Inmunología

Registro de errores innatos de la inmunidad en un hospital pediátrico

Registry of Inborn errors of immunity in a pediatric hospital

Miguel García-Domínguez *
Secretaría de Salud del Estado de Sinaloa, México
Guadalupe del Carmen Valero-Gálvez
Secretaría de Salud del Estado de Sinaloa, México
Carlos Alberto Velázquez-Ríos
Secretaría de Salud del Estado de Sinaloa, México
Lizbeth Blancas-Galicia
Instituto Nacional de Pediatría, México

Registro de errores innatos de la inmunidad en un hospital pediátrico

Revista alergia México, vol. 67, núm. 3, pp. 268-278, 2020

Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C.

Recepción: 21 Marzo 2020

Aprobación: 12 Junio 2020

DOI: https://doi.org/10.29262/ram.v67i3.738

Resumen: El Hospital Pediátrico de Sinaloa (HPS) inició el registro de pacientes con inmunodeficiencia primaria o error innato de la inmunidad (EII) en la plataforma de la Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias Primarias (LASID) desde 2017. Durante ese periodo se han diagnosticado y tratado 12 casos en el hospital. El rango de edad al momento del diagnóstico fue de dos días a 16 años y el rango de inicio de los síntomas de 19 días a cuatro años, con predominio del sexo masculino (67 %). El EII más frecuente fue la deficiencia predominantemente de anticuerpos (33.3 %), seguida de defectos en fagocitos en número o función (16.6 %), desórdenes auto inflamatorios (16.6 %), inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral (16.6 %), inmunodeficiencias combinadas asociadas con los hallazgos sindromáticos (8.3 %) y defectos en la inmunidad intrínseca e innata (8.3 %). El 84 % recibió inmunoglobulina intravenosa; se identificó la variante patogénica en el gen WAS en un caso con síndrome de Wiskott-Aldrich; un paciente recibió trasplante de células progenitoras hematopoyética; 33.3 % falleció, 25 % por sepsis y 8.3 % por hemorragia masiva. El registro de las EII permite conocer datos epidemiológicos, incidencia, prevalencia, diagnósticos y tratamientos, lo que favorecerá al desarrollo de nuevas políticas sanitarias para la obtención de recursos y herramientas para mejorar los modelos de atención.

Palabras clave: Inmunodeficiencias primarias, Errores innatos de la inmunidad, Enfermedad de inmunodeficiencia, Infecciones recurrentes.

Abstract: In 2017, the Pediatric Hospital of Sinaloa (PHS) began its affiliation to the registry of patients with primary immunodeficiency or inborn errors of immunity (IEI) on the platform of the Latin American Society for Immunodeficiencies (LASID). During this period, twelve cases with IEI have been diagnosed and treated at the hospital. The age category at the time of diagnosis varied from two days to sixteen years old, and the range of the onset of the symptoms varied from nineteen days to four years, with a predominance of males (67%). The most frequent IEI was predominantly antibody deficiency (33.3%), followed by defects in the number or function of phagocytes (16.6%), autoinflammatory disorders (16.6%), immunodeficiencies that affect cellular and humoral immunity (16.6%), combined immunodeficiencies associated with syndromic findings (8.3%), and defects in intrinsic and inborn immunity (8.3%). 84% of patients received intravenous immunoglobulin and, in one case of a patient with Wiskott-Aldrich syndrome, a pathogenic variant in the WAS gene was identified; a patient received hematopoietic stem cell transplantation, 33.3% of patients died, of which 25% died of sepsis and 8.3% died of massive hemorrhage. The registry of IEI provides information about epidemiological data, incidences, prevalence, diagnoses, and treatments, which will favor the development of new health policies for obtaining resources and tools to improve the care models.

Key words: Primary immunodeficiencies, Inborn errors of immunity, immunodeficiency disease, recurrent infections.

