suficiente para llevar a cabo la identificación por RTq-PCR de otros 16 virus respiratorios (Human Respiratory Syncytial Virus (HRSV), Human Parainfluenza Virus 1-4 (HPIV 1-4), Influenza Virus A (Inf A), Influenza Virus B (Inf B), Human Mastadenovirus (HMdV), Rhinovirus (RV), Enterovirus (EV), Human Metapneumovirus (HMpV), Primate Bocaparvovirus (PBpV), Human Coronavirus 229E (HCoV 229E), Human Coronavirus OC43 (HCoV OC43), Human Coronavirus NL63 (HCoV NL63), Human Coronavirus HKU1 (HCoV HKU1).

Adicionalmente, se evaluaron otros factores que podrían contribuir al aumento de la gravedad de los casos analizados como, por ejemplo: la edad, el sexo, la presencia comorbilidades (diabetes, hipertensión, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática crónica, EPOC, asma, obesidad y anemia hemolítica) y la carga viral del SARS-CoV-2 al inicio de los síntomas.

Las 103 muestras analizadas tuvieron un resultado positivo previo para SARS-CoV-2 por RT-qPCR y cumplieron con la siguiente definición caso: persona de cualquier edad que en los últimos 7 días haya presentado al menos dos de los siguientes síntomas: tos, fiebre o cefalea, acompañados de al menos uno de los siguientes signos o síntomas: disnea, artralgias, mialgias, odinofagia/ardor faríngeo, rinorrea, conjuntivitis, o dolor torácico.

Para cada uno de los casos estudiados se cuenta con los datos del estado clínico inicial de los pacientes al momento de la toma de muestra y el desenlace de la enfermedad.

Extracción de ácidos nucleicos

Los ácidos nucleicos totales se obtuvieron a partir de 200 μL de muestras de exudado faríngeo tomadas con un hisopo Dacron (Copan Diagnostics, Corona, California, EUA. Catálogo: 159C), en medio de transporte viral (BD™ Universal Viral Transport System, East Rutherford, Nueva Jersey, EUA. Catálogo: 220220) y almacenados a -80 °C hasta el momento de su uso. Para la extracción de los ácidos nucleicos totales se utilizó la tecnología automatizada MagNA Pure LC 2.0 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania) y el estuche MagNA Pure LC (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania. Catálogo: 03038505001) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Identificación de SARS-CoV-2 y de coinfecciones virales mediante RT-qPCR

Los virus se evaluaron de acuerdo con los Lineamientos para la Vigilancia por el Laboratorio de la Influenza y Otros Virus Respiratorios, del Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos “Dr. Manuel Martínez Báez” (InDRE)10 y con la metodología de Corman et al.11 Se usó el estuche SuperScript™ III Platinum® One-Step RT-qPCR System Kit (Invitrogen, Carlsbad, Califórnia, EUA. Catálogo: 12574035) para la amplificación del material genético viral en equipos 7500 Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems®, Foster City, California, EUA). Los virus se evaluaron en reacciones uniplex con la siguiente mezcla de reacción: 12.5 μl de 2x mezcla de reacción, 0.5 μl de cada cebador y sonda, 0.5 μl de enzima, 5.5 μl de agua libre de RNAsa y 5 μl de ácidos nucleicos totales. Se utilizaron las siguientes condiciones de termociclado: un ciclo de 50 °C durante 15 min y 95 °C durante 2 min, 45 ciclos de 95 °C durante 15 segundos y 60 °C durante 30 segundos (en el caso de SARS-CoV-2), y de 55 °C durante 1 min (en el caso de los otros virus evaluados). La secuencia de los iniciadores y sondas utilizadas, así como la concentración de trabajo de cada uno se muestra en el cuadro I.

Controles de reacción e interpretación

Se usaron liofilizados de RNA y DNA (AmpliRun® Vircell. Granada, España) como controles positivos para todos los virus evaluados. Se consideró como resultado positivo toda aquella muestra que presentó amplificación para cualquiera de los marcadores virales (Ct < 37) y el control RP, y como resultado negativo toda aquella muestra sin amplificación para los marcadores virales, pero con amplificación para el control RP.

