Terapia de resincronización cardíaca para sujetos con insuficiencia cardíaca asintomáticos o levemente sintomáticos. Un cambio de paradigma: del rescate a la prevención

Cardiac resynchronization therapy in asymptomatic or minimally symptomatic patients with heart failure. A paradigm shift: from rescue to prevention

En 1994, Cazeau y colaboradores(1) informaron de un paciente de 54 años con insuficiencia cardíaca descompensada, en clase funcional (CF) IV (clasificación de la New York Heart Association o NYHA), con bloqueo de rama izquierda del haz de His (BRIHH) y complejo QRS con duración de 200 ms, en quien se realizó estimulación en las cuatro cámaras mediante conexión de ambas aurículas y de ambos ventrículos a un marcapasos convencional doble cámara (DDD). En seis semanas el sujeto perdió 17 kg y pasó a CF II, saliendo de su descompensación. Así se inició la resincronización cardíaca (RSC o CRT de la literatura inglesa por cardiac resynchronization therapy). Hacia fines de la década de 1990 comenzó a utilizarse con mayor regularidad la estimulación cardíaca en pacientes que presentaban insuficiencia cardíaca refractaria al tratamiento farmacológico convencional y complejos QRS anchos(2, 3,). El sustento teórico y experimental para el uso de la terapia de RSC era que la demora o el retraso en la conducción del impulso eléctrico hacia los distintos segmentos ventriculares producía disincronía (alteración en la sincronía o incluso pérdida de la sincronía o asincronía) que disminuía la efectividad de los ventrículos al momento de la contracción (disincronía sistólica ventricular), con deterioro de la función de bomba y disminución del gasto cardíaco.

Resumen de los principales estudios clínicos sobre resincronización cardíaca

Estudios de mayor complejidad comenzaron junto con este siglo, teniendo como objetivo primario comprobar la mejoría en la calidad de vida. Se seleccionaron pacientes con grave deterioro de la función cardíaca y falla cardíaca “avanzada” (CF III-IV). Inicialmente eran series con resultados positivos pero con escaso número de sujetos y corto seguimiento(4, 5). En 2004, el estudio COMPANION(6) demostró los resultados benéficos de la RSC no solo sobre la calidad de vida, como muchos estudios previos, sino también sobre la disminución en la mortalidad. Para ello, se asoció el desfibrilador automático implantable (DAI) al CRT (CRT-D de la literatura inglesa). Ese mismo año se publicó el estudio MIRACLE-ICD II(7), donde por primera vez fueron incluidos sujetos con CF II. Aunque solo se trataba de 186 pacientes seguidos durante seis meses, se anticipó a estudios más extensos que han confirmado que la RSC se asocia con mejorías estructurales en clases funcionales menores, documentadas mediante ecocardiografía. En 2005, el CARE-HF(8) marcó un punto de inflexión en la aplicación de la RSC en clases funcionales más avanzadas al comprobar que la RSC no solo podía mejorar la calidad de vida y promover un remodelado inverso del corazón, sino que era capaz de obtener una disminución significativa de la mortalidad total sin necesidad del DAI.

Los criterios de inclusión de pacientes en las guías subsiguientes reflejaron ese impacto, estableciendo que deberían ser considerados para RSC todos aquellos individuos que presentaran insuficiencia cardíaca refractaria a pesar del tratamiento convencional óptimo y que tuvieran:

(1) ritmo sinusel; (2) fracción de expulsión ventricular izquierda (FEVI) Š 35%; (3) QRS Š 120 ms, y (4) CF III-IV de la NYHA.

De esta manera, la RSC se constituyó en un recurso terapéutico eficaz para tratar a sujetos con insuficiencia cardíaca y QRS ancho en los que hubieran fracasado tratamientos tradicionales. La RSC se incorporó como una terapia alternativa, junto a la asistencia ventricular izquierda y el trasplante cardíaco, para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca grave.

Veinte años después: los nuevos desafíos

Los resultados satisfactorios del empleo de la RSC se replicaron rápidamente en múltiples publicaciones, simposios y congresos en todo el mundo, teniendo Latinoamérica una activa participación en su difusión.