Antecedentes

Las inmunodeficiencias primarias o errores innatos de la inmunidad (EII) son enfermedades genéticas que producen defectos cuantitativos o funcionales de diferentes moléculas del sistema inmunológico.1

Los EII pueden presentarse de diferente forma y deben sospecharse en los pacientes con antecedente familiar de EII, enfermedades graves o de presentación temprana en la vida, infecciones recurrentes/graves (por ejemplo neumonías complicadas, bronquiectasias, sinusitis y otitis supurativa), uso de antibióticos parenterales, gérmenes oportunistas o atípicos, diarrea crónica, falla de medro, abscesos profundos o de piel, complicaciones por aplicación de vacunas vivas atenuadas (BCG), enfermedades autoinmunes o alérgicas de curso clínico insidioso, mala respuesta al tratamiento, así como tendencia a trastornos oncológicos.1

La tasa global de prevalencia de EII en Europa es de 1:16 000 a 1:50 000 habitantes.2 La incidencia en Estados Unidos y Argentina es de 1:10 000 a 1:20 000 nacidos vivos mientras que en Brasil es de 1:146 000 y en México de 1:98 0000 nacidos vivos.3

Actualmente se han descrito más de 430 defectos monogénicos; en 2019 fueron clasificados en el 2019 en 10 grupos por un comité de expertos de la IUIS (International Union of Immunological Societies) a continuación se enlistan.1,4

  1. 1. Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral.
  2. 2. Inmunodeficiencias combinadas asociadas con hallazgos sindromáticos.
  3. 3. Deficiencias predominantemente de anticuerpos.
  4. 4. Enfermedades de desregulación inmune.
  5. 5. Defectos en fagocitos en número, función o en ambos.
  6. 6. Defectos en la inmunidad intrínseca e innata.
  7. 7. Desórdenes autoinflamatorios.
  8. 8. Deficiencias del complemento.
  9. 9. Falla en la médula ósea.
  10. 10. Fenocopias de inmunodeficiencias primarias.

En cuanto a la frecuencia de los EII, las deficiencias predominantemente de anticuerpos siguen siendo el grupo más frecuente (51.9 %), seguidos de los síndromes bien definidos (14.5 %), inmunodeficiencia combinadas (9.9 %), defectos de fagocitosis (7.9 %), entre otros.5

El registrar los casos de EII es una herramienta útil para obtener parámetros epidemiológicos. Los datos objetivos como la incidencia y prevalencia de los EII en una población ayudan a establecer nuevos programas de salud dirigidos a mejorar el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. La European Society for Immunodeficiencies (ESID) se formó como un grupo informal en 1983 y en 1994 se estableció como la sociedad que actualmente es. Entre sus objetivos están el registrar a cada uno de los pacientes con EII que se tratan en los hospitales en Europa. Hasta agosto del 2020, el grupo ESID reporta 33 221 casos de EII. La frecuencia de la distribución de los EII del registro de ESID es el siguiente: deficiencias predominantemente de anticuerpos 51.8 %, síndromes bien definidos 14.5 %, inmunodeficiencias combinadas 9.9 % y defectos de la fagocitosis 7.9 %.5

En el año 2009 se consolidó la Latin American Society for Immunodeficiencies, (LASID), que surgió inicialmente como Latin American Group for Primary Immunodeficiency Disease en 1993 y emitió su primer reporte de registro de casos de EII en 1998, participaron Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, México, Paraguay y Uruguay con un total de 1428 casos. En ese reporte los pacientes mexicanos que se registraron fueron procedentes de un solo hospital, el Instituto Nacional de Pediatría (INP) con 118 pacientes.6 En febrero del 2015 LASID creó una plataforma de registro en la cual todos los países de Latinoamérica que así lo decidan pueden participar registrando los casos de EII. En cada país, cada hospital puede ser un centro que registre casos de EII, de modo que no hay un límite en el número de centros hospitalarios afiliados a LASID por país.7

Para que un hospital pueda afiliarse como un centro de registro de EII en la plataforma de LASID, debe solicitar su afiliación enviando un correo electrónico a lasidregistry@gmail.com. a cada centro afiliado se le asigna un número de usuario y clave de acceso. Cada paciente que se registra en línea en la plataforma de LASID, se cataloga por grupo de EII y se completan algunos datos demográficos, clínicos y de laboratorio. LASID contabiliza mensualmente el número de EII registrados por país y centro, de modo que podemos conocer la información actualizada mensualmente de Latinoamérica, de cada país y de nuestro hospital desde el cual registramos.

