“Lo bueno si breve, dos veces bueno. Y aún lo malo, si poco, no tan malo” Baltasar Gracián

El objetivo de la presente guía⁽¹⁾ es alcanzar un consenso en torno a la duración de la doble antiagregación plaquetaria (DAP) en pacientes con enferme- dad coronaria en escenarios clínicos específicos.

La propuesta surge del análisis de 11 estudios^(2-13) de pacientes tratados con angioplastia coronaria con stents (predominantemente fármaco-activos), en quienes se comparó la duración mayor o menor de la DAP. Por otro lado, se realiza la revisión de un gran ensayo clínico⁽¹⁴⁾, controlado y randomizado, en pacientes con infarto de miocardio previo de uno a tres años de evolución en quienes se compara la DAP con aspirina (AAS) como monoterapia.

Algunas puntualizaciones preliminares Aunque existen múltiples combinaciones posibles para el tratamiento antiagregante plaquetario, el acrónimo DAP es usado para referirse a la combinación de AAS con un inhibidor del receptor P2Y₁₂ (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor). En este punto, dejamos constancia que en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) tratados con DAP, con o sin tratamiento intervencionista, es razonable utilizar ticagrelor en preferencia a clopidogrel. Recomendación clase IIa, nivel de evidencia B. Asimismo, en pacientes con un SCA tratados con DAP luego del implante de stents, que no presentan riesgo elevado de complicaciones hemorrágicas, y que no tienen antecedentes de stroke o accidente isquémico transitorio (AIT), es razonable elegir prasugrel sobre clopidogrel como inhibidor del receptor P2Y₁₂ (recomendación clase IIa, nivel de evidencia B).

Las recomendaciones sobre la duración de la DAP, la dosis de AAS en pacientes tratados con DAP, y la oportunidad de cirugía no cardíaca electi- va en pacientes tratados con una intervención coronaria percutánea (ICP) bajo DAP, reemplazan a las preexistentes en seis guías previas^(15-21).

Antes de tomar una decisión respecto a una DAP o triple terapia (asociación de anticoagulantes orales) se recomienda evaluar los riesgos isquémico y hemorrágico mediante scores validados (por ejemplo, CHA₂DS₂-VASC₂ y HAS-BLED).

Cuando se utiliza terapia triple debe mantener- se por el tiempo más breve posible, mientras que la asociación dual de clopidogrel y un anticoagulante oral debe ser considerada en casos bien seleccionados.

Cuando se utiliza warfarina en el contexto de terapia triple o dual, el rango de INR objetivo recomendado es 2,0-2,5.

En el escenario de antiagregación plaquetaria asociada a anticoagulantes orales, el clopidogrel es el inhibidor P2Y₁₂ de elección.

La dosis diaria de AAS recomendada en caso de DAP, terapia dual o terapia triple es de 81 mg (rango de 75 a 100 mg).

Para los pacientes con riesgo o antecedente de hemorragia gastrointestinal se recomienda la utilización de inhibidores de la bomba de protones.

Las propuestas acerca de la duración de la DAP se aplican a las nuevas generaciones de stents fármacoactivos (stents liberadores de everolimus o zotarolimus).

Tres preguntas críticas

Se plantean tres preguntas críticas acerca de la duración de la DAP:

• En pacientes con enfermedad coronaria estable (ECE) o con un SCA, tratados con stents fármaco-activos de nueva generación, una duración de 3-6 meses de DAP, comparada con los 12 meses actualmente vigentes, ¿resulta tan efectiva para la prevención de la trombosis del stent, de eventos cardíacos adversos o para la reducción de las complicaciones hemorrágicas?

• En pacientes tratados con stents fármaco-activos de nueva generación, una duración mayor de 12 meses (12 a 48) de DAP, comparada con los 12 meses actualmente vigentes, ¿resulta en una reducción de la mortalidad, de eventos cardíacos adversos, de trombosis del stent o en un incremento de hemorragias?

• En los pacientes que padecieron un infarto de miocardio (con o sin elevación del ST) y que llevan más de 12 meses del evento, la continuación de la DAP, comparada con el tratamiento con AAS como monoterapia, ¿resulta en una reducción de la mortalidad, de infartos de miocardio recurrentes no fatales, de eventos cardíacos adversos, o en un incremento de hemorragias?

