Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Revista Uruguaya de Cardiología, vol. 31, núm. 3, pp. 515-521, 2016
Sociedad Uruguaya de Cardiología
Resumen: La neuropatía autonómica cardiovascular (NACV), una de las manifestaciones de microangiopatía en pacientes con diabetes, es altamente prevalente tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2. Sin embargo, está subdiagnosticada. El diagnóstico se establece mediante pruebas que inducen modificaciones en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La NACV es responsable de síntomas y manifestaciones clínicas severas tales como hipotensión arterial y síncope ortostático, hipotensión arterial posprandial, hipertensión arterial (HTA) nocturna, taquicardia en reposo y disminución de la variablidad de la frecuencia cardíaca, mala tolerancia al esfuerzo y a la anestesia, isquemia e infarto de miocardio silentes, intervalo QT prolongado, arritmias y muerte súbita. También puede empeorar el pronóstico del paciente al asociarse a las demás manifestaciones de microangiopatía diabética y de macroangiopatía como la aterotrombosis coronaria, entre otras, a apnea obstructiva del sueño y a mortalidad cardiovascular. El tratamiento intensivo multifactorial y personalizado de la diabetes y de las manifestaciones clínicas puede mejorar la calidad de vida y el pronóstico.
Palabras clave: DIABETES MELLITUS, NEUROPATÍAS DIABÉTICAS , ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.
Frecuencia
La prevalencia de NACV se ha reportado de 16% a 65% en diferentes poblaciones de personas con diabetes tipo 1 y tipo 2(1,2). Aumenta con los años de enfermedad y la presencia de otras manifestaciones de microangiopatía diabética(3). Al momento del diagnóstico de diabetes, su prevalencia es mayor en diabetes tipo 2 que en diabetes tipo 1. Como la incidencia anual de nuevos casos de NACV es de 2% en diabetes tipo 2 y de 6% en diabetes tipo 1, luego de varios años de evolución su prevalencia es mayor en diabetes tipo 1(4). Son predictores de NACV y de su progresión: el pobre control glicémico y los otros factores de riesgo cardiovascular (CV), como obesidad, HTA, dislipemia y tabaquismo, así como la presencia de otras manifestaciones de microangiopatía: retinopatía, microalbuminuria y nefropatía diabética y polineuropatía diabética(3). En el estudio randomizado de tratamiento Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) la incidencia de NACV de pacientes con diabetes tipo 1 fue la mitad en el grupo de control intensivo de la glicemia en un período de 6,5 años que en el grupo de tratamiento convencional,(5) y ese beneficio se mantuvo luego de 14 años de concluido el estudio, a pesar de que habían desaparecido las diferencias en hemoglobina glicosilada(6).
En el Steno Study 1 la incidencia de NACV también fue menor (OR 0,37) en el grupo de tratamiento multifactorial intensivo con dieta, ejercicio, cesación de tabaquismo, estatinas, ácido acetilsalicílico (AAS) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), que en el grupo de tratamiento multifactorial convencional, en diabéticos tipo 2 con microalbuminuria, durante 7,8 años de tratamiento(7), y dicho beneficio se mantuvo luego de 5,5 años de finalizado el estudio (OR 0,57 en el grupo de tratamiento intensivo) en el Steno Study 2, en el cual el tratamiento multifactorial intensivo también se asoció a menor incidencia de complicaciones cardiovasculares (OR 0,43) y de mortalidad total (0,54)(8).
Síntomas y manifestaciones
En la mitad de los casos la NACV puede estar presente sin síntomas por varios años(9), o acompañarse de síntomas y signos clínicos: taquicardia de reposo, hipotensión arterial ortostática sintomática con presíncope o síncope ortostático, hipotensión arterial posprandial, intolerancia al esfuerzo, HTA nocturna detectada por monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA), arritmias con intervalo QT corregido (QTc) prolongado (mayor de 0,44 s en el electrocardiograma basal o de esfuerzo y en el estudio Holter), intolerancia a anestesia y muerte súbita, isquemia e infarto silentes y también en el Holter disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca(4).
La hipotensión ortostática, el intervalo QTc prolongado y el dipping inverso son específicos marcadores de NACV pero son poco sensibles. La taquicardia de reposo (más de 100 latidos por minuto en reposo de 10 minutos), si se descartan otras causas como fiebre, insuficiencia cardíaca o respiratoria e hipertiroidismo, permite plantear posible NACV. La disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca detectada en el Holter puede pesquisar alteraciones autonómicas precoces. Estas alteraciones son debidas a predominio del tono simpático sobre el parasimpático.
La hipotensión ortostática se define como la disminución de la presión arterial sistólica de 20 mmHg o mayor en respuesta al pasaje del decúbito al ortostatismo. Puede ser sintomática con mareos, astenia, presíncope o síncope, incluso a veces con traumatismo grave. La hipotensión posprandial se detecta en especial por MAPA, es poco reconocida y puede ser muy severa si el paciente se mantiene en posición sentado.