Visto desde un aspecto práctico, la condición de disfunción sistólica ventricular izquierda se asocia siempre a baja fracción de expulsión, mientras que el tratamiento médico óptimo representa un requisito indispensable para tratar de controlar la insuficiencia cardíaca; en cambio, la presencia de los restantes criterios de selección (ritmo sinusal, complejos QRS Š 120 ms, y CF III-IV) no aparecían como condición imprescindible para emplear RSC, y su revisión, tarde o temprano, se constituiría en un desafío hacia futuras indicaciones para la RSC.

De los criterios a revisar, sin duda el empleo de RSC en insuficiencia cardíaca leve (clases funcionales menores) era el más trascendente porque el paso a dar involucraba un cambio cualitativo en el concepto clínico de la indicación de RSC. Conceptualmente, la terapia de RSC era aplicada a sujetos con insuficiencia cardíaca avanzada, mala respuesta al tratamiento farmacológico convencional y QRS ancho en el electrocardiograma (ECG), que sugería la presencia de disincronía. La RSC era parte de un intento de rescate, agotados otros recursos, como también lo eran la asistencia ventricular izquierda y el trasplante de corazón.

Evaluar el uso de la RSC en clases funcionales menores no constituía una mera ampliación de las indicaciones, sino un cambio de paradigma en los objetivos terapéuticos. Era pasar de medicina de rescate a medicina preventiva, incluso previniendo el progreso de la insuficiencia cardíaca en sujetos con escasa o nula sintomatología. Simultáneamente se daba también un paso cuantitativo, pues en el universo de la insuficiencia cardíaca los pacientes con CF III-IV representan el 30% de los individuos afectados, mientras el 70% restante pertenece a clases funcionales menores (I-II) (figura 1).

Los estudios en insuficiencia cardíaca leve

Tres estudios dieron forma a este cambio de paradigma: REVERSE (2008)(9), MADIT-CRT (2009)(10) y RAFT (2010)(11) (tabla 1). El REVERSE y el MADITCRT reclutaron a pacientes en CF I-II (insucficiencia cardíaca leve a moderada), mientras que el RAFT incluyó a sujetos con insuficiencia cardíaca de moderada a severa (CF: II-III) (tabla 2)

La valoración de resultados en medicina se hace mediante la aplicación de la bioestadística y a los criterios se los clasifica en: a) menores (“blandos” o subjetivos), que son aquellos que son difíciles de cuantificar porque dependen de la evaluación de quien lo observa o del informe verbal del paciente (dolor, náusea, disnea); b) mayores (“duros” u objetivos), que son datos que pueden ser cuantificados o medidos físicamente (fracción de expulsión, diámetros cardíacos, muerte).

Analizados a partir de estas definiciones, en la tabla 3 se resumen los resultados de los objetivos primarios y secundarios de cada estudio. El objetivo primario del REVERSE no fue alcanzado, aunque era previsible por tratarse de una población con pocos pacientes, con escasa o nula sintomatología, y con un tiempo de seguimiento relativamente breve. En cambio, los objetivos primarios del MADIT-CRT y RAFT se cumplieron, demostrando que en términos de evento no fatal/muerte, la terapia de RSC + DAI (CRT-D) superaba significativamente al DAI.

En relación con los objetivos secundarios, tanto el REVERSE como el MADIT-CRT tuvieron resultados positivos relacionados con el remodelado inverso promovido por la RSC. La comprobación del remodelado se sustentó en la valoración ecocardiográfica (criterio mayor). Por su parte, el RAFT, en su objetivo secundario, es el único estudio que ha demostrado una disminución signicativa de muerte de toda causa cuando comparó RSC + DAI (CRT-D) con DAI (criterio mayor).

El REVERSE pudo demostrar que hay un remodelado más intenso en sujetos con cardiopatía no isquémica en comparación con aquellos con cardiopatía isquémica, aunque el beneficio alcance a ambos grupos(12). Las razones para esta diferencia se analizan en la tabla 4. Se observa que el grupo “isquémico” es de mayor edad y con mayor proporción de hombres, más presencia de diabetes y de compromiso renal, mientras que en los no isquémicos hay valores más comprometidos de fracción de expulsión, de volúmenes de fin de sístole y diástole, junto a mayor proporción de BRIHH, que sugieren un corazón más deteriorado. El REVERSE también ha demostrado algo que era esperable, una mayor reducción de la mortalidad en sujetos que a los seis meses muestran remodelado inverso ( 15% de reducción del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo)(13).