Duración de la DAP

Estas tres preguntas quedan resueltas a través del análisis de las recomendaciones acerca de la duración de la DAP en individuos tratados con ICP. La DAP en pacientes tratados con stents coronarios reduce el riesgo de trombosis del stent y de eventos isquémicos. El riesgo de trombosis del stent en pacientes tratados con stents convencionales (no fármacoactivos) es mayor en los primeros días a semanas luego del implante. La interrupción de la DAP durante este período, particularmente en pacientes sometidos a una cirugía, resulta en niveles inaceptables de trombosis del stent, muy a menudo catastróficas. Por esta razón se recomienda una duración para la DAP, como mínimo, de un mes, luego del implante de stents convencionales (recomendación clase I, nivel de evidencia A). En la práctica actual se reserva la utilización de stents convencionales para aquellos pacientes que no pueden recibir DAP durante más de un mes por la presencia de un sangrado activo, por problemas de adherencia al tratamiento médico, o por una cirugía planificada.

La duración mínima de DAP recomendada en pacientes tratados con stents fármaco activos de primera generación ha sido de 12 meses^(15,22-25). Los stents fármaco-activos de nueva generación tienen menor riesgo de trombosis, y requerirían una menor duración de DAP^{(3,4,27,23,26,27)} .Cinco ensayos clínicos randomizados (ECR)^(3-7) en pacientes de bajo riesgo (sin SCA) tratados con stents de nueva generación, donde se compara una duración de DAP más breve (3 a 6 meses) con los 12 meses vigentes, no encontraron un aumento significativo de trombosis del stent. Lo mismo ocurrió con una serie de metaanálisis^(28-31) y un análisis del Consejo de Revisión de Evidencia⁽³²⁾. Por esta razón, en pacientes con ECE tratados con stents fármaco-activos de nueva generación, la duración mínima recomendada de DAP ha descendido de 12 a 6 meses (recomendación clase I, nivel de evidencia B).

Asimismo, en aquellos pacientes con ECE trata- dos con DAP luego del implante de stents fármaco-activos de última generación, y que desarrollan un riesgo elevado de sangrado grave, es razonable la discontinuación del inhibidor P2Y₁₂ una vez transcurridos los tres meses del implante (recomendación clase IIb, nivel de evidencia C)^{(5,6,28,30,31)}.

El análisis del PCI-CURE⁽²²⁾ demostró, en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCAcST) tratados con stents convencionales, que una duración de DAP de 12 meses redujo la incidencia de eventos isquémicos, en comparación con AAS como monoterapia. Basados en este análisis, los autores de esta guía mantienen la recomendación de un mínimo de 12 meses de duración de DAP en pacientes con SCAcST tratados con ICP. Asimismo, se extrapola la recomendación a aquellos pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMcST), en base a la consideración de que SCAcST e IAMcST son parte del espectro de los SCA (recomendación clase I, nivel de evidencia B).

La DAP prolongada o extendida más allá de la duración mínima recomendada necesita de la evaluación del balance entre la reducción de riesgo de eventos isquémicos y el incremento de riesgo de hemorragias. El tratamiento prolongado de 18 a 36 meses en pacientes con implante de stents fármaco-activos produce un descenso absoluto de trombosis del stent y de eventos isquémicos en el entorno de 1% a 2%, y un incremento absoluto de complicaciones hemorrágicas del orden del 1%^{(2,8-13,29-31-33)}. Los stents fármaco-activos liberadores de everolimus se asocian a bajas tasas de trombosis, razón por la cual se logra una reducción modesta de complicaciones isquémicas con una DAP prolongada en este escenario(39,106-109). La relación beneficio/riesgo con la DAP prolongada en pacientes tratados con ICP es más favorable en aquellos con infarto de miocardio previo en comparación con los que padecen una ECE^(34-38). Las decisiones acerca de la duración de la DAP requieren una evaluación a conciencia de la relación riesgo/beneficio, de la integración de información actual y futura provenientes de ensayos clínicos, y de la consideración sobre las preferencias de los pacientes. De acuerdo a esta información, la guía establece que es razonable continuar la DAP entre los 12 y 36 meses luego del evento coronario agudo, siempre que no exista un riesgo elevado de sangrado (sangrado previo con DAP, coagulopatía o utilización de anticoagulantes orales) (recomendación clase IIb, nivel de evidencia A).

