El año 2015 en cardiología: prevención

Resulta fundamental mejorar la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV), ya que la enfermedad cardíaca coronaria o cardiopatía coronaria (ECC) sigue constituyendo la causa más común de muerte a nivel mundial, entrañando costos socioeconómicos inestimables. En el año 2015 se dieron enormes avances en la prevención de ECV en varios frentes. Los avances incluyen: (i) reducción de los eventos en pacientes de alto riesgo en la práctica general, gracias a la introducción de una estrategia integral para atenuar los factores de riesgo modificables, que abarcan el estilo de vida y los hábitos dietéticos; (ii) el estudio de imagenología híbrida que permite detectar aterosclerosis subclínica, con po tencial mejora de la predicción de riesgo/ tratamiento; (iii) la demostración clínica de que la ruptura de la placa culpable se observó solo en 50-77% de los pacientes con síndromes coronarios agudos; (iv) el surgimiento de las tecnologías ‘ómicas’ para identificar nuevos biofactores causales; (v) la validación en ensayos clínicos de la eficacia de los anticuerpos monoclonales dirigidos a la proproteína de la subtilisina convertasa / kexina tipo 9 (PCSK9) para reducir de forma importante los niveles de colesterol del tipo lipoproteína de baja densidad (LDL-C) en todo el espectro de pacientes con alto riesgo de ECV prematura, con hallazgos preliminares muy sugestivos de la reducción de los eventos cardiovasculares; (vi) reducción significativa de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas en los pacientes diabéticos en el ensayo EMPA-REG OUTCOME con un agente hipoglicemiante, la empagliflozina, un inhibidor selectivo del co-transportador-2 sodio-glucosa (SGLAT-2); (vii) nuevas estrategias fármacoterapéuticas para un mejor control de la hipertensión surgen de los ensayos clínicos PATHWAY-2 y PATHWAY-3 que involucran el agregado de espironolactona en casos de hipertensión resistente y amiloride más hidroclorotiazida en pacientes hipertensos que necesitan diuréticos respectivamente; y finalmente (viii) una reducción de la mortalidad asociada con una presión arterial meta más baja de 120 mmHg en pacientes con alto riesgo cardiovascular en el ensayo SPRINT. Considerados en conjunto, estos avances auguran un buen futuro para el control de la dislipemia, hiperglicemia e hipertensión, y con ellos, una reducción progresiva de la enfermedad vascular aterosclerótica y eventos cardiovasculares asociados en pacientes de alto riesgo.

La prevención de ECV representa un enorme desafío para los profesionales de la salud a escala mundial. En efecto, según la base de datos de la Organización Mundial de la Salud en 2015 para la región Europea, y calculando las tasas de mortalidad normalizadas para la edad con la nueva población europea estándar, la ECV sigue siendo la causa más común de muerte entre los europeos, siendo responsable del 40% en hombres y 49% en mujeres, equivalente a >4 millones de muertes por año(1). Mientras que la mortalidad debida a ECC y accidente cerebrovascular ha disminuido en términos generales en toda Europa en la última década, la ECC sigue representando la causa más común de muerte(1). Es importante destacar que los datos poblacionales de morbilidad revelan que las tasas de hospitalización por enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular han aumentado; cuando se las considera en conjunto con las tasas siempre en aumento de intervenciones cardiovasculares, el mayor uso de medicaciones, y el aumento de las necesidades de rehabilitación por discapacidades, estos costos socioeconómicos abrumadores presentan una carga muy importante a los sistemas sanitarios en toda Europa(1).

¿Cómo podemos encarar este desafío aparentemente imposible? Claramente el estilo de vida y la dieta representan nuestra primera línea de acción, tal como se recomienda en las guías recientes(2, 3), y la identificación y tratamiento tempranos de los factores de riesgo modificables son de vital importancia. Ciertamente, Avanzini y colaboradores(4) recientemente demostraron que con la aplicación de una estrategia preventiva personalizada e integral en >12.000 sujetos de alto riesgo en la práctica general pero con un control de factores de riesgo basal subóptimo, se logró una mejora gradual y significativa del perfil de riesgo cardiovascular global en un período de 5 años. Es así que la mejora del perfil de riesgo en el primer año (interviniendo sobre la inactividad física, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes y dieta no saludable) se acompañaron de manera independiente y significativa con tasas más bajas de eventos cardiovasculares en los años ulteriores. Estos hallazgos son totalmente congruentes con las nuevas observaciones del estudio poblacional prospectivo EPIC-Norfolk, en el que incluso una pequeña mejora de los factores de riesgo modificables se acompañó de una reducción sustancial de los eventos cardiovasculares(5). Estos importantes hallazgos indican no sólo que es factible encarar un enfoque integrado para el control de los factores de riesgo modificables, sino que además, eso se puede lograr en la práctica general. Finalmente, las tecnologías imagenológicas para la detección de aterosclerosis subclínica pueden ser invalorables al agregar valor a las estrategias de diagnóstico, estratificación de riesgo, e inicio temprano de la prevención (ver abajo).