Actualmente son 18 los países que registran EII en el registro de LASID: Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, República Dominicana, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Honduras, México, Panamá, Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela. Hasta hoy se han registrado 8,329 casos de EII en Latinoamérica. En México 46 hospitales distribuidos en todo el país son centros de registro de EII afiliados a LASID. En México hasta julio de 2020 se han registrado 1,815 pacientes (Figura 1).7 Este estudio describe el registro de EII en un hospital de México y hace una revisión del registro de EII a nivel internacional y nacional.

Número de errores innatos de la inmunidad en el registro de la Latin American Society for Immunodeficiencies por nación. Se muestran los países con más casos.
Figura 1.
Número de errores innatos de la inmunidad en el registro de la Latin American Society for Immunodeficiencies por nación. Se muestran los países con más casos.

Registro de EII en un hospital pediátrico de Sinaloa

El Hospital Pediátrico de Sinaloa (HPS) está ubicado en una ciudad en la región Noroeste de México, es un nosocomio que tiene las principales especialidades médicas y quirúrgicas de pediatría, cuenta con 92 camas, formas especialistas en pediatría y registra alrededor de 19 348 consultas por año.8

Desde marzo del 2017 el HPS integró la especialidad de inmunología clínica, y con ello se inició el diagnóstico de los EII. Después del diagnóstico del primer EII el HPS se integró como un centro de registro de EII afiliado a LASID. En tres años hemos diagnosticado 12 casos de EII, en la Figura 2 se describen según la clasificación de la IUIS, las deficiencias predominantemente de anticuerpos fueron las más frecuentes.

Distribución del tipo de los errores innatos de la inmunidad del Hospital Pediátrico de Sinaloa.
Figura 2.
Distribución del tipo de los errores innatos de la inmunidad del Hospital Pediátrico de Sinaloa.

En el Cuadro 1 se describen de forma específica las características de la presentación clínica, hallazgos de laboratorio y radiológicos que orientaron el diagnóstico, basados en los criterios diagnósticos bien establecidos de EII por ESID (https://esid.org/Education/Diagnostic-Criteria-PID).9,10 Llama la atención que en ningún paciente se encontraron antecedentes familiares de EII, endogamia, ni consanguinidad, los cuales son datos característicos que hacen sospechar en un EII. El rango de edad al momento del diagnóstico fue de los 2 meses a 16 años, con un rango edad al inicio de los síntomas fue entre 19 días y 4 años. El sexo masculino predominó en 66.6 %, con una relación M:F de 1.33. El 90 % de los casos se presentaron con infecciones y 8.3 % con eventos autoinmunes. El 83.3 % de los casos recibieron inmunoglobulina intravenosa (IgIV), principalmente aquellos con defectos predominantes de anticuerpos e inmunodeficiencias combinadas, mientras que las inmunodeficiencias asociadas con síndromes y defectos de fagocitosis recibieron IgIV a dosis de inmunomodulación. El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) se realizó el paciente con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). El diagnóstico genético en un caso se realizó en el Laboratorio de Inmunología Molecular de la Facultad de Medicina de Morelos, México. En el paciente con síndrome de Wiskott-Aldrich, se halló una variante patogénica en el gen WAS p.(Val345Tyrfs*100), ya fue reportado previamente.11 El 33.3 % de los 12 casos tuvo desenlace fatal; el paciente con IDCG con TCPH tuvo falla del injerto y falleció por choque séptico de foco abdominal; el paciente con síndrome de Wiskott-Aldrich falleció por ruptura de aneurisma y choque hipovolémico. Dos pacientes con defecto de fagocitosis desarrollaron síndrome de activación macrofágica refractario al tratamiento.

