Importancia del tema

La ECV es la causa de muerte más frecuente en los diabéticos, siendo la determinante en más del 70% de los casos(1). Según datos de la Federación Inter- nacional de Diabetes (IDF) de 2015, existen 415 millones de diabéticos en el mundo, por lo que más de 290 millones fallecerán por causa cardiovascular (CV)(2). Estos datos de la epidemiología mundial po- nen en evidencia la importancia de la enfermedad CV en diabetes.

El estudio de Prevención de Diabetes y Estilo de Vida de Da Qing, con un seguimiento de 23 años de personas que inicialmente presentaban intolerancia a la glucosa (ITG) –condición que conlleva aumento del riesgo CV– evidenció que la incidencia de ECV se duplicó (15 vs 28/1000 personas/año) en el grupo que evolucionó hacia la diabetes(3). El desarrollo de diabetes fue el factor de riesgo CV más importante en comparación con otros factores como edad, sexo, cifras de presión arterial sistólica (PAS), cifras de colesterol total (CT), tabaquismo y antecedentes de ECV.

El nexo entre diabetes y ECV ha sido reconocido desde hace más de ocho décadas(4,5). Ha sido y es motivo de estudio la variabilidad del riesgo CV con el uso de medicamentos para patologías asociadas a la diabetes (por ejemplo, dislipemia e hipertensión arterial) y también el que pueden determinar los medicamentos para tratar la hiperglucemia.

Relación entre grado de hiperglucemia y eventos cardiovasculares

La DM2 se asocia a un aumento de dos a cuatro veces de riesgo de ECV con mayor tasa de eventos que se correlacionan con el grado de hiperglucemia(6,7). Cada 18 mg/dl de aumento de la glucemia de ayuno, aumenta 17% el riesgo de eventos CV futuros o muerte de causa CV(8). Un aumento de 1% del valor de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), luego de ajustar para otros factores de riesgo, se ha asociado a un incremento estadísticamente significativo del riesgo de eventos CV de 18%(9) y de 12% a 14% de aumento de mortali- dad por cualquier causa(10,11). La correlación entre hiperglucemia y enfermedad microvascular es mucho más estrecha que para la enfermedad macrovascular, presentando un aumento de 37% en el riesgo de retinopatía o enferme- dad renal terminal (ERT) asociada a un aumento similar de HbA1c(12).

Descenso de glucosa en sangre y beneficio cardiovascular

La primera evidencia científica que brindó certeza sobre el beneficio del buen control metabólico en relación con el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares fue el Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) y su seguimiento posterior, el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)(13,14). Estos estudios rea- lizados en población diabética tipo 1 hallaron que una disminución de 2% en el valor de la HbA1c evita el desarrollo de microangiopatía del tipo de la retinopatía en 66% (IC95%, 62%-85%; p <0,001), y una disminución de puntos finales compuestos de muerte cardiovascular o infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal o Stroke en 57% (IC 95%,12%-79%; p< 0,02) durante el seguimiento de 9 y 21 años respectivamente.

El estudio pionero en DM2 fue el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)(15), en el que pacientes con DM2 de reciente diagnóstico se dividieron en dos grupos: uno de tratamiento intensivo (objetivo de glucemias <110 mg/dl con trata- miento con sulfonilureas (glibenclamida; clorpropamida y glipizida o insulina) versus un grupo con- vencional (objetivo de glucemias 110 a 270 mg/dl y sin síntomas). En el grupo de tratamiento intensivo, específicamente en el subgrupo de tratamiento con insulina, se observó una reducción de 25% (IC95%, 7%-40%; p <0,0099) de complicaciones microvasculares y una disminución significativa de IAM, mediante una reducción de 0,9% del valor de la HbA1c comparado con el grupo que recibió trata- miento convencional.

El tratamiento intenso con metformina también redujo el riesgo de IAM. El efecto beneficioso del control metabólico glucémico temprano dejó su impronta a largo plazo, según lo demostrado en el seguimiento de los pacientes diez años después(16). Otro estudio destacado en relación con el control metabólico intenso y riesgo de ECV fue el Pros- pective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROACTIVE), el cual encontró que la pioglitazona redujo uno de los puntos finales secun- darios compuestos: muerte e IAM no fatal o stroke ([HR] = 0,84; IC95%, 0,72-0,98); p = 0,027), mientras que una leve reducción de puntos finales primarios, incluyendo amputaciones de miembros in- feriores (MMII) y revascularizaciones, no logró significación estadística(17).

Hasta ese momento se podía concluir que existía un impacto positivo en la ECV mediante el control metabólico estrecho. Sin embargo, surgieron dudas a partir de los estudios Action to Control Cardiovascu- lar Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), y el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)(18-20). El estudio ACCORD fue suspendido prematuramente debido a un aumento de mortalidad CV en el brazo de manejo intensivo (HR=1,27; IC95%, 0,99-1,63; p=0,07).

A pesar de ello, el metaanálisis de Ray y cola- boradores, publicado en 2009, analizó los cinco estudios mayores disponibles sobre el efecto del control estricto de glucemia en la ECV: UKPDS, PROACTIVE, ADVANCE, ACCORD y VADT, encontrando que se redujeron en 17% la mortalidad por cualquier causa y el IAM no fatal(21).

Es de resaltar que los beneficios de los primeros estudios se vieron contrapuestos con los hallazgos neutrales y en algunos aspectos negativos de los estudios posteriores, determinando controversias en el ambiente científico.