El año 2015 ha sido un año con una cosecha excepcional, gracias a los importantes avances en nuestro conocimiento de la fisiopatología que constituye la base de los síndromes coronarios agudos (SCA), y de la epidemiología, diagnóstico y pronóstico de la ECV, reflejando así los esfuerzos concertados en nuestra búsqueda para evitar el flagelo mundial de la enfermedad vascular aterosclerótica y sus complicaciones trombóticas. Dichos avances han ido en paralelo con el exitoso y rápido desarrollo de terapéuticas altamente eficaces e innovadoras para reducir marcadamente los niveles circulantes de LDL-C. De hecho, en el estudio de referencia INTERHEART de factores de riesgo para el primer infarto de miocardio en 52 países a nivel mundial, predominaba el colesterol aterogénico transportado como LDL, siendo responsable de la mayor parte del riesgo atribuible a las poblaciones(6). En este contexto, es especialmente relevante que los hallazgos genéticos recientes, que involucran las estrategias de aleatorización mendeliana que integran exposición a riesgos durante toda la vida y por lo tanto acumulados, han consolidado la base de evidencia en cuanto al papel causal del LDL en la fisiopatología de la aterosclerosis y ECV (tabla 1) (7, 8, 9). Además, el ensayo IMPROVE-IT (10) ha demostrado ahora que hay un mecanismo de disminución de LDL diferente del de las estatinas que se traduce en un beneficio clínico. En este ensayo (que involucró 18.144 pacientes internados por un SCA en el correr de 7 años), la inhibición de la absorción de colesterol intestinal mediada por ezetimibe logró una reducción mayor de LDL-C en pacientes tratados con estatinas, y se tradujo en una mejora moderada de los resultados cardiovasculares, a saber, una disminución de la tasa de eventos vasculares mayores de 7,2%. Los niveles basales de LDL-C fueron bajos (1,8 mmol/L o 70 mg/dl), con una reducción adicional de 24% al agregar ezetimibe a la simvastatina; en este contexto, el hecho que el beneficio cardiovascular sea proporcional al grado de reducción de LDL-C es de relevancia crítica(11). No se modificó la mortalidad cardiovascular, un hallazgo que puede ser debido a diferentes factores, y particularmente subraya la necesidad de obtener datos de segui miento a largo plazo sobre el beneficio clínico después del ensayo. Ciertamente, es cada vez más evidente que tales seguimientos revelan beneficios heredados de la disminución del LDL con estatinas más allá del período activo de intervención en los ensayos aleatorizados controlados con placebo, normalmente con disminución en las tasas de mortalidad cardiovascular(12).

Claramente, está apareciendo un nuevo paradigma en el que las terapias que reducen el LDL pueden alterar la evolución fisiopatológica de la enfermedad vascular aterosclerótica y sus complicaciones trombóticas, posiblemente induciendo una estabilización de las lesiones, regresión de las lesiones, o ambos.

En esta selección condensada de los avances en la prevención de la ECV del último año, se destacan tres áreas clave. En primer lugar, la evolución desde el énfasis en la ruptura de la placa coronaria vulnerable a la erosión de la placa coronaria en el contexto de SCA, con relevancia en enfocar la búsqueda de las placas “vulnerables”(13). Segundo, la aparición de metodologías moleculares avanzadas para la identificación de biomarcadores con potencial alto valor predictivo(14). Tercero, el desarrollo de anticuerpos monoclonales dirigidos a PCSK9 para lograr una reducción marcada de los niveles de LDL-C, basado en la genética molecular de rasgos familiares para dismetabolismo del colesterol asociado a una aterosclerosis prematura(15). Es importante destacar que los avances en las tres áreas son muy promisorios para lograr un impacto positivo en las pautas de cuidados para pacientes con alto riesgo de ECV.

Un estudio imagenológico híbrido desarrollado recientemente para evaluar la extensión sistémica de la enfermedad aterosclerótica en la carótida, aorta abdominal, iliofemoral y arterias coronarias en una población de edad mediana (estudio PESA, Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) reveló aterosclerosis subclínica en 63% de los participantes (71% hombres, 48% mujeres), involucrando tanto aquellos de bajo como alto riesgo(16). Con un enfoque similar, el estudio Biolmage (A Clinical Study of Burden of Atherosclerotic Disease in an At-Risk Population) evaluó el valor predictivo de la carga de placa carotidea (examinada por ultrasonografía 3D) y la calcificación arterial coronaria para la evaluación del riesgo cardiovascular en una población de ~6.000 adultos asintomáticos sometidos a imagenología vascular multimodal de ambas arte rias coronarias y carótidas. Ambos métodos imagenológicos sugirieron que la detección de una mayor carga de placa se acompañaba de eventos cardiovasculares adversos; además, ambos métodos imagenológicos mejoraron la predicción de riesgo cardiovascular en un grado similar(17).