Además, REVERSE, MADIT-CRT y RAFT coincidieron en demostrar respuestas más efectivas de la RSC en casos con: a) QRSŠ 150 ms y b) bloqueo de rama izquierda, mientras que el MADIT-CRT y el RAFT señalaron mejores resultados en mujeres. Analizaremos estos resultados con detalle a continuación.

a) Duración de los complejos QRS: el concepto de la duración del complejo QRS como indicador de la terapia de RSC evolucionó de un límite prefijado originalmente en 120 ms a un continuo donde la efectividad del tratamiento está ligada al ancho de QRS (figura 2) que se ve reflejada en la fuerza de las indicaciones que aparecen en las guías. Para BRIHH, la indicación es clase IB para aquellos individuos con complejos QRS entre 120 y 149 ms, y clase IA si este es mayor de 150 ms. Recientemente se ha observado que la efectividad de la RSC es menor en aquellos pacientes con QRS basal mayor de 200 ms (estudio Multicenter International CRT o MULIN CRT)(14). Sin embargo, esto no significa que no sea de utilidad(15).

b) Bloqueos de rama: los estudios que comparan el efecto de la RSC en pacientes con BRIHH y aquellos con bloqueo de rama derecha han puesto en evidencia que la presencia de BRIHH se asocia con una mejor respuesta a la terapia. Esto se ve expresado en la figura 3 como una disminución significativa del volumen de fin de sístole de ventrículo izquierdo solo en los individuos con BRIHH

c) Mujeres: aunque no hay diferencias en cuanto a mortalidad entre hombres y mujeres que reciben terapia de RSC teniendo insuficiencia cardíaca leve y bloqueo de rama izquierda (ambos reciben el mismo beneficio en cuanto a la reducción de mortalidad), sí se ha observado un mayor beneficio en la reducción de insuficiencia cardíaca a largo plazo en mujeres (77% de reducción) en comparación con hombres (50% de reducción)(16).

Preguntas clínicas sobre resincronización cardíaca en el 2015

1. Con la información que disponemos actualmente: ¿todo paciente con insuficiencia cardíaca debe recibir RSC?

La respuesta es no, pues solo un 25% a 30% se acompañan de bloqueos de rama, que sería nuestra población objetivo, en particular aquellos con un QRS mayor de 150 ms y un patrón de BRIHH, que se ha demostrado que son los que más se benefician(9, 10,11).

2. ¿Es correcto proponer el implante de un CRT en sujetos que se encuentran oligosintomáticos o asintomáticos si reúnen los criterios que se exigen para pensar en terapia de RSC? La respuesta es afirmativa siempre que se piense que la insuficiencia cardíaca es una entidad crónica, progresiva y finalmente letal. Actualmente no se puede cambiar ese destino, pero es lícito demorarlo. El proceso de remodelado inverso promovido por la CRT ha demostrado retrasar la evolución clínica, atenuar o demorar la aparición de síntomas, y como demostró el RAFT(11), permite mayores expectativas de sobrevida. Más recientemente, el seguimiento prolongado de los pacientes del MADIT-CRT(17) (7 años) también ha probado una significativa mejoría en términos de disminución de la mortalidad de toda causa, de singular importancia por tratarse de sujetos con insuficiencia cardíaca leve-moderada, aunque cabe destacar que este beneficio se encuentra restringido exclusivamente a sujetos con BRIHH.

3. ¿Por qué hay una diferencia tan acentuada en la mortalidad entre el MADIT-CRT y el RAFT?

Aunque en ambos estudios predomina un alto número de pacientes en CF II, el MADIT-CRT tiene 15% de sujetos en CF I, mientras el RAFT tiene 20% en CF III. También en el RAFT hay mayor porcentaje de isquémicos (67% vs 55%) y mayor proporción de hombres (82% vs 75%), datos que se reconocen por empeorar el pronóstico de la insuficiencia cardíaca. Además, el RAFT incluyó a pacientes con fibrilación auricular (13%), a sujetos que requerían de la estimulación artificial permanente (8%) y a una población con mayor deterioro de la función renal. En definitiva, aunque la CF II es predominante en los dos estudios, el MADIT-CRT representa a pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada, mientras el RAFT de moderada a severa(18). Estos datos agregados también enfatizan en la necesidad de plantearse al paciente desde el punto de vista clínico como un todo, evitando circunscribirse a los estrechos márgenes que enuncian las guías.