Varias han sido las hipótesis para dar una expli- cación de este hecho. Entre ellas, la observación de que existió una diferencia importante entre el UKPDS y estudios subsiguientes determinada por la falta de disponibilidad de drogas hipolipemiantes y antihipertensivas efectivas en la época en que se realizó el estudio. En los estudios siguientes, que analizaron el control de glucemia y su relación con ECV, se usaron medicamentos eficientes para hiperlipemia e hipertensión arterial, lo que probablemente hizo que los resultados del efecto hipoglucemiante sobre el desarrollo de ECV fueran menos aparentes. Otra de las hipótesis planteadas es la relacionada con efectos adversos de las drogas antidiabéticas, las que han sido usadas en altas dosis, solas o en combinaciones variadas, u otros factores aisladoso asociados tales como: cortos períodos de seguimiento; falta de revisión de los puntos finales y poder insuficiente de los marcadores surrogados; estudios de poblaciones que ya presentaban daño CV; pocas comparaciones head to head con drogas disponibles; estudios impulsados por el mercado más que por la investigación académica, etcétera(22,23).

En la tabla 1 se pueden observar los potenciales efectos adversos de los medicamentos antihiperglucémicos.

Seguridad cardiovascular de las drogas hipoglucemiantes

El tema de la seguridad de las drogas usadas para el tratamiento de la hiperglucemia surgió posteriormente a la publicación de Nissen y Wolski sobre el metaanálisis de rosiglitazona y eventos cardiovasculares(24). Este reporte refirió un aumento del riesgo de IAM de 43% y de muerte de causa CV de 64% al comparar el uso de rosiglitazona versus otros hipoglucemiantes que incluían: metformina, SU e insulina, generando múltiples debates y preocupación. En 2008, la FDA publicó una guía dirigida a la industria farmacéutica en la que recomendó la evaluación del riesgo CV de las drogas antidiabéticas que se habían lanzado recientemente al mercado y previo al lanzamiento de nuevas drogas para la diabetes. El criterio para la aceptación fue que los efectos no fuesen inferiores a las drogas ya existentes. Estas recomendaciones fueron adoptadas por la Agencia Europea de Medicinas(25), lo que dio lugar a múltiples estudios que incluyeron nuevas drogas: insulinas basales (lantus, levemir, degludec, etcétera); inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (-DPP4); análogos del péptido similar a glucagón tipo 1 (aGLP1); inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 1 (-SGLT2), de los cuales algunos ya han sido finalizados y publicados(26) (figura 1 y tabla 2). El número de pacientes que han involucrado estos estudios es muy grande, superando los 115.000 en 2016. Los costos para la industria farmacéutica destinados a la realización de los mismos también han sido considerables.

Las drogas antidiabéticas y riesgo cardiovascular: evidencias y conceptos actuales

1. Metformina

La metformina tiene más de 50 años de uso en el mundo y más de 20 en nuestro país, algunos años antes de que se lanzara al mercado en Estados Unidos. Es la droga más prescripta y recomendada como de prime- ra línea de tratamiento por la American Diabetes Association (ADA)(27), la European Association for the Study of Diabetes (EASD)y la IDF(28,29).

Como ya fue mencionado en el UKPDS, la met-formina redujo la incidencia de IAM, muerte coronaria y por cualquier causa en pacientes con DM2 recién diagnosticada con bajo riesgo CV, cuyo peso corporal se encontraba en un promedio de 120% por encima del peso ideal(30). En el análisis que se llevó a cabo diez años después de finalizado este estudio, se mantuvo una reducción de 33% de IAM y muerte por cualquier causa. El número necesario a tratar (NNT) para prevenir una muerte fue de 14 pacientes por diez años(16).

Hubo un segundo estudio con resultados claramente beneficiosos con el uso de metformina: el estudio SPREAD-DIDMCAD, el cual comparó el tratamiento por cinco años de metformina con glipizida en DM2 con ECV, encontrando una reducción de eventos CV del 10,1%(31). En este caso, el NNT para evitar una muerte o IAM no fatal, ACV no fatal o revascularización arterial, fue de 10 pacientes por cinco años, sin demostrar una reducción independien- te de mortalidad por cualquier causa como en el UKPDS.

Sin embargo, el metaanálisis de estudios controlados y randomizados con metformina versus dieta, placeboo no tratamiento, no encontró beneficio CV con el uso de esta droga(32). Es de destacar que este metaanálisis no incluyó el estudio SPREAD- DIDMCAD.

Si bien existen muchos trabajos retrospectivos de grandes bases de datos que concluyeron que la metformina reduce eventos CV, en la mayoría de ellos fue comparada con diferentes sulfonilureas (SUs)(33-38). Según el juicio de Ralph de Fronzo y E. Ferranini, no es posible discernir si las SUs aumentan o la metformina desciende el riesgo de eventos CV(39).

Existen dos estudios retrospectivos de pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) con y sin insuficiencia cardíaca que han concluido que la metformina mejora la sobrevida, independientemente del control glucémico(40,41).

Varios estudios han sido diseñados para evaluar la asociación de metformina con injuria miocárdica. El estudio MetCABG, recientemente publicado, ha investigado si su uso en individuos no diabéticos, pretratamiento quirúrgico y por breve tiempo, limita la injuria miocárdica reflejada por las concentraciones de troponina y de puntos finales secundarios como la aparición de arritmias, requerimiento de inotrópicos y tiempo de desintubación. No se encontraron diferencias en ninguno de los puntos analizados, concluyendo los autores que aunque el uso de metformina fue seguro, no es una estrategia efectiva para reducir la injuria miocárdica periprocedimiento de revascularización coronaria(42).