En los últimos años, la ruptura de la placa aterosclerótica coronaria y ulterior formación de trombo han sido considerados en gran medida como el mecanismo que provoca el SCA. Ulteriormente, se utilizaron estudios imagenológicos para poner en evidencia la “placa vulnerable”. Los estudios imagenológicos intracoronarios de alta resolución que utilizan tomografía de coherencia óptica (OCT) han revelado actualmente que una proporción importante de SCA son provocados por erosión de la placa coronaria (en un capuchón fibroso intacto) y la ulterior formación de trombo intracoronario, además de los que clásicamente resultan de la ruptura de una placa coronaria de un fibroateroma vulnerable con capuchón delgado rico en lípidos(14). Ciertamente, Libby y Pasterkamp(13) han destacado esta consideración en una editorial titulada “Réquiem para la placa vulnerable”, en el que analizan diferentes patobiologías de placas que llevan a SCA. Además, Niccoli y colaboradores(18) describen que el SCA provocado por la erosión de la placa coronaria puede tener un mejor pronóstico que los debidos a ruptura de la placa coronaria, ya que dichos eventos parecen resultar de trombos tardíos, sugestivo de estímulos trombóticos menos intensos, dando así tiempo a que se disuelva el trombo por fibrinólisis espontánea. Finalmente, un metaanálisis de estudios recientes con OCT sugirió que la prevalencia media de la ruptura de la placa causante y el fibroateroma de capuchón delgado era casi 50% en los diferentes subgrupos clínicos de pacientes; es importante destacar que dichos eventos fueron más prominentes en el infarto miocárdico con elevación ST (70%-77%)(19).

Si bien los modelos actuales permiten el uso de ecuaciones de riesgo cada vez más precisas en la población general, sigue siendo un desafío predecir los eventos cardiovasculares fatales a nivel individual. Cada vez es más necesario contar con una estratificación de riesgo más precisa, idealmente basada en los factores causales, y una personalización tanto de la valoración de los factores de riesgo como del tratamiento. Se han empleado una serie de estrategias para buscar biomarcadores novedosos de ECV. Las técnicas no sesgadas, incluyendo la genómica, proteómica y metabolómica, todas utilizan el enfoque de los grandes datos para el descubrimiento de nuevos biomarcadores, pero hasta la fecha no han logrado cumplir con su promesa inicial, no estableciendo ningún nuevo biomarcador clínicamente útil en el cuidado cardiaco. Recientemente se analizó un score de riesgo genético en cohortes clínicas y datos de ensayos clínicos aleatorizados con estatinas, que puede identificar individuos con mayor riesgo de eventos de ECC, tanto incidentes como recurrentes. Los individuos con carga más alta de este riesgo genético fueron los que obtuvieron mayores beneficios clínicos relativos y absolutos de la terapia con estatinas(20).

Una estrategia alternativa es concentrarse en proteínas conocidas que reflejan vías de mediación, para asegurar una mayor probabilidad de asociación con ECV, un enfoque que ahora se puede implementar a escala masiva utilizando las nuevas técnicas de inmunoensayo multiplex que permite conservar el volumen de las muestras. Este enfoque arrojó resultados promisorios en individuos analizados con disglicemia(21). Además, se considera que los ARN no codificantes, que incluyen micro ARNs, serían un potencial biomarcador, lo que podría respaldar el diagnóstico y pronóstico en diferentes afecciones cardiovasculares(22). Independientemente de los enfoques en los que se utilizan grandes datos, podría ser atractivo contar con una valoración de un biomarcador único plasmático para mejorar los modelos de predicción de riesgo. Las técnicas sensibles para valorar las concentraciones bajas de troponina I podrían abrir el camino para mejorar la predicción del riesgo en la población general, utilizando un biomarcador cardioespecífico(22, 23). Ciertamente, en el estudio Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation in Type 2 Diabetes, la concentración de troponina T cardíaca de alta sensibilidad fue un predictor independiente de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular en pacientes que tenían diabetes tipo 2 y cardiopatía isquémica estable(24). Sin embargo, es preciso desarrollar más estrategias para identificar biofactores causales en fluidos biológicos, células circulantes y tejidos, y es en este marco que resultan de buen augurio las tecnologías emergentes “ómicas” —metabolómica, lipidómica, proteómica, transcriptómica y ARNmiómica—(14).