La HTA nocturna se detecta por MAPA durante el reposo nocturno y puede configurar dipping inverso si el aumento de la presión arterial supera las cifras diurnas, o non dipper, si la presión arterial no disminuye con respecto a las cifras diurnas. La HTA nocturna es frecuente en pacientes con diabetes, en especial si asocian NACV o apnea obstructiva del sueño y se asocia a mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares y mortalidad.
El intervalo QTc prolongado se asocia a mayor incidencia de arritmias y muerte súbita aun durante procedimientos con anestesia. La inestabilidad hemodinámica cardiovascular intraoperatoria se debe a inadecuada compensación de la vasodilatación producida por la anestesia. Puede ser mayor la incidencia de hipotermia intra- procedimiento. La tolerancia al ejercicio en la NACV está disminuida por menor respuesta de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca y por disfunción sistólica y diastólica al esfuerzo. Si se sospecha NACV, se debe realizar una prueba ergométrica antes de comenzar un programa de ejercicios. La persona con diabetes y NACV puede experimentar isquemia miocárdica e infarto agudo de miocardio silentes: sin dolor o incluso sin otros síntomas. La denervación cardíaca en la NACV puede explicar que no experimenten dolor; la falta de reconocimiento de dichas situaciones puede implicar un mayor riesgo de muerte(4,9).
Pronóstico
La mortalidad en pacientes con diabetes se incrementa en presencia de los siguientes factores: taquicardia de reposo, diagnóstico de NACV, hipotensión ortostática e intervalo QTc prolongado(4,9). La NACV en diabéticos se asocia a mortalidad y eventos cardiovasculares micro y macrovasculares(4). Tanto la presencia de NACV en diabéticos tipo 1 y tipo 2, como el intervalo QTc prolongado, deben ser investigados en diabéticos porque ambos se asocian en forma independiente a morbilidad y mortalidad(4,10,11).
La NACV es un marcador de riesgo de mortalidad CV y total, de accidente cerebrovascular, eventos coronarios, infarto de miocardio silente, insuficiencia cardíaca, arritmias, síncope, traumatismos, muerte súbita y progresión de nefropatía(4,9-13). La NACV diabética se asocia también a mayor incidencia de amputaciones(4).
En el estudio DIAD de pacientes sin antecedentes de enfermedad arterial coronaria, los factores más relacionados con incidencia de eventos primarios cardiovasculares –infarto de miocardio y muerte cardiovascular– fueron: presencia de enfermedad vascular periférica (OR 4,6) y disfunción autonómica cardíaca (OR 4,3). La disfunción autonómica cardíaca fue la que más se asoció a isquemia silente(13).
Pruebas diagnósticas
La NACV se puede diagnosticar utilizando múltiples pruebas para valoración de reflejos autonómicos cardiovasculares(4,15), cinco respuestas clínicas de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial y dos determinaciones de variabilidad de la frecuencia cardíaca en el estudio Holter (en el dominio de la frecuencia y en el dominio del tiempo).
La respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda y a la maniobra de Valsalva, así como las respuestas de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial al pasar de la posición decúbito a la posición vertical, son consideradas las reglas de oro de las pruebas clínicas para NACV(4,8) y se recomiendan para el estudio longitudinal del sistema autonómico cardiovascular(17-21).
La respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda es la más comúnmente utilizada por su alta reproducibilidad y especificidad y ser fácil de realizar(4,16).
Pruebas para el estudio de reflejos autonómicos cardiovasculares
Se debe estandarizar la realización de las pruebas y pesquisar y minimizar la influencia de factores de confusión, intercurrencias o factores agrega- dos que pueden alterar algunas manifestaciones como la taquicardia, la hipotensión ortostática, el dipping inverso y el intervalo QTc prolongado. Dichos factores agregados son la deshidratación, la hipovolemia, la anemia, las disionias y los fármacos(4). El MAPA no debe ser empleado de rutina para el diagnóstico de NACV. Puede detectar ausencia de descenso nocturno de la presión arterial (patrón non dipper) o ascenso nocturno de la presión arterial (dipping inverso) que se asocian a mayor riesgo cardiovascular, permiten sospechar la presencia de NACV y pueden orientar el ajuste del tratamiento antihipertensivo(4) y la distribución de dicho tratamiento en las 24 horas o “cronoterapia”.