Otro de estos estudios evaluó el efecto de metformina sobre subfracciones de lípidos circulantes e injuria isquémica miocárdica en 371 pacientes trata- dos por cuatro meses posteriores a la elevación del ST, denominado Glycometabolic Intervention as Adjunct to Primary Percutaneous Intervention in ST Elevation Myocardial Infarction Trial, GIPS-III. Al finalizar el período de cuatro meses encontraron una disminución de LDL colesterol y de las partícu- las grandes de LDL, las cuales se vieron afectadas precozmente desde el inicio de la intervención con metformina. El aumento precoz de HDL colesterol y de partículas medianas de VLDL se asoció a mejor función ventricular izquierda y a reducción de la in- juria miocárdica(43).

Actualmente se está llevando a cabo un estudio randomizado y controlado en el Reino Unido (Glucose-Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia trial– GLINT)(44) que analizará a 12.000 individuos con prediabetes (disglucemia en rangos inferiores a diabetes) tratados por cinco años con metformina para establecer la efectividad y relación costo/efecti- vidad de la metformina para prevenir eventos cardiovasculares.

Varios también son los estudios ya publicados y otros que proyectan estudiar el efecto de la metformina sobre la íntima media carotídea (IMC). Tres de ellos encontraron efectos positivos(45-47) y de significancia estadística, mientras que otro presentó resultados neutros. Sin embargo, este último se realizó en sujetos que estaban bajo tratamiento con estatinas, por lo que esta podría haber solapado los beneficios de la metformina(48). En este año se publicó un adelanto del estudio Copenhagen Insulin and Metformin Therapy Trial en más de 400 pacientes con DM2 que fueron asignados en forma aleatoria a insulina más placebo o metformina por 18 meses(49). Encontraron que el cambio en el grosor de la IMC no tuvo diferencias significativas, a pesar de que la HbA1c fue sensible- mente más baja, tuvieron menor ganancia de peso, presentaron menores hipoglucemias severas y usaron menor dosis de insulina que el grupo con placebo. Sin embargo, los autores finalizan el estudio refiriendo que se había llegado al 46% de la muestra proyectada y que la muestra analizada, al haber sido mucho menor, podría haber quitado poder a los resultados.

El estudio en curso sobre los efectos de la met- formina en el grosor de la IMC en diabéticos tipo 1 es el REducing with MetfOrmin Vascular Adverse Lesions in Type 1 Diabetes (REMOVAL), el cual saldrá a la luz el próximo año(50). Finalmente, en esta revisión de estudios sobre metformina, citamos el metaanálisis y revisión sistematizada recientemente publicado de Marathur NM y colaboradores(51), quienes analizaron más de 200 estudios en los que compararon el efecto y la seguridad de metformina en monoterapia o en combinación con otras drogas para diabetes (SUs; tiazoli- dinedionas [TZD]; -DPP4; -SGLT2; aGLP1). Concluyeron que la metformina presenta efectos bene- ficiosos sobre HbA1c, peso, y mortalidad cardiovascular comparada con SUs, lo que avala la indicación de esta droga como de elección o primera línea en el tratamiento de la DM2. Aunque menos evidentes, en las terapias combinadas con metformina los re- sultados son similares a los vistos en monoterapia.

Según los conceptos de la reciente revisión de los Profs. Ferranini y DeFronzo, varios son los mecanismos de acción de la metformina para ejercer sus efectos beneficiosos: mejora el control metabólico; reduce los niveles de metilglioxal; disminuye los niveles de VLDL, TG y lipemia posprandial; mejora la disfunción endotelial; reduce el PAI-1; desciende aunque modestamente el peso (por efecto anorexígeno, diarrea, disconfort abdominal y flatulencia). Los niveles de LDL y HDL colesterol pueden descender de forma mínima o tener un efecto neutro(39).

En cuanto al concepto de que la metformina es un insulino sensibilizador, recientes revisiones sistematizadas de estudios realizados con clamp euglucémico no soportan este concepto(52,53). Actualmente se considera que sus efectos se restringen a su acción en el hígado y tubo digestivo.

Finalmente debemos agregar que la metformina, en nuestro medio, es una droga accesible y no cara.

2. Sulfonilureas (SUs)

Las SUs han sido usadas por más de seis décadas. Son drogas muy baratas comparadas con todo el arsenal terapéutico disponible hoy día y son accesibles en todos los niveles asistenciales.

El mecanismo de acción principal es aumentar la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. La hiperinsulinemia resultante vence, al menos en parte, la insulinorresistencia hepática y muscular disminuyendo la hiperglucemia. Hay estudios que avalan el concepto de que las SUs aceleran la falla de la célula beta(54-56); no tienen efecto sobre los factores de riesgo CV; determinan aumento de peso corporal e hipoglucemias, estando estos dos últimos factores asociados a mayor riesgo de ECV(57-59).

Las primeras sospechas sobre la asociación de SUs y mayor riesgo cardiovascular surgieron en la década de 1970 con el controvertido estudio University Group Diabetes Program UGDP(60), a partir de cuya publicación la FDA exigió a la industria el agregado de una etiqueta en los prospectos de las drogas, alertando sobre esa situación. Actualmente disponemos de múltiples estudios, la mayoría retrospectivos, de enormes bases de datos que han encontrado mayor mortalidad en DM2 con el uso de SUs(31,37,38,41,43,45,61-66).