4. ¿Tiene la ecocardiografía un nuevo papel en esta etapa?

Considerando que en clases funcionales menores (I-II) el impacto de los síntomas es escaso, por lo que el paciente puede no advertir grandes cambios en la vida cotidiana atribuibles al tratamiento, y al mismo tiempo, habida cuenta que la mortalidad para las CF I-II es baja (~3% por año), se concluye que los cambios estructurales pasan por ser los más visibles y constantes que resultan del empleo de la RSC. En este contexto, el valor de la ecocardiografía para la detección del remodelado inverso está demostrado(13), y se anuncia como la herramienta más adecuada para la detección y el seguimiento en términos de sencillez, repetibilidad y costos.

5. ¿Puede el BRIHH provocado por estimulación del ventrículo derecho equipararse al BRIHH espontáneo?

De alguna manera la respuesta es afirmativa, dado que en sujetos con deterioro de la fracción de expulsión la estimulación desde el ventrículo derecho generando un BRIHH “electrónico” puede precipitar o agravar un cuadro de insuficiencia cardíaca preexistente. Un gran número de publicaciones han dado cuenta de ello(19, 20), estimando algunas comunicaciones que el punto

de corte podría hallarse entre 40%-45% de fracción de expulsión(21, 22,). En un caso reciente de uno de los autores (MFM), un hombre de 70 años que se encontraba en CF I con estimulación auricular de largo tiempo, empeoró la insuficiencia cardíaca (pasó a CF III) tan solo 24 a 48 horas después de pasar a modo VVI con estimulación ventricular derecha del 100% debido a una falla en el cable-electrodo auricular.

6. ¿Cómo aplican estas nuevas informaciones en la práctica diaria para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca?

Por una parte, las indicaciones para RSC se han expandido y proponen la prevención antes que la indicación tardía de su empleo. Pero, por otro lado, la segmentación de las indicaciones tomando en consideración aspectos como duración del QRS, patrón de bloqueo, cardiopatía de base, sexo femenino, entidades clínicas asociadas (diabetes, disfunción renal, etcétera), permiten una selección más precisa del sujeto a quien se le debe indicar terapia de resincronización.

En resumen, la terapia de RSC ha demostrado su eficacia cuando el cuadro de insuficiencia cardíaca está dominado por tres actores principales: baja fracción de expulsión, disnea y QRS ancho. Habiendo comprobado que la corrección de este último incide favorablemente sobre los otros dos, restaba averiguar si era igualmente beneficioso recurrir a esta terapia en etapas más tempranas de la insuficiencia cardíaca. Los estudios REVERSE, MADIT-CRT y RAFT han contestado a esta pregunta, que se complementa con otras comunicaciones, como la de Cleland y colaboradores(23), que en una investigación a largo plazo de sujetos que integraron el estudio CARE-HF(8) advirtieron que en el grupo que recibió RSC, la mitad (50%) había fallecido a los siete años de seguimiento, mientras que en el grupo control el 50% de mortalidad se alcanzó a los 3,5 años. Más importante aún, dentro del grupo control, aquellos pacientes que posteriormente recibieron RSC se vieron beneficiados por un incremento de la sobrevida, y el 50% de mortalidad en esa población fue alcanzado recién a los seis años de seguimiento.

En definitiva, el beneficio de la RSC en términos de sobrevivencia es un hecho probado. Debe señalarse que cuanto antes el paciente acceda a la terapia, mayores son las posibilidades de prolongar su existencia.

Financiación:

No se recibió ningún patrocinio para la redacción y publicación de este trabajo.

Conflictos de interés:

El Dr. Garillo trabaja como consultor para la compañía de dispositivos implantables Medtronic y ha recibido honorarios como conferencista por temas relacionados con la resincronización cardíaca. El Dr. Márquez ha recibido honorarios como conferencista de temas no relacionados con la resincronización cardíaca por parte de la compañía Medtronic. El Dr. Baranchuk ha recibido patrocinio sin restricciones por parte de las compañías Medtronic y Bayer.