En la tabla 1 se presenta el score DAP, cuyo puntaje Š 2 se asocia a una relación beneficio/riesgo favorable para una DAP prolongada, mientras que un puntaje < 2 desaconseja la prolongación de la DAP más allá de un año⁽¹⁾.

En un futuro no muy lejano, con la aprobación de stents bioabsorbibles, se podrán aplicar nuevos protocolos, como el de un estudio reciente en pacientes con riesgo elevado de hemorragias tratados con un nuevo stent fármaco-activo, sin soporte y libre de polímero, en quienes se mantuvo la DAP durante solo un mes⁽³⁹⁾.

Recomendaciones de DAP luego de cirugía de revascularización miocárdica

La antiagregación con AAS aumenta la tasa de permeabilidad de los injertos durante el primer año luego de la cirugía y reduce la incidencia de eventos cardíacos adversos^(40-44). Una serie de ensayos randomizados y no randomizados, así como un análisis post hoc en pacientes tratados con cirugía de revascularización con circulación extracorpórea (CEC) no demostraron diferencias en la tasa de permeabilidad de los puentes entre monoterapia con AAS y DAP, en un seguimiento entre un mes y un año^(45-48). Solo un ECR mostró una clara diferencia en favor de la DAP tres meses luego de la cirugía de revascularización miocárdica (CRM)⁽⁴⁹⁾. Dos metaanálisis y una revisión sistemática analizaron el beneficio potencial de la DAP luego de la CRM, revelando resultados ambiguos^(50-52). El mayor de los metaanálisis, que incluyó cinco ECR y seis estudios observacionales, demostró que la DAP reduce la incidencia de oclusión de los puentes venosos y la mortalidad a 30 días, comparada con la AAS como monoterapia⁽⁵⁰⁾. Un metaanálisis de menores dimensiones mostró una reducción significativa en la oclusión de puentes venosos durante el primer año luego de la cirugía, sin diferencias en la tasa de permeabilidad de los puentes arteriales⁽⁵¹⁾. Por otro lado, la incidencia de sangrados mayores fue más frecuente con la DAP^(50-52). Los beneficios de la DAP en CRM sin CEC, en términos de permeabilidad de los puentes y de reducción de eventos, fueron demostrados en estudios observacionales de un solo centro^(53,54) y en un ECR(55). Existe información parcial respecto de la supremacía de los nuevos antiagregantes inhibidores de la P2Y₁₂. Toda la información se refiere a pacientes con SCA. En el TRITON-TIMI 38⁽⁵⁶⁾, aquellos pacientes que fueron a CRM⁽⁵⁷⁾, el tratamiento con prasugrel, comparado con clopidogrel, se asoció a una reducción significativa de la mortalidad a los 30 días, a costa de una mayor tasa de sangrados. Un análisis post hoc del estudio PLATO⁽⁵⁸⁾ mostró resultados similares en el punto final primario, aunque se observó una tasa de mortalidad significativamente menor en aquellos pacientes tratados con ticagrelor en comparación con los tratados con clopidogrel^(59,60).

En esta información se apoyan las siguientes recomendaciones de la guía respecto a la DAP en pacientes tratados con CRM:

• Aquellos pacientes que van a CRM, luego de haber sido tratados con ICP, deben recibir DAP según la recomendación de acuerdo al tipo de stent que hayan recibido (recomendación clase I, nivel de evidencia C).

• Los pacientes que van a CRM en el contexto de SCA deben recibir DAP durante un año (reco- mendación clase I, nivel de evidencia C).

• En aquellos pacientes que presentan una enfer- medad coronaria estable y van a CRM es razona- ble el tratamiento con DAP durante 12 meses con el objetivo de mejorar la tasa de permeabilidad de los puentes venosos (recomendación clase IIb, nivel de evidencia B).

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