Dentro de este grupo de drogas la que más se ha encontrado asociada a eventos cardiovasculares ha sido la glibenclamida(63-68). Sin embargo, existen otros trabajos que no han encontrado asociación de este grupo de drogas con mayor morbimortalidad(6,15,68,69). Metaanálisis recientes, diseñados para evaluar mortalidad(62,70,71), dieron resultados conflictivos; mientras que el estudio de Monami(61) reportó un aumento de mortalidad de causa CV, pero no de otros eventos. La asociación de metformina con SUs ha sido reportada en varios estudios como determinante de mayor riesgo CV(30,73). El estudio en curso Cardiovascular Outcome Study of Lina-gliptin vs Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes (CAROLINA)(74), quizá pueda aclarar más estos conceptos.

Los Profs. Ferranini y De Fronzo, en su revisión del tema sobre las SUs, concluyen que dadas las evidencias de que la glibenclamida interfiere con el preacondicionamiento isquémico coronario(75,76), determina más hipoglucemias(77) y puede estar asociada a aumento del riesgo CV comparada con otras sulfonilureas(63-69), es recomendable elegir otra de su clase(39).

Desde hace varias décadas hay estudios que postulan el nexo entre SUs y riesgo CV, pero no hay unanimidad de resultados en estudios poblacionales. Si nos preguntamos cuál es el lugar de las SUs en el algoritmo terapéutico del paciente diabético, hay guías, como la de la American Diabetes Association (ADA)(27), que recomiendan las SUs como drogas de segunda elección, mientras que el resto de medicamentos constituirían una tercera opción. Otras, como la de la American Association of Clinical Endocrinology (AACE)(78), o las de la National Insti- tute of Clinical Excelence (NICE)(79) o de la Asociación Latino Americana de Diabetes (ALAD)(81), colocan a la metformina en primer lugar del algoritmo terapéutico y en segundo: -DPP4, TZD, acarbose, aGLP1,-SGLT2, glinidas, SUs, de manera que se seleccione la más apropiada según las características y el terreno del paciente.

Las diferencias en las recomendaciones medicamentosas para el manejo del paciente diabético 2 en las guías de práctica clínica internacionales demuestran que los criterios que fundamentan el lugar que ocupan este tipo de drogas en el algoritmo terapéutico no han sido unánimes. Por otra parte, existen fundamentos de variada índole: costos de los medicamentos, accesibilidad, experiencia de uso en años, forma de administración, efectos adversos, comodidad y adherencia del paciente, etcétera, para recomendar una u otra estrategia terapéutica medicamentosa.

Parece razonable que al elaborar guías de práctica clínica en países diferentes del origen de las guías anteriormente mencionadas, y al momento de la toma de decisiones del profesional sobre la estrategia frente a cada paciente en particular, es necesario pensar en los pros y los contras de cada uno de los medicamentos según el país, medio y circunstancias en que se encuentre el binomio médico-paciente diabético. Lo que no podemos olvidar en cualquiera de las circunstancias es que los mayores costos en diabetes son los determinados por la aparición de las complicaciones parenquimatosas asociadas a esta enfermedad.

3. Glinidas

En el mundo se comercializan dos de esta clase de drogas: repaglinida y nateglinida. Esta última nun- ca fue comercializada en nuestro país. Son secretag- gos de insulina de corta acción que se unen al recep- tor de sulfonilurea y además en otro sector diferen- te de la célula beta pancreática. Este hecho le con- fiere un perfil farmacocinético diferente. Deben administrarse antes de las comidas principales.

A diferencia de las SUs, cuyo efecto más importante es descender la glucemia de ayuno, las glinidas disminuyen las excursiones glucémicas posprandiales(81). Debido a su corta acción, determinan menor riesgo de hipoglucemias y menor aumento de peso corporal(82,83).

No determinan beneficios sobre los FRCV clásicos. Existe un reporte relacionado con disminución de Lp(a) con repaglinida(84).

En cuanto a seguridad CV, se ha publicado un estudio en 740 pacientes DM2 tratados con repaglinida que ingresaron por enfermedad cardíaca isquémica y en un seguimiento a 30 días no se encontró mayor mortalidad CV en comparación con glibenclamida o gliclazida(85).

4. Tiazolidinedionas (TZD)

Estas drogas activan los receptores proliferadores de peroxisomas nucleares. Son verdaderos insulino sensibilizadores, actuando sobre el músculo esquelético y miocárdico, hígado y tejido adiposo. Actúan también sobre la célula beta aumentando la secreción de insulina y preservando su función(86-89).

En nuestro país solo se dispone de pioglitazona. La FDA restringió el uso de rosiglitazona y fue retirada en Europa y otros países, entre ellos, Uruguay, en el año 2011. Posteriormente la FDA revisó el estudio RECORD(90) rectificando su dictamen anterior, y concluyendo que rosiglitazona no determinaba mayor riesgo CV, por lo que levantó su restricción. A pesar de ello, no se reinició su uso en Norte-américa ni en Europa. La pioglitazona ejerce efectos beneficiosos sobre múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (tabla 3).

Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona au- mentan la reabsorción renal de agua y sodio, por lo que pueden determinar insuficiencia cardíaca (IC) –más frecuente con rosi que con pioglitazona–, especialmente en individuos con disfunción diastólica miocárdica(91). Sin embargo, existen evidencias de que la pioglitazona mejora la disfunción diastólica; aumenta la sensibilidad insulínica miocárdica y sería neutral en la función del ventrículo izquierdo(39,92).

Del estudio PROACTIVE, que ya fue mencionado, se destaca que la pioglitazona se asoció con un aumento de la incidencia de IC severa, sin aumento de la mortalidad CV por cualquier causa. En un subestudio del PROACTIVE se encontró que la pioglitazona redujo la incidencia de IAM subsecuente en 16% y en 47% la recurrencia de ACV(93,94).

Existen evidencias de que pioglitazona reduce la aterosclerosis en la ECV. El estudio PERISCOPE en DM2 se asoció con reducción del volumen de la placa de ateroma, mientras que en el grupo tratado con glimepiride progresó(90). Otros trabajos han evi- denciado un efecto beneficioso sobre el grosor de la IMC asociado con aumento del HDL(95,96) o con mejoría de la sensibilidad a la insulina(97).

Hay publicados dos estudios poblacionales en DM2 con grandes números: el primero, llamado General Practice Database del Reino Unido, el cual tuvo un seguimiento de siete años. La pioglitazona comparada con metformina se asoció a una reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa del 39% al 31% (p=0,02; p<0,001); mientras que con SUs se constató un aumento de la mortalidad(98). El otro estudio, de Morgan y colaboradores, encontró que el uso de pioglitazona asociada a metformina determinó un HR de 0,70 para mortalidad por cualquier causa y HR de 0,75 para la asociación de end points que comprendieron eventos cardio- vasculares mayores (MACE)(99).

5. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (-DPP4)

Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa tipo 4 bloquean la degradación de incretinas: GLP1 y GIP, y, además, una variedad de otros péptidos que incluyen el péptido natriurético cerebral(100). A través del efecto incretinas determinan una estimulación de la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas y una disminución de la secreción de glucagón (tabla 4).

Los -DPP4 tienen un efecto moderado en la re- ducción de la HbA1c y son neutros en relación con el peso(101,102). No han demostrado efecto hipotensor significativo(102,103). Determinan un modesto descenso de 6 mg/dl del colesterol total según un metaanálisis de 17 estudios que involucró varios-DPP4(104), pero no cambios en LDL, ni HDL, ni TG(105). Sin embargo, descienden la lipemia pos-prandial (descenso de niveles de TG, Apo B48 y 100) luego de una comida mixta(106,107).

Se ha evidenciado que la sitagliptina desciende PCR y mejora la disfunción endotelial al igual que la vildagliptina(108-110). En estudios animales disminuyen el área de is- quemia-reperfusión miocárdica(111). En estudios retrospectivos en humanos, que no fueron diseñados para analizar la incidencia de ECV, se encontró una reducción significativa de eventos CV y de ECV(112-119). Recientemente han sido publicados tres estudios prospectivos, randomizados, diseñados para evaluar el impacto de drogas de esta clase sobre ECV: 1. Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysys In Miocardial Infarction (SAVOR-TIMI 53)(120). 2. EXAMINation of cardiovascular outcomes with alogliptin versus standard of carE (EXAMINE)(121). 3. El Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)(122) (tablas 5 y 6). El estudio SAVOR TIMI 53 tuvo como hallazgo inesperado una mayor incidencia de hospitalización por IC, hecho que no se asoció con aumento de mortalidad(121). La causa de este hallazgo no está clara. En el estudio EXAMINE también se observó, aunque en menor incidencia, este hecho(121,123), mientras que en el estudio TECOS no se observaron diferencias entre los dos grupos (sitagliptina vs placebo)(122).

A diferencia de los estudios retrospectivos, en estos no se evidenció una disminución de los ECV. Obsérvese, sin embargo, que los tres estudios, a pesar de ser diseñados para evaluar incidencia de ECV, tuvieron un tiempo de seguimiento muy corto, por lo que posiblemente no hubo tiempo suficiente para el desarrollo de ECV.

Otro hecho destacable es que la diferencia entre las incretinas estudiadas vs placebo fue pequeña (0,3%-0,4%), y que la mayoría de los pacientes estaban bajo tratamiento con estatinas, antiplaquetarios y antihipertensores, lo que puede haber atenuado las diferencias, según la opinión de los Profs. Ferranini y De Fronzo (39). Es posible concluir que los tres estudios muestran concluyentemente la no inferioridad frente a placebo de esta clase de medicamentos para determinar eventos cardiovasculares mayores (mortalidad CV; IAM y ACV no fatales).

Si bien no existe un aumento del riesgo CV, no se han comprobado resultados unánimes sobre beneficios asociados a su uso.

Los estudios CAROLINA(124), CARMELINA(125) serán finalizados en 2018 y el estudio OMNEON en 2020 (126). Habrá que esperar si los resultados de linagliptina versus SUs en el primero, y con placebo en los siguientes, arrojan luz sobre los potenciales beneficios cardiovasculares de esta droga perteneciente al grupo de las incretinas.

6.Inhibidores del cotransportador renal de Na/glucosa tipo 2 (-SGLT2)

Representan la clase más nueva de agentes orales aprobados para el tratamiento de la DM2 en Estados Unidos y en Europa. Son medicamentos considerados de segunda o tercera línea según las guías de práctica clínica de la mayoría de las instituciones internacionales. La FDA ha aprobado el uso de tres de ellas: canaglifozina, dapaglifozina y empaglifozina. Aún no están disponibles en Uruguay. En los países en que han ingresado se dispone de presentaciones de la droga aislada y asociada a metformina. Actúan por inhibición del transportador SGLT2 y reducción del umbral de eliminación urinaria de glucosa, determinando glucosuria en un rango de 60 a 100 g/día(127-130) (figura 2).