Cuantificación de la carga viral de SARS-CoV-2

Para la determinación de la carga viral absoluta de SARS-CoV-2, se generó una curva estándar de 8 puntos de la región SARBECO_E (cuadro I) utilizando diluciones 1:10 a partir de un stock de concentración conocido (1x1010 a 1x103). Para la retrotranscripción y amplificación de la región mencionada se utilizó el estuche SuperScript™ III Platinum® One-Step RT-qPCR System Kit (Invitrogen, Carlsbad, California, EUA. Catálogo: 12574035) en equipos 7500 Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems®, Foster City, California, EUA). El valor de la R2 de la curva generada fue de 0.997.

Análisis estadístico

Se utilizó la estadística descriptiva para el reporte de las frecuencias y los promedios fueron dados con un intervalo de confianza del 95%. Las pruebas de Chi cuadrada de homogeneidad e independencia y la prueba exacta de Fisher se utilizaron para comparar variables categóricas (los valores de p < 0.05 se tomaron como significativos). El análisis de la varianza (ANOVA), así como la prueba t de Student o U de Mann-Withney se utilizaron para la comparación de las variables cuantitativas, según fuera el caso. Los análisis se realizaron con el programa IBM SPSS Statistics 24.0 y los gráficos fueron generados con el programa Microsoft® Excel® 2010.

Resultados

Resultados

Análisis demográfico

De los 103 casos de COVID-19 analizados, 74 (71.8%) eran pacientes ambulatorios que nunca necesitaron hospitalización; 12 (11.7%) eran pacientes que se recuperaron pero que en algún momento presentaron cuadros más graves y necesitaron hospitalización en el transcurso de la enfermedad, y 17 (16.5%) eran pacientes que necesitaron hospitalización y fallecieron. Con respeto al sexo, 62 eran hombres (60.2%) y 41 eran mujeres (39.8%). El promedio de edad fue de 44.4, en un rango de 6 a 85 años. La población se dividió en 4 grupos etarios de acuerdo con las cartillas de salud del IMSS. Siguiendo esta clasificación, los casos se distribuyeron de la siguiente manera: 1 caso corresponde a niños de 0 a 9 años (0.9%), 1 a jóvenes de 10 a 19 años (0.9%), 83 a adultos de 20 a 59 años (80.6%), y 18 a adultos de 60 años o más (17.5%). Las muestras analizadas provenían de 18 estados del territorio mexicano, siendo 13 de la región norte (12.6%), 80 de la región central (77.7%) y 10 de la región sur (9.7%) (cuadro I).

En el cuadro I también se muestra que el porcentaje de hospitalizaciones y defunciones fue significativamente superior en los pacientes del sexo masculino en comparación con los del sexo femenino (p < 0.05), y que, así como el sexo, la edad avanzada también está asociada a una mayor probabilidad de defunción a causa de COVID-19, siendo el promedio de edad en el grupo de pacientes ambulatorios de 41.6 años, contra 55.2 años en el grupo de defunciones (p < 0.05).

Coinfecciones

En el estudio se identificaron 14 casos de coinfecciones, que equivalen al 13.6% del total de las muestras analizadas. Los virus más presentes fueron el HCoV 229E y el HRSV, representando el 57.1% del total de las coinfecciones. También se identificó un caso que involucró a otro coronavirus, el HCoV 229E, que pertenece al mismo género del SARS-CoV-2. El resto de los casos involucraron a HRV, Inf A, HPIV 1, HPIV 2 y HPIV 4 (figura 1).

En general, los pacientes coinfectados presentaron un cuadro más leve de infección respiratoria, siendo 13 de ellos (92.9%) correspondientes a casos ambulatorios. Solo el caso de coinfección con Inf A requirió de hospitalización y resultó en el deceso del paciente.

Los síntomas presentados por los pacientes coinfectados se pueden apreciar en el cuadro II. No se encontraron diferencias significativas entre los síntomas de estos pacientes y los síntomas de los infectados únicamente con SARS-CoV-2, con excepción de la diarrea. Tampoco se detectaron diferencias en la cantidad de síntomas entre los dos grupos, sin embargo, aunque sin significancia estadística, cabe mencionar que los síntomas más graves cómo la disnea y la cianosis se presentaron casi exclusivamente en pacientes infectados únicamente con SARS-CoV-2.