Intolerancia a las estatinas

Tal como recomiendan las actuales guías europeas, las estatinas constituyen la terapia de primera línea en el manejo habitual de los pacientes dislipémicos con alto y muy alto riesgo cardiovascular en prevención primaria y secundaria(23). Mientras el metaanálisis del grupo “Cholesterol Treatment Trialists” (CTT) que analiza el uso de estatinas en ensayos controlados aleatorizados apoya claramente su eficacia clínica(11), el perfil de los efectos adversos asociados con su uso se ha ido aclarando progresivamente para revelar no sólo que los síntomas musculares asociados a las estatinas (SMAE) predominan en los estudios observacionales, registros y en la práctica clínica (rango de prevalencia 7%-29%), sino que también que son la causa principal de la interrupción del tratamiento(25). A esos efectos, el Panel de Consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) presentó recientemente una guía clínica en forma de un diagrama de flujo para el manejo de pacientes con SMAE, y reconoció que la producción de energía mitocondrial atenuada en el músculo esquelético jugaba un papel central en la fisiopatología de este síndrome; es de destacar que la captación ineficiente de las estatinas en el primer paso hepático puede ser la base del SMAE (figura 1) (25). Es también importante destacar que el SMAE es un hecho central de la “intolerancia a las estatinas”, que también incluye eventos adversos a nivel del hígado, riñón, tejidos periféricos, y potencialmente sistema nervioso central, pero cuya frecuencia es marcadamente menor que la del SMAE(25).

Variabilidad interindividual de la respuesta a la terapia con estatinas

La variabilidad interindividual en respuesta al tratamiento con estatinas había recibido poca atención hasta hace poco, cuando se divulgaron los resultados de un metaanálisis de la farmacogenética de los estudios de asociación de todo el genoma provenientes de ensayos controlados aleatorizados y estudios observacionales, que identifi caban la intervención de dos nuevos locus genéticos, SORT1/CELSR2/PSRC1 . SLCO1B1, además de los de APOE . LPA, en la variación de la respuesta de LDL-C(26). Estos hallazgos cobran importancia cuando se considera que una proporción importante de pacientes con ECC incidente responden menos a la terapia con estatinas, muestran mínimas reducciones de LDL-C, y lo más importante, muestran mayor progresión del ateroma comparado con quienes sí responden(27). Bajo dichas circunstancias, se hace fundamental hacer un seguimiento de los niveles de LDL-C luego de iniciar las estatinas para garantizar que se logran los objetivos.

Hipercolesterolemia familiar

Es alarmante constatar que según la experiencia holandesa, la proporción de pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) que alcanzan los niveles meta de LDL-C con el tratamiento con estatinas apenas llega al 20%; dichos pacientes se caracterizan por presentar vasculopatía aterosclerótica prematura y acelerada y ECC(28, 29). Es posible que esta situación sea debida a varias razones, algunas de las cuales surgen de los niveles basales de LDL-C sumamente elevados que se encuentran frecuentemente en estos pacientes. Por lo tanto, en la HF se suele usar la dosis máxima tolerada de una estatina, potencialmente en combinación con ezetimibe, en una asociación sinérgica(7, 28, 29, 30). Sin embargo, pese a las terapias disponibles actualmente, la HF en sus formas tanto homocigota como heterocigota es en gran medida subdiagnosticada y subtratada, como enfatiza el panel de consenso de HF de EAS(28,29). Ciertamente, como consecuencia de la reciente revelación de los estudios genéticos poblacionales que indican que la HF es la condición metabólica hereditaria más común, con una frecuencia poblacional que cercana a 1:200 personas, se ha hecho un llamado a la acción, con la creación de registros de pacientes y grupos de apoyo de los pacientes con HF(28, 31). El subdiagnóstico de HF es especialmente importante en los niños y adolescentes, como enfatizaron recientemente Wiegman y colaboradores(31). La evidencia en los niños con HF tratados con estatinas indica no sólo que la intervención con hipolipemiantes podría iniciarse de manera segura ya a los 8 años de edad, sino también que cuando se tratan precozmente, estos niños pueden tener una expectativa de vida normal(31).

Necesidad de innovación terapéutica: inhibición de PCSK9

De lo arriba descrito, resulta evidente que se siguen necesitando urgentemente terapias innovadoras para la reducción de lípidos, de ser posible siempre sobre la base de un tratamiento con estatinas, para lograr hacer realidad el excepcional cuerpo de evidencia sobre la reducción de los eventos cardiovasculares vinculados al descenso de LDL-C, para así ayudar a muchos pacientes dislipidémicos en alto riesgo. Entre estos se incluyen los que presentan HF, los pacientes en prevención secundaria y aquellos que no toleran las estatinas; otras poblaciones pueden incluir individuos con diabetes, enfermedad renal crónica (ERC) y con hipercolesterolemia no familiar(15). Es en este contexto que se destaca la importancia de la reciente aprobación en EE.UU. y Europa de dos anticuerpos monoclonales humanizados contra PCSK9: alirocumab y evolocumab. Se encuentra en curso el desarrollo de un tercero, el bococizumab, que es parcialmente humanizado32. Todos son bien tolerados y tienen un perfil de seguridad satisfactorio(15, 33, 34, 35). Como se ejemplificara con alirocumab, estos anticuerpos actúan in vivo primariamente acelerando la tasa catabólica fraccional de LDL(36). Un enfoque alternativo a la reducción de las concentraciones plasmáticas de PCSK9 consiste en la inhibición directa de su producción hepática. Un medicamento novedoso de interferencia con el ARN, el ALN-PCSsc (administrado como formulación subcutánea), ha demostrado la factibilidad de esta modalidad en estudios fase 1, dando lugar a una reducción dosis-dependiente de los niveles circulantes de PCSK9 de hasta = 80%, y una reducción media de LDL-C de 40% durante períodos de 1 mes o más, con seguridad y tolerabilidad favorables(37).