La disminución de la glucosa circulante disminuye la gluco toxicidad, resultando en mejoría de la función de la célula beta pancreática y disminuciónde la insulinorresistencia(131-134). Logran una disminución de HbA1c similar a metformina, que es del rango de 0,8% a 1,0%, si partimos de un valor de 8% durante dos años de tratamiento(135-138). Pueden ser asociados a cualquiera de las drogas orales e insuli- nas debido a su diferente mecanismo de acción. Los -SGLT2 se asocian a un bajo riesgo de hipoglucemias, similar a metformina, y al igual que con esta, aumenta el riesgo con el uso simultáneo de secreta-gogos de insulino secretores o insulina.

Además de disminuir la insulinorresistencia de- terminan otros efectos favorables sobre FRCV. Al inhibir la reabsorción de sodio del túbulo contorneado proximal (TCP), determinan una leve depleción del volumen intravascular, y por ello, una disminución de la presión arterial de aproximadamente 4-6/1-2 mmHg(128,129). Disminuyen el peso en los seis a doce meses posteriores a su inicio, en el orden de 2,5 a 3,0 kg, que persiste por más de dos años(133-138). Con dapaglifozina, canaglifozina y empaglifozina se ha visto un leve aumento de LDL y HDL colesterol y una leve disminución de TGs de significado clínico aún no claro. Se asocian todos los de esta clase con un decremento de 0,8% a 1,0% de ácido úrico por ser este cotransportado con el sodio en el TCP(139).

En el metaanálisis de Ptaszynska y colaborado- res de estudios clínicos en fase III/IV con dapaglifozina, que incluyó a más de 5.000 pacientes, y de ellos, más de 3.000 tratados con la droga, el HR de puntos finales compuestos de MACE más hospitalización por angina inestable fue de 0,82 favorable a dapaglifozina(140).

Recientemente se publicó el estudio EMPA- REG-OUTCOME(141), el cual encontró resultados cardiovasculares muy beneficiosos, siendo hasta el momento el más destacado en este tema. Fue un estudio doble ciego, controlado y randomizado que analizó los efectos de la droga sobre la morbimorta- lidad en DM2 con alto riesgo de ECV que recibían tratamiento estándar. El grupo tratado con empaglifozina redujo el riesgo de muerte de causa CV (HR=0,62 [0,49-0,77] p: < 0,001); de muerte por cualquier causa (HR=0,68 [0,57-0,82] p: < 0,001) y de hospitalizaciones por IC (HR=0,65 [0,50-0,85] p: < 0,002). Para prevenir un evento CV, el NNT fue de 46 pacientes por tres años. El riesgo de ACV no tuvo diferencias significativas, pero tendió a dirigirse en la dirección opuesta. Un hallazgo adicional del estudio fue la importante reducción de la progresión de enfermedad renal. Los efectos CV beneficiosos de esta clase de drogas se deberían a sus efectos pleiotrópicos, como la inducción de diuresis y el descenso de la presión arterial, entre otros mecanismos(144).

El efecto adverso más frecuente con el uso de las glifozinas es el de las infecciones micóticas genitales y urinarias, generalmente de intensidad leve a moderada que revierten con los tratamientos habituales(139,143,144).

En algunos estudios se encontró compromiso óseo asociado al uso de estas drogas(146-149), lo que determinó la publicación de un alerta por parte de la FDA y la recomendación de evaluar esta posible asociación en los estudios en curso(148). Sin embargo, en el estudio de EMPA-REG Outcome la incidencia de fracturas en el grupo tratado con empaglifozina fue igual a placebo.

También ha sido motivo de alerta por la FDA la posible asociación de cetoacidosis diabética (CAD) de presentación atípica con glucemias más bajas que lo habitual(149-152). Posteriormente, un comité de expertos de la AACE/ACE realizó una revisión sobre esta asociación recomendando que dado que la ocurrencia de CAD es poco frecuente y que la relación riesgo/beneficio favorece su uso, es posible continuar con los estudios en curso y no realizar cambios en las indicaciones actuales(153).

En la tabla 7 se muestran algunas características específicas de las tres glifozinas: cana, dapa y empaglifozina. Los estudios aún no finalizados que aportarán más datos sobre esta clase de drogas son: DECLARE TIMI58, CANVAS y CREDENCE(154-156).

7. Inhibidores de las alfa glucosidasas

Esta clase de fármacos tiene tres representantes: acarbosa, miglitol y vogliboza, de los cuales solo la primera estuvo disponible en Uruguay, siendo discontinuada hace unos años atrás. En Europa y en Asia son drogas más usadas que en otros continentes. Actúan disminuyendo la absorción intestinal de hidratos de carbono simples, determinando un retraso en la absorción de los mismos, con la consecuente disminución de la hiperglucemia posprandial. Aumentan los niveles de GLP1 plasmáticos y alteran la microbiota del tubo digestivo(157-159).