La variabilidad de la frecuencia cardíaca en el Holter y la centellografía cardíaca pueden hacer posible el diagnóstico en etapa subclínica(22) y así permitir la instauración precoz de medidas de prevención de su progresión y de tratamiento(9). Mediante centellografía cardíaca con estudio multigatillado se han detectado, en forma precoz, alteraciones de la distribución de la inervación simpática cardíaca en personas con diabetes y NACV(22), pero su limita- da disponibilidad y poca estandarización en pacientes con neuropatía autonómica determina que no se utilicen con fines diagnósticos(4).
Diagnóstico de neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
El panel de consenso en Toronto, en 2010, estableció los siguiente criterios de diagnóstico y estadificación de la NACV diabética(4).
La presencia de una prueba cardiovagal anormal identifica posible o precoz NACV, que se debe confirmar en la evolución.
Dos pruebas cardiovagales anormales es el mínimo requerido para confirmar el diagnóstico de NACV.
En el caso de que el diagnóstico se establezca por la presencia de hipotensión ortostática asociada al menos a una prueba anormal de respuesta de la frecuencia cardíaca, la NACV se considera severa o avanzada.
Si se detecta una progresiva anormalidad en las pruebas el pronóstico es peor.
Indicación de las pruebas diagnósticas de neuropatía autonómica cardiovascular
Debido a la alta prevalencia de la NACV, su importancia pronóstica y su influencia en la conducción del tratamiento, se ha propuesto realizar pruebas para estudio de los reflejos autonómicos cardiovasculares en las siguientes situaciones clínicas(4).
En el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2.
A los cinco años de diabetes tipo 1.
Si están presentes síntomas o manifestaciones compatibles con NACV, como taquicardia de reposo, hipotensión ortostática, intervalo QTc prolongado, patrón non dipper o dipping inverso en el MAPA.
Si las pruebas diagnósticas detectan alteración de la función autonómica se plantea repetirlas anualmente para valorar su progresión, asociada a peor pronóstico como se mencionó(4). También se ha propuesto realizarlas en las siguientes situaciones(4,9):
Al inicio de la pubertad.
Presencia de otros factores de riesgo para neuropatía (HTA, tabaquismo, dislipidemia).
Existencia de microalbuminuria.
Al iniciar un programa de actividad física.
Pacientes con diabetes y neuropatía autonómica en otros territorios o neuropatía periférica.
En la valoración preoperatoria de pacientes con pobre control glicémico y enfermedad coronaria(9,10).
Como principal componente de un patrón específico de la diabetes para identificar en quienes la pesquisa de la enfermedad aterosclerótica coronaria es más efectiva(14).
Luego del infarto agudo de miocardio, para estratificación del riesgo de muerte súbita.
Algunos aspectos de la etiopatogenia
El pobre control glicémico es uno de los factores determinantes de la progresión de la disfunción nerviosa autonómica en diabéticos(23). La variabilidad aumentada de la glicemia en diabéticos recién diagnosticados fue un predictor independiente de la presencia de NACV(24). Tanto el pobre control glicémico, como la variabilidad aumentada de la glicemia, pueden actuar junto a los productos de glicación avanzada, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial(25) y microvascular(9), produciendo alteración de la perfusión neurovascular y disfunción y apoptosis celular(26). Participan del desarrollo de la NACV la resistencia a la insulina y la microangiopatía.
La NACV se asocia con frecuencia al desarrollo de la nefropatía diabética y de la enfermedad vascular aterosclerótica, en especial la enfermedad coronaria y la cardiomiopatía diabética.
Cuando se asocian NACV y apnea obstructiva del sueño, la severidad de ambas es mayor(9). La NACV tiene un rol importante en el desarrollo de la cardiomiopatía diabética(27,28) y en la isquemia silente(9). La cardiomiopatía diabética se acompaña de alteración de la relación simpático/parasimpático, esto es de NACV. Predomina inicialmente la disfunción diastólica(29). Más allá de que el diagnóstico de diabetes tipo 2 puede ser tardío y esto explicar por qué al momento del diagnóstico ya tiene éste daño de órgano blanco, se debe reconocer que la resistencia a la insulina y sus múltiples consecuencias metabólicas y vasculares fisiológicas pueden determinar NACV, alteración funcional diastólica del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía, aun antes del desarrollo de diabetes, lo que podría vincular a la obesidad con la cardiomiopatía, incluso en forma independiente de la diabetes.
Tratamiento
El control intensivo de la glicemia en diabetes tipo 1(5,6) y el tratamiento multifactorial intensivo de los factores de riesgo CV y metabólico en diabetes tipo 2(7,8) han demostrado su poder para prevenir a mediano y largo plazo el desarrollo de NACV. Basado en ese beneficio y en la disminución de la incidencia de las demás complicaciones micro y macroangiopáticas que logran dichas estrategias, se debe implementar un plan de tratamiento integral e intensivo multifactorial de los factores de riesgo metabólico y cardiovascular(30).