Anticuerpos monoclonales contra PCSK9

La década requerida para el desarrollo de anticuerpos monoclonales para inhibir el PCSK9 ha sido impulsada por la idea genética y mecanicista sobre el papel de esta proteína en la regulación de la disponibilidad de los receptores de superficie de LDL principalmente en el hígado, su relación con la regulación de los niveles circulantes de LDL-C, y en última instancia con la morbimortalidad cardiovascular(38). La remoción casi completa del PCSK9 plasmático gracias a su unión con anticuerpos lleva a una reducción altamente eficaz de LDL-C en el rango de 40%-70%, en función de la dosis, en todos los fenotipos de pacientes dislipémicos en monoterapia o recibiendo estatinas, con captación de complejos de LDL y anticuerpos por parte de las células del sistema retículo endotelial; la duración de la acción de estos anticuerpos depende de la dosis, tanto en el caso de alirocumab como evolocumab; ambos anticuerpos tienen farmacocinética (única dosis) y fármacodinamia parecidas(15, 33, 38). Además, la reducción de LDL mediada por anti-PCSK9 tiene un efecto aditivo al de las estatinas y ezetimibe(15, 33, 38). Es importante destacar que la eficacia de estos anticuerpos es independiente de la clase específica de mutación del receptor LDL (receptor negativo, defectuoso, no clasificado, o no se detecta mutación) en casos de HF heterocigoto(39); este efecto atestigua el hecho que la acción de PCSK9 in vivo habitualmente produce una degradación prematura de una proporción importante de los receptores de LDL, una vía que se neutraliza fundamentalmente por el tratamiento con anticuerpos PCSK9(15).

En el “Año en Cardiología 2014”, De Backer y col. hicieron una revisión muy completa de los datos de los ensayos controlados aleatorizados fase III con alirocumab y evolocumab(40); en nuevas revisiones se actualizan los ensayos clínicos 2015(15, 38). Recientemente, los ensayos ODYSSEY FH I y FH II (HF heterocigota) incluyeron la opción de, cuando no se lograba la meta de LDL-C con la dosis de inicio (75 mg cada 2 semanas) aumentar la dosis de anticuer pos a 150 mg cada 2 semanas. De esta manera, alrededor de 59%-68% de los pacientes alcanzaban una meta de LDL-C de <1,8 mmol/L (70 mg/dl) (41). El 3,4% de los pacientes tratados con anticuerpos debieron suspender el tratamiento por la aparición de efectos adversos, versus el 6,1% de quienes recibieron placebo; mientras que se comunicaron reacciones en el lugar de inyección para 12,4% en HF I y 11,4% en HF II (contra 11,0% y 7,4%, respectivamente en grupo placebo), mostrando una tolerabilidad satisfactoria. Es importante que en términos generales estos hallazgos coinciden con los comunicados en los individuos con HF, heterocigotos, que se tratan con evolocumab en el ensayo RUTHERFORD-2, pese a tratarse de un esquema posológico claramente diferente del arriba descrito para alirocumab(39); además, recientemente se han informado más datos novedosos sobre la HF homocigota en los ensayos TAUSSIG y TESLA (revisados de manera integral por Chapman y colaboradores(15)).

Seguridad de la inhibición de PCSK9: vitamina E, hormonas gonadales, función cognitiva, LDL-C muy bajo, y unión anti-droga o anticuerpos neutralizantes

Como el metabolismo del LDL-C está íntimamente vinculado al transporte de las vitaminas lipofílicas y la esteroidogénesis, era fundamental brindar datos de seguridad en cuanto al posible impacto de estas novedosas terapias sobre los niveles de vitamina E y hormonas esteroideas(42). Es así que en el estudio DESCARTES, un ensayo doble ciego aleatorizado y controlado con placebo, se observó que el evolocumab, sumado a estatinas, no afectó los niveles hormonales gonadales luego de 52 semanas de tratamiento, mientras que los cambios en la vitamina E fueron paralelos a los de las lipoproteínas; los niveles de la vitamina E eritrocitaria no se vieron alterados(42). De igual manera, los niveles de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) y la relación cortisol/ACTH no cambiaron, aun cuando los niveles de LDL-C fueron muy bajos (<0,88 mol/l o 15 mg/dl). Dado que la terapia prolongada con estatinas se acompaña de diabetes de reciente instalación, particularmente en individuos con características de prediabetes y síndrome metabólico(43), es fundamental excluir efectos potenciales de la inhibición de PCSK9 sobre la homeostasis de la glucosa. Los hallazgos recientes del ensayo OSLER, estudiando sujetos con alteración de la glicemia en ayunas, síndrome metabólico y diabetes tipo 2, demuestra convincentemente que la inhibición de PCSK9 (con evolocumab) no incidió sobre la glicemia en ayunas y los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c)(44).