No existen estudios a largo plazo que evalúen sus efectos CV. El estudio STOP-NIDDM analizó a pacientes con intolerancia a la glucosa (ITG) y luego de un seguimiento de 3,3 años se redujo en 25% el riesgo de desarrollar DM e hipertensión arterial. En los tratados con la droga se evidenció una reducción del riesgo de eventos macrovasculares de 49% com-parado con placebo(160). Sin embargo, el número de eventos fue bajo, y, por lo tanto, el estudio careció de poder suficiente para aseverar su capacidad cardio-protectora. Actualmente se está llevando a cabo un estudio para evaluar prevención secundaria cuando se agrega esta droga en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria e ITG(161).

Dada la carencia de estudios a largo plazo de es- te tipo de medicamentos sobre eventos CV, no podemos arribar a conclusiones sobre el tópico que nos ocupa. Por otra parte y como ya fuera mencionado, actualmente no se disponen en nuestro medio.

8.Agonistas del receptor de GLP1

Los análogos del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (aGLP1) actúan de manera similar a GLP1, por lo que integran el grupo de drogas con efecto de incretinas. En la tabla 8 se pueden observar las drogas que corresponden a este grupo y su clasificación de acuerdo con la duración de acción. No están disponibles aún en Uruguay.

Los aGLP1 mejoran la homeostasis de la glucosa a través de múltiples efectos: estimulación de la secreción de insulina; inhibición de la secreción de glucagón; supresión endógena de la producción de glucosa por mecanismos directos e indirectos; supresión del apetito; aumento de la sensibilidad de la insulina mediada por la pérdida del peso corporal y retraso en el vaciamiento gástrico resultantes en una disminución de la hiperglucemia posprandial(160,162). El efecto de reducción de la HbA1c excede los tres años de duración mantenida debido a su efecto sobre la célula beta pancreática de preservar la secreción de insulina(163). Se han encontrado receptores de GLP1 en los cardiomiocitos, riñones, endotelio vascular y células del músculo liso arterial, sugiriendo este hecho que la intervención sobre ellos puede reducir el riesgo CV(164). Esta clase de medicamentos determinan efectos beneficiosos sobre varios FRCV tales como: descenso de peso y disminución de grasa visceral y subcutánea(164-167).

En estudios animales se han encontrado beneficios en la contractilidad miocárdica y del gasto cardíaco con reducción de la isquemia miocárdica pos-IAM y mejoría de los procesos moleculares involucrados en la apoptosis celular del miocardio isquémico(168-172).

En humanos con falla cardíaca, con y sin DM, se han realizado estudios pequeños y un gran estudio doble ciego controlado y randomizado en pacientes con IAM en que se les administró exenatide previo al inicio de la angioplastia, obteniendo resultados favorables(165,166,173,178). Recientemente, liraglutide ha sido aceptado por FDA para el tratamiento de la obesidad en diabéticos y no diabéticos(179). Se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la presión arterial(180-182) y reducción de la lipemia posprandial y en ayunas(183-184). También se ha encontrado que tienen capacidad de reducir marcadores inflamatorios asociados a la enfermedad aterosclerótica cardiovascular, fundamentalmente el descenso de la proteína C reactiva (PCR), TNFa, PAI-1 y estimulan la síntesis de adiponectina(185-190).

Un estudio retrospectivo, que merece ser desta- cado, analizó la relación de exenatide con ECV, obteniendo información de LifeLink base de datos, de reclamaciones de seguros médicos y farmacéuticos, entre 2005 y 2009, de pacientes sin historia de IAM en los nueve meses anteriores. Se encontraron en el período mencionado 39.275 pacientes con DM2 tratados con exenatide y se compararon con 38.121 diabéticos tratados con drogas antidiabéticas de otra clase. El grupo tratado con exenatide presentó menos eventos CV (HR = 0,81), menor cantidad de hospitalizaciones de causa CV (HR = 0,88) y por cualquier otra causa (HR = 0,88)(191).

De los estudios prospectivos grandes y diseña- dos a largo plazo con el fin de evaluar el impacto cardiovascular de estas drogas, se conocen al día de hoy los resultados del estudio ELIXA (lixisenatide vs placebo) y el estudio LEADER (liraglutide vs placebo). El primero mostró resultados CV neutros versus placebo y no fue inferior en determinar o empeorar falla cardíaca(192). El estudio LEADER, recientemente publicado, con un seguimiento a 3,8 años, encontró en el grupo tratado con liraglutide menor mortalidad CV (HR = 0, 78, IC: 0,66-0,93, p=0,007), y menor mortalidad por cualquier causa (HR = 0,85, IC: 0,74-0,97, p=0,02); mientras que la incidencia de IAM, ACV no fatal y hospitalización por IC no alcanzó valores menores estadísticamente significativos(193). En ambos estudios los efectosadversos más frecuentes fueron digestivos, pero en ninguno de los dos se observó mayor incidencia de pancreatitis con el uso de estos aGLP1.

Ha sido publicado recientemente el metaanálisis y revisión sistematizada de Kim JY y colaboradores, cuyo objetivo fue evaluar el impacto de -DPP4 y aGLP1 (tratamientos basados en incretinas) sobre ECV en DM2 con bajo riesgo CV. Incluyó 75 estudios con más de 45.000 pacientes. Encontraron una disminución de ECV no estadísticamente significativa comparado con controles (OR=0,90, IC: 0,80-1,00), concluyendo que el tratamiento basado en incretinas no demostró un efecto protector claro sobre prevención primaria en ECV de DM2 con bajo riesgo CV(192).