Con la finalidad de verificar si los pacientes coinfectados presentaron casos más leves de la enfermedad debido a un mejor estado de salud general, se evaluaron varias comorbilidades y el estado inmunológico de los pacientes del grupo de coinfectados, así como del de los infectados solamente con SARS-CoV-2, además del promedio de edad entre los dos grupos. Las comorbilidades evaluadas fueron: diabetes, hipertensión, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática crónica, EPOC, asma, obesidad y anemia hemolítica. Los análisis estadísticos no revelaron diferencias significativas en la frecuencia de cada una de estas comorbilidades entre los dos grupos evaluados (p > 0.05) (cuadro III).

Adicionalmente, con la intención de verificar si la coinfección con otros virus respiratorios era capaz de afectar positiva o negativamente la carga viral de SARS-CoV-2, se realizó la cuantificación absoluta mediante RT-qPCR en todas las muestras incluidas en el estudio. Aunque el valor de p no fue significativo (p > 0.05), el promedio de la carga viral fue inferior en los casos de coinfección (624397 ± 697079 frente a 1989683 ± 1098805), como puede apreciarse en la figura 2.

Discusión

En México, al igual que en muchas partes del mundo, las infecciones respiratorias son las afecciones de salud con mayor morbilidad y mortalidad año con año.12,13 De acuerdo con estudios previos realizados por nuestro grupo de investigación, se tiene evidencia de que en México circulan simultáneamente al menos 16 virus respiratorios (RV, HRSV, HMpV, HMdV, EV, PBpV 1, HPIV 1, HPIV 3, HPIV 4, HCoV 229E, HCoV OC43, HCoV NL63, HCoV HKU1, Inf A/H1N1pdm09, Inf A/H3N2 e Inf B),14,15 esto sin considerar al recientemente introducido SARS-CoV-2.

Estos virus frecuentemente ocasionan casos de coinfecciones dentro de la población mexicana, donde un mismo paciente puede infectarse con hasta cuatro virus respiratorios diferentes.14 A pesar de que aún no se conoce la estacionalidad que el virus de SARS-CoV-2 pueda presentar en nuestro país, y si se presentará o no un desplazamiento o competencia con otros virus respiratorios, la evidencia muestra que hasta antes de la introducción del nuevo coronavirus, el virus de la influenza era el responsable de entre el 40 y 50% de los casos de IRA, esto entre las semanas epidemiológicas 40 y 20. Fuera de este periodo, el virus de influenza disminuía notablemente su incidencia, llegando a menos del 5%. Durante este periodo interestacional de influenza, el resto de los virus respiratorios en conjunto llegaban a presentarse hasta en un 35.8%.14 En la primavera, las mayores proporciones de casos suelen ser de RV, HMdV, HPIV4 y HPIV1; en el otoño, de HRSV y EV, y en el invierno de HMpV y βCoV1. Los otros virus (HCoV 229E, HCoV HKU1, HPIV 3, PBpV y HCoV NL63) también se detectan a lo largo del año, pero hasta el momento, sin que se observe una tendencia estacional.14

No obstante que desde la identificación de este nuevo virus se han reportado grupos y factores de riesgo que predisponen a una evolución más severa de la enfermedad, siguen apareciendo casos graves e incluso defunciones que no son explicadas por estos factores. En este trabajo decidimos verificar la presencia de 16 virus respiratorios en casos positivos a COVID-19 en México para determinar la existencia de coinfecciones, así como la relación que estas pudieran tener con manifestaciones más severas de la enfermedad.