Los datos recientes con alirocumab igualmente indican la falta de cualquier señal adversa sobre el control glicémico(45,46).

Los médicos frecuentemente expresan de forma persistente dos inquietudes con respecto al descenso marcado de las concentraciones circulantes de LDL-C: en primer lugar, los niveles bajos de LDL-C pueden plantear una serie de problemas de seguridad; en segundo lugar, a raíz de las preocupaciones planteadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA), los niveles bajos de LDL-C resultantes del tratamiento con estatinas puede llevar a un deterioro de la función cognitiva. Es importante destacar que los pacientes que lograron niveles muy bajos de LDL-C recibiendo estatinas mostraron un menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores(47). Además, datos recientes del ensayo OSLER documentan la ausencia de cualquier señal de seguridad como una función de los niveles de LDL-C bajo tratamiento hasta de 0,65 mmol/l (25 mg/dl(38) De manera similar, el estudio ODYSSEY LONG TERM no mostró aumento en la incidencia de efectos adversos en pacientes que lograban niveles muy bajos de LDL-C (<0,65 mmol/l o 25 mg/dl)(48). Además, no se detectaron señales significativas con respecto a la función cognitiva hasta la fecha en los programas de ensayos clínicos ODYSSEY o PROFICIO(34, 35). Además, nuevos hallazgos de un estudio de aleatorización mendeliana que no apoyan la existencia de un vínculo causal entre los niveles bajos de LDL-C (<1,5 mmol/l) y demencia, enfermedad de Parkinson, o epilepsia(49).

Pese a estos hallazgos, en el ensayo EBBINGHAUS un subestudio del ensayo FOURIERexaminará el efecto sobre la función cognitiva de niveles bajos de LDL-C inducidos por el evolocumab, utilizando valoraciones objetivas(50). Finalmente, los hallazgos combinados de los programas de ensayos clínicos ODYSSEY y PROFICIO han revelado hasta la fecha una muy baja incidencia de unión anti-droga o anticuerpos neutralizantes, que involucran a 0,1%-7,3% de los pacientes (corregido por placebo). La presencia de dichos anticuerpos habitualmente es pasajera(34 ,45, 41). Será esencial obtener los datos de seguimiento a largo plazo para evaluar plenamente esta pregunta clave, que puede también ser pertinente para instancias en las que pueda surgir una consideración para que los pacientes cambien de anticuerpos.

Se debe ser cauteloso cuando se considera la naturaleza de los “niveles muy bajos de LDL-C”. Habitualmente, dichos niveles se calculan sobre la base de la ecuación de Friedewald, y por lo tanto incluyen el contenido de colesterol presente en la lipoproteína (a) [Lp(a)], sobreestimando entonces el verdadero nivel de LDL-C. Sin embargo, en sujetos con niveles elevados de Lp(a) y “LDL muy bajo”, el LDL puede estar efectivamente ausente del plasma, y por lo tanto la lectura podría corresponder a Lp(a) colesterol; aun no se han determinado las implicancias clínicas de este hecho(51). Bajo estas condiciones, el aislamiento de LDL con ultracentrífuga da una lectura exacta.

Resultados de ensayos cardiovasculares

Es alentador que los análisis exploratorios de ODYSSEY LONG TERM (alirocumab, n=2.341) y OSLER (evolocumab, n=4.465) indiquen una disminución en los resultados cardiovasculares de 50%-55% en períodos de tratamiento de hasta 78 semanas(44, 48, 52). Además, un metaanálisis reciente de 24 ensayos de terapia con anticuerpos PCSK9 en el que participaron >10.000 pacientes, destacó una reducción de 55% de la mortalidad por todas las causas .p < 0,015), con disminuciones similares en la mortalidad cardiovascular y el infarto de miocardio(53). En conjunto, el programa que incluye los ensayos clínicos SPIRE para bococizumab(54, 55), el FOURIER (pacientes con antecedentes de ECV y un alto riesgo de eventos recurrentes)(56) y ODYSSEY OUTCOMES (pacientes recientemente hospitalizados para SCA)(57) involucran >70 000 pacientes dislipémicos de alto riesgo (figura 2). Si bien se prevé que los hallazgos confirmen las observaciones preliminares arriba analizadas, será esencial contar con una evaluación de la eficacia y tolerabilidad a largo plazo, y de la relación costo/beneficio de la inhibición de PCSK9. No deberíamos olvidar, sin embargo, que la trayectoria de la ECV con el tiempo no se limita a un único evento cardiovascular, y que el reducir el nivel de LDL-C otorga beneficios acumulados a largo plazo en las arterias, modificando la trayectoria fisiopatológica de la enfermedad vascular aterosclerótica(12). Por lo tanto, una evaluación crítica de estos agentes debería integrar sus beneficios para la salud acumulados a largo plazo, tanto para el individuo como potencialmente para los sistemas sanitarios. Según esto, en la tabla 2 resumimos las perspectivas futuras para la inhibición de PCSK9.