Si bien los resultados de esta clase de drogas son muy alentadores, se esperan los resultados de varios estudios diseñados para la evaluación de este tópico: SUSTAIN 6, EXSCEL, REWIND, FREEDOM CVO y HARMONY, los cuales serán publicados en los próximos años (figura 1 y tabla 2), y que aportarán datos seguramente más concluyentes.

9.Insulina

Existen múltiples preparados de insulina de diferentes rangos de inicio y duración de acción. A nivel internacional se dispone de varias preparaciones que aún no han llegado a nuestro país (tablas 9 y 10).

La insulina es la única droga que tiene la capacidad potencial de normalizar la HbA1c en prácticamente todo paciente con DM. La mejoría del control glucémico se acompaña generalmente de efectos secundarios, principalmente aumento de peso e hipoglucemias(195,196).

El estudio ORIGIN(197), ya publicado, y llevado a cabo con pacientes con DM2 de reciente diagnóstico, ITG o glucemia de ayuno alterada (GAA) que presentaban el antecedente de un evento CV o alto riesgo de ECV, no reportó reducción de eventos macrovasculares (HR = 1,0). Este resultado se obtuvo a pesar de mantener un excelente control glucémico, con HbA1c promedios de 6,2% a lo largo de los seis años que duró el estudio, usando una dosis media de insulina de 28 U/día.

El estudio inicial del UKPDS y su revisión pos- terior no presentaron evidencias de que el uso de in- sulina estuviera asociado a mayor incidencia de ECV(14,15). Sin embargo, muchos estudios retrospectivos de casos-controles bajo tratamiento con insulina han encontrado esta relación(196,198,202). Por otra parte, otros estudios epidemiológicos controlados y randomizados no han podido determinar el nexo entre uso de insulina y riesgo de ECV.

Según la revisión reciente de los Profs. Ferranini y DeFronzo, la biología de la acción de la insulina es ambivalente, ya que puede originar aterogénesis a través de varios mecanismos tanto en humanos como en animales(39). El balance neto de sus efectos anti y pro aterogénicos puede depender de circunstancias experimentales específicas o fisiológicas. La posible asociación entre insulina y aterogénesis se podría explicar por la naturaleza retrospectiva de corte transversal de muchos de los estudios publicados y por el hecho de que la insulina suele usarse fundamentalmente en personas diabéticas tipo 2 de larga data y con frecuentes complicaciones parenquimatosas(195,196,198-202).

Es necesario reconocer que los escasos estudios longitudinales, como el UKPS y el ORIGIN, no demostraron que la insulina, per se, sea aterogénica. Este hecho podría explicarse mediante el supuesto de que cualquier acción pro aterogénica de la insulina exógena puede ser vencida ante el beneficio antihiperglucémico de la droga, disminuyendo a través de esta acción preponderante la incidencia de ECV y mortalidad, como ha sido visto en estudios en DM1, por ejemplo el DCCT/EDIC, en el grupo que se intervino usando tratamiento insulínico intensificado(202,203).

Sin duda que factores como el terreno CV del paciente, grado de insulinorresistencia, dosis de insulina, porcentaje de sobrepeso u obesidad, frecuencia de hipoglucemias y hasta el tipo de formulación de la estrategia de tratamiento insulínico, basal-bolo, fórmulas premezcladas, etcétera, determinen una variabilidad impredecible sobre la evolución CV.

Conclusiones finales

Desde el descubrimiento de la insulina en 1921 por Frederick Grant Banting y Charles Best han pasado casi 100 años, y por primera vez tenemos el mayor arsenal de medicamentos para el tratamiento del paciente diabético que hayamos conocido, con diferentes formas de acción, administración y combinaciones de drogas hasta ahora no disponibles. Ha sido también en las últimas tres décadas a partir del uso de la metformina y las drogas que han apare- cido posteriormente, que tenemos la posibilidad de tratar la hiperglucemia y prevenir complicaciones parenquimatosas o su progresión aun en pacientes con alto riesgo CV o con complicaciones parenquimatosas ya establecidas.

La variedad a seleccionar exige que antes de prescribir los medicamentos conozcamos con precisión frente a qué tipo de paciente estamos y cuáles son sus complicaciones parenquimatosas y comorbilidades. No es menor el aspecto económico, ya que muchas de estas drogas tienen un alto costo.

El futuro nos depara muchas novedades en materia de posibilidades para el manejo del paciente diabético. Nuevas drogas, nuevas formas de administración, sensores de glucosa adheribles a la piel que comunican al glucómetro la glucemia del paciente reduciendo de manera sensible el número de punciones digitales, hasta el páncreas artificial, por mencionar algunos de los adelantos que vendrán. Médicos y pacientes deseamos poder disponer de lo que seguramente facilitará la vida de aquellas personas que desarrollen diabetes en el futuro.

Mientras tanto, no debemos perder de vista que en diabéticos que recién comienzan con la enferme- dad y se decide el inicio de farmacoterapia, debemos seleccionar la droga con el fin de ayudarlos a llegar en muy buenas condiciones al momento en que se dispongan los adelantos venideros. En los que ya tienen afectaciones o comorbilidades será necesario seleccionar la mejor estrategia terapéutica para lo- grar mejorar su calidad de vida y disminuir los riesgos futuros determinados por el paso del tiempo, la enfermedad y sus comorbilidades, y también por los medicamentos que indicamos. Este último concepto es el que debemos agregar a las consideraciones del quehacer médico actual en el tratamiento del paciente diabético.

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