Al analizar 103 muestras, se logró identificar 14 coinfecciones (13.6%). Este porcentaje fue ligeramente inferior al del estudio realizado por Navarro et al. en España, donde de forma retrospectiva buscaron la presencia de otros virus respiratorios durante la pandemia de influenza de 2009, y reportaron el 15% de coinfecciones en las más de 18 mil muestras analizadas.16 En su estudio, a pesar de que se abordaron otros temas importantes sobre el comportamiento de algunos virus respiratorios, se dejó de lado el análisis de datos clínicos sobre las coinfecciones.16

En nuestra investigación, contrario a lo que se esperaría, el grupo de pacientes con coinfecciones presentó manifestaciones evidentemente menos severas de COVID-19, ya que el 92.9% con presencia de dos o más virus de manera simultánea, evolucionaron a formas leves de la enfermedad y los pacientes no requirieron hospitalización (casos ambulatorios). Adicionalmente, la presencia de comorbilidades consideradas como factores de riesgo entre los grupos (con y sin coinfección), así como el promedio de edad de los pacientes se encontró en proporciones similares (cuadro III), lo que demuestra que ambos presentaban las mismas posibilidades de desarrollar complicaciones y elimina este sesgo del estudio.

De todas las coinfecciones detectadas, únicamente el caso positivo a SARS-CoV-2 más Inf A resultó en la muerte del paciente, lo que nos llevó a investigar antecedentes sobre si la gravedad de la coinfección podría depender del tipo específico de virus que la causan, o qué otros factores podrían explicar nuestros hallazgos.

En 2016, Pinky y Dobrovolny publicaron uno de los pocos estudios que existen actualmente sobre coinfecciones con diferentes combinaciones de virus respiratorios. En su estudio, utilizando un modelo matemático, demostraron que la interferencia viral puede explicarse principalmente por la competencia por los recursos de la célula huésped. Al parecer, esta interferencia también depende de cuál infección ocurra primero, y predicen que los virus con tasas de crecimiento más altas pueden superar a los virus con una tasa de crecimiento menor, pues el de crecimiento más rápido consumiría más células objetivo al principio de la infección.17

Al medir la carga viral de SARS-CoV-2 en los casos analizados, observamos, aunque sin significancia estadística (p > 0.05), que el promedio de esta era más bajo en las coinfecciones (figura 2). Esto podría ser un indicativo de que existen virus cuyas tasas de replicación son superiores a las del SARS-CoV-2, influyendo directamente en su replicación y dando como resultado un caso de COVID-19 más leve.

Aun así, no podemos afirmar que el virus que presenta una mayor tasa de replicación es el que dicta las manifestaciones clínicas del paciente coinfectado, sin embargo, parece no ser aleatorio que los siete virus que se detectaron de manera simultánea en casos leves de COVID-19 (HCoV 229E, RSV, RV, HPIV 1, HPIV 2, HPIV 4 y HCoV OC43), causan infecciones respiratorias generalmente autolimitadas que se resuelven en un promedio de 15 días y que, a diferencia de esto, el Inf A tiene tasas de complicaciones y mortalidad más elevadas que las de los demás virus, pudiendo haber sido el causante de la muerte del paciente.

De cualquier manera, las interacciones de dos o más virus, cuando infectan de forma simultánea a un huésped, son más complejas de lo que parecen. Además de la competencia por los recursos de la célula huésped, existen también otros mecanismos ligados a la respuesta inmune y producción de citocinas, como los interferones que también pueden tener algún papel en el fenómeno de la interferencia viral.18,19,20 Por lo tanto, se requieren estudios más amplios y dirigidos a corroborar las observaciones descritas en este trabajo y determinar si las coinfecciones con algunos virus podrían sugerir un mejor pronóstico para los pacientes diagnosticados con COVID-19.

Conclusiones

Aun con las limitaciones debidas al número de muestras analizadas, nuestros resultados sugieren que las coinfecciones de algunos virus respiratorios con SARS-CoV-2 podrían afectar negativamente las cargas virales de este nuevo virus, y así producir un cuadro clínico menos severo, por lo que pensamos que nuestros hallazgos pueden sentar las bases para nuevos estudios encaminados a determinar el mecanismo biológico por el que este fenómeno sucede y plantear estrategias homólogas para tratar de limitar el progreso a casos severos de COVID-19.

Referencias

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Notas de autor

eban10@hotmail.com

Información adicional

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

Cómo citar este artículo: Fernandes-Matano L, Monroy-Muñoz IE, Uribe-Noguez LA, Hernández-Cueto MA, Sarquiz-Martínez B, Pardavé-Alejandre HD et al. Coinfecciones por SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios y su desenlace clínico. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2021;59(4):482-9.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34908381/

Enlace alternativo

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/4125/4285 (pdf)