Más allá de la meta de LDL-C: lipoproteínas ricas en triglicéridos y lipoproteína (a)

Además del LDL-C, en virtud del marcado aumento del número de receptores de LDL, la inhibición de PCSK9 puede impactar sobre otros componentes del perfil lipídico aterogénico, incluyendo lipoproteínas ricas en triglicéridos y remanentes (TGRL); dicha acción puede igualmente modular niveles tanto de lipoproteína de alta densidad (HDL) como apolipoproteína (apo) AI por vía de mecanismos de remodelación intravascular. Tal como se ejemplificara con los primeros resultados del estudio OSLER, los niveles de TGRL aterogénicos están significativamente reducidos cuando se inhibe PCSK9, mientras que los de HDL/apoAl pueden aumentar(44); se han hecho hallazgos similares en todos los estudios fase III de ODYSSEY(34). Interesa especialmente obtener más información sobre estas acciones como función del perfil lipídico basal, ya que no podemos excluir la posibilidad de que puedan aumentar el beneficio clínico que se obtiene de reducir solo el LDL-C.

Llama la atención la falta de efecto terapéutico de las estatinas sobre un potente factor de riesgo lipídico aterotrombogénico, Lp(a), especialmente porque actualmente hay mucha evidencia que sugiere que se trata de un factor de riesgo causal independiente, genéticamente determinado para ECV prematura(58, 59). Además, los estudios de aleatorización mendeliana le atribuyen un papel clave a Lp(a) en la valvulopatía aórtica calcificada, una observación apoyada por las nuevas perspectivas mecanicistas íntimamente vinculadas a su contenido de fosfolípidos oxidados(60, 61). El hallazgo de que la inhibición de PCSK9 reduce los niveles circulantes de Lp(a) en hasta 35% (62, 63) y que este efecto puede explicarse por lo menos parcialmente en la disponibilidad suprafisiológica de receptores de LDL para su catabolismo, representa un avance mecanicista importante(64). Los estudios en curso sobre los resultados cardiovasculares para los inhibidores de PCSK9 pueden revelar si una reducción de Lp(a) contribuye a una reducción general de eventos. Por último, sin embargo, la respuesta a esta pregunta puede requerir un ensayo que involucre la inhibición “anti-sense”* de la producción hepática de apo(a) en pacientes con alto riesgo cardiovascular que presenten niveles elevados de Lp(a); un escenario así ha ingresado en el terreno de las posibilidades con el nuevo desarrollo de ISIS-APO(a) Rx, gracias al cual se puede reducir las concentraciones de Lp(a) en hasta 80%, dependiendo de la dosis(65).

* “anti-sense”: antisentido: cadena de ADN que contiene la misma cadena de nucleotidos que el ARN mensajero Necesidades clínicas no satisfechas en la dislipemia: el horizonte terapéutico

Necesidades clínicas no satisfechas en la dislipemia: el horizonte terapéutico

Hasta la fecha, no se ha logrado satisfacer las necesidades clínicas de la hipertrigliceridemia moderada, por lo que son un objetivo central de nuestro radar terapéutico. En especial, interesa la dislipemia mixta altamente aterogénica que involucra niveles elevados de TGRL y un nivel subnormal de HDL-C, lo que constituye un perfil típico de la resistencia a la insulina(66, 67). La genética molecular claramente ha identificado la mayoría de dichos estados dislipidémicos como poligénicos, sobre los cuales se superponen las influencias ambientales(66, 68). Sin embargo, a la luz de las nuevas perspectivas genéticas que indican que una mutación con pérdida de función de apoCIll lleva a una caída concomitante de los niveles de TGRL y del riesgo cardiovascular, la novedosa acción selectiva del gen apoCIll mediante inhibición “anti-sense” aporta un considerable optimismo a este campo(69). Ciertamente, utilizando un protocolo de inyección semanal en los estudios fase II (69)

se obtuvieron reducciones dependientes de la dosis que alcanzan =80% en pacientes hipertrigliceridémicos (triglicéridos basales —4,0-22,6 mmol/l o 350-2.000 mg/dl). No se identificaron problemas de seguridad.

Los pacientes con ERC tienen un alto riesgo cardiovascular 3; los hallazgos preliminares sugieren que la inhibición de PCSK9 es tan eficaz para reducir LDL-C en aquellos con ERC moderada como en los que tienen una ERC leve o que no presentan ERC, y no hay evidencias que sugieran problemas de seguridad(70).