El tratamiento debe dirigirse a lograr una nutrición con menor índice glicémico, mejorar y de ser posible optimizar la actividad física, el peso corporal y la grasa visceral(31), la resistencia a la insulina, la función endotelial, la presión arterial y los metabolismos glucídico(32) y lipídico.
La intervención sobre el estilo de vida hacia cambios saludables en nutrición y actividad física puede mejorar los índices de función autonómica en personas con obesidad, prediabetes o diabetes. Los cambios hacia hábitos saludables de vida pueden mejorar la variabilidad de la frecuencia cardíaca en personas con diabetes.
El ejercicio debe ser adecuado a la tolerancia personal al mismo y luego de una prueba de esfuerzo limitada por síntomas. En presencia de NACV severa ciertos tipos de ejercicios intensos isométricos pueden estar contraindicados o predisponer a lesiones(30).
Debe realizarse un tratamiento integral multifactorial de prevención de lesiones de órgano blanco(7,8) dirigido al control de la presión arterial, los lípidos, la hemoglobina glicosilada A1C(31), normalización de la presión arterial con cronoterapia personalizada y adaptada al MAPA.
Cuando existe NACV, la determinación de las cifras de presión arterial debe realizarse no solo en posición sentado, sino también en decúbito y parado, y en el período posprandial y nocturno, lo que también se requiere para el ajuste del tratamiento antihipertensivo(4).
El tratamiento farmacológico integral de prevención cardiovascular debe incluir AAS, IECA, estatinas y fármacos para lograr los objetivos de control de la diabetes.
El tratamiento farmacológico de control glucémico debe ser conducido por especialista endocrinologo o diabetólogo. Sin embargo, es de destacar que la disminución de la incidencia de NACV en diabetes tipo 2 con el control intensivo de la glicemia no se ha demostrado aún(32).
La detección y el tratamiento dirigido a los hechos clínicos: taquicardia, hipotensión arterial ortostática, non dipper y QTc prolongado, podría mejorar el pronóstico de los pacientes. Dichos hechos clínicos pueden estar alterados o influenciados por intercurrencias o factores agregados como deshidratación, hipovolemia, anemia, disionias o fármacos asociados, cuyo tratamiento puede asociarse a mejoría sintomática y del pronóstico. Es el caso del soporte elástico en miembros inferiores (MMII) para la hipotensión ortostática y la cronoterapia en la HTA nocturna y la hipotensión posprandial.
Se debe evitar la utilización de fármacos con consecuencias autonómicas adversas como pindolol, clonidina y bloqueantes-a 1 y 2 que pueden empeorar el cuadro de disfunción autonómica(4). También se deben evitar, en la medida de que sea posible, los fármacos con potencial de prolongar el intervalo QTc(4).
Numerosas drogas pueden afectar el tono autonómico, con reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y el consecuente potencial efecto pro arrítmico. Se ha descrito, con alguna controversia, mejoría de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en diabetes con IECA, ARA II, betabloqueantes cardioselectivos sin actividad simpaticomimética intrínsica (como metoprolol, nebivolol, bisoprolol), digoxina y verapamil. La taquicardia de reposo asociada a la NACV puede tratarse con betabloqueantes cardioselectivos(4). Betabloqueantes como el bisoprolol mejoraron la variabilidad de la frecuencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca(33). El agregado de espironolactona a enalapril, furosemide y digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca mejoró la disfunción autonómica(34). En la hipotensión ortostática se recomienda evaluar si existe deplección de volumen y corregirla. Se deben suspender los psicotrópicos, diuréticos y otras drogas que agravan la hipotensión ortostática. Se recomienda la implementación de medidas no farmacológicas, como la elevación de la cabecera de la cama, el empleo de medias elásticas, la suplementación con cloruro de sodio y evitar los cambios posturales bruscos(4). En casos severos de hipotensión ortostática sintomática o si fracasan las medidas no farmacológicas, pueden utilizarse fármacos(4,35). La midodrina fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación(35). Si se utiliza la fluorhidrocortisona se debe pesquisar si produce HTA en decúbito(36). La eritropoyetina puede mejorar el cuadro clínico. Otros fármacos que han sido utilizados son la metoclopramida, la indometacina y un análogo de la somatostatina(37-39).
Existe evidencia del efecto beneficioso del ácido alfalipoico sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca(40). En pacientes con diabetes tipo 2, el antioxidante específico ácido alfa lipoico mejoró la NACV en un estudio randomizado controlado(40). Mejoró la variabilidad de la frecuencia cardíaca y otros parámetros de disfunción autonómica(41-44). La cafeína y el acarbose son útiles en atenuar la hipotensión arterial posprandial en la disfunción autonómica(35).
La implementación de las medidas diagnósticas y terapéuticas no farmacológicas y farmacológicas tiende a mejorar la función autonómica, la calidad de vida y el pronóstico del paciente.
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