Luego de numerosos ensayos cardiovasculares realizados en los últimos años en pacientes con diabetes que sugieren que no hay reducción del riesgo a corto y mediano plazo con los agentes anti-hiperglicemiantes, el ensayo EMPA-REG OUTCOME comunicó una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular y global utilizando un inhibidor de SGLAT-2, empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular(71). Estas observaciones tendrán un impacto importante en el manejo futuro de la prevención cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2.

El estudio PATHWAY-2 ha sugerido que la espironolactona es una droga particularmente efectiva para asociar en el tratamiento de la hipertensión resistente(72). Los resultados del estudio PATHWAY-3 avalan el uso en primera línea de amiloride más hidroclorotiazida en pacientes hipertensos que necesitan tratamiento con un diurético(73). El estudio DENERHTN examinó 106 pacientes con hipertensión resistente bien definida y sugirió que la denervación renal más un tratamiento antihipertensivo escalonado normalizado (SSAHT, por su sigla en inglés) disminuía la presión arterial ambulatoria más que el SSAHT solo a los 6 meses(74), despertando esperanzas en cuanto a que la denervación renal pudiera disminuir la presión arterial en pacientes bien seleccionados.

Es importante destacar que el estudio SPRINT(75) demostró que entre los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, pero sin diabetes, plantearse como meta una presión sistólica de <120 mmHg, comparado con <140 mmHg, arrojaría tasas más bajas de eventos cardiovasculares mayores fatales y no fatales y muerte por cualquier causa, si bien se observaron tasas significativamente más altas de algunos eventos adversos en el grupo de tratamiento intensivo. Este ensayo fue más grande que el estudio anterior ACCORD, donde se observó una tendencia hacia una menor frecuencia de eventos cardiovasculares al reducir la presión arterial más agresivamente.

En el año 2015 se han visto grandes avances en el control de la dislipemia, la hiperglicemia y la hipertensión. Estos factores de riesgo ejercen su efecto nocivo a lo largo de todo el proceso aterogénico. Sin embargo, la dislipidemia puede ser un objetivo específico cuando se busca atenuar la progresión de las placas avanzadas. Es en este contexto que la marcada eficacia de la inhibición de PCSK9 para reducir los niveles de LDL-C por debajo del valor crítico de 1,8-2,1 mmol/l (70-80 mg/dl) requerido para detener la progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes, puede tener un interés terapéutico importante(76, 77). Ciertamente, con una reducción rápida de LDL-C a niveles muy bajos después de algún evento cardiovascular, ¿se podría lograr un agotamiento rápido de los lípidos y mejorar el contenido de la matriz fibrosa en las placas difusas del árbol arterial y con ello una estabilización irreversible —o por lo menos prolongada— de las placas con la ulterior reducción de los eventos cardiovasculares?

¿Podría una rápida atenuación de la dislipidemia por parte de los inhibidores de PCSK9 atenuar la erosión endotelial sobre placas complejas, disminuyendo indirectamente las complicaciones trombóticas? Estas preguntas plantean un reto para la cardiología, obligándonos a determinar las estrategias farmacoterapéuticas más eficaces para la prevención de la ECV. Finalmente, los primeros grandes datos de resultados cardiovasculares de la inhibición de SGLAT-2 tendrán un impacto importante sobre el futuro del tratamiento de la diabetes; y en la hipertensión, los estudios PATHWAY y SPRINT han brindado perspectivas valiosas en cuanto a la optimización del tratamiento.

Contribuciones de los autores

M.J.C., S.B., y U.L. obtuvieron los datos, redactaron el manuscrito, e hicieron la revisión crítica del manuscrito en su contenido intelectual clave.

Reconocimiento

Los autores están en deuda con Jane Stock por su asistencia con la documentación de la literatura.

Conflictos de interés: M.J.C. ha recibido fondos de investigación de CSL, Kowa, MSD, Pfizer y Randox Laboratories, y honorarios por participación en la Oficina de Oradores y Juntas Asesoras de Amgen, AstraZeneca, Kowa, Merck, Pfizer, Sanofi-Regeneron, y Unilever. U.L. ha recibido honorarios por conferencias o juntas asesoras o fondos de investigación de Roche, Sanofi, Amgen, MSD, Pfizer, Servier, Menarini, Astra, St Jude, Orbus&Neich, y Terumo. S.B. no declara ningún conflicto de interés. S.B. ha recibido fondos de investigación de Abbott, Abbott Diagnostics, Bayer, Boehringer Ingelheim, SIEMENS y Thermo Fisher. Ha recibido honorarios por conferencias de Abbott, Abbott Diagnostics, Astra Zeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Medtronic, Pfizer, Roche, SIEMENS Diagnostics, SIEMENS, Thermo Fisher y como miembro de las Juntas Asesoras y consultas para Boehringer Ingelheim, Bayer, Novartis, Roche y Thermo Fisher.

Traducido y publicado con autorización. : European Heart Journal 2016;37:510-9. doi:10.1093/eurheartj/ehv721