Cuadro 1.
Características clínicas, hallazgos de laboratorio y gabinete relevantes, evolución, tratamiento y pronóstico de los pacientes con EII en el Hospital Pediátrico de Sinaloa
Características clínicas, hallazgos de laboratorio y gabinete relevantes, evolución, tratamiento y pronóstico de los pacientes con EII en el Hospital Pediátrico de Sinaloa
En la columna de infecciones y germen aislado, entre paréntesis se indica el número de episodios infecciosos cuando fue más de uno. a = años; m = meses; d = días; IgIV = inmunoglobulina intravenosa; IVU = infección de vías urinarias; TCPH = trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; MO = médula ósea; CsA = ciclosporina A; ITE = inmunoterapia alérgeno específica; IGSC = inmunoglobulina subcutánea; CsA = ciclosporina A; TMP-SMX = trimetoprima-sulfametoxazol; 1,2,3DHR = dihidrorodamina; CID = coagulación intravascular diseminada; PCV23 = vacuna polisacárido de neumococo de 23 serotipos; OMA = otitis media aguda; PCR = proteína C reactiva; VSG = velocidad de sedimentación globular; EIS = edad de inicio de síntomas; EAD = edad al diagnóstico; GEPI = gastroenteritis probablemente infecciosa.9 *Diagnóstico definitivo en los criterios bien establecidos para EII por la ESID (https://esid.org/Education/Diagnostic-Criteria-PID).9

Discusión

Se estima que el 70 % de los pacientes con EII no están siendo diagnosticados, lo que ha motivado la formación de equipos médicos y de diagnóstico especializados en EII (centros de diagnóstico para inmunodeficiencias Jeffrey Modell) y reuniones bianuales por comités de expertos de la IUIS para clasificar a los EII. Actualmente ya se ha encontrado más de 430 defectos monogénicos identificados. El registro nacional y regional de los EII es una herramienta útil para calcular su incidencia, prevalencia, distribución de frecuencia por regiones y países.12

Además de ESID y LASID, otros países se han agrupado pare realizar registros de los EII para conocer su epidemiología, características clínicas, tratamiento y herramientas para el diagnóstico. En el año 2016 países de Asia como Japón, Taiwán, Irán y Corea del Sur establecieron la Asia Pacific Society for Immunodificiencies, donde se destaca un incremento del registro y publicaciones de EII por:13

La African Society for Immunodeficiencies fue creada en 2008 en Marruecos; con el tiempo ha incrementado el número de EII en su registro, dado que la mayoría de los países que la conforman tienen limitaciones para la realización de estudios de laboratorios básicos, así como las herramientas inmunológicas y genéticas especializadas, ellos han empleado alternativas para el diagnóstico definitivo en centros de investigación de otros países del primer mundo.14 Sugerimos que los diferentes médicos de países en vías en desarrollo como México establezcan redes de colaboración con laboratorios de investigación líderes en el estudio de los EII.

El INP es el centro nacional de referencia de EII del México. García et al. reportaron una descripción de un primer registro de 171 casos de EII en el INP durante el periodo comprendido entre 1970 y 2001.15

Desde que en 2009 se estableció el registro en línea en la plataforma de LASID y hasta julio del 2020, el INP es el centro mexicano de registro LASID con mayor número de casos de EII. con 497 (27.4 %) de un total de 1815 reportados en todo México. Los 1318 restantes están registrados en 45 centros hospitalarios de diferentes regiones de México. La plataforma de LASID en línea no permite el acceso a la información de otros centros (se requiere usuario y clave), por lo que desconocemos cuál es la distribución por edad, diagnóstico, edades y zona geográfica de los diferentes EII.

La comparación entre el registro realizado por García et al en 2001 y el registro en la plataforma en línea de LASID muestra el incremento en la detección de los EII en México, el cual se debe a la difusión de los EII a nivel nacional por diferentes mecanismos:

Conclusión

Presentamos un panorama del registro de los EII en el ámbito médico internacional. El general el conocimiento de las EII ha incrementado en el mundo y por tanto han surgido nuevas estrategias para registrar estos casos. En el HPS hubo un incrementó en el número de casos de EII diagnosticados y reportados, debido al trabajo en equipo del personal cada vez más capacitado. Presentamos el registro de EII en la plataforma de LASID de un centro pediátrico de México. Invitamos a que otros hospitales pediátricos sigan este modelo. En países donde existen limitaciones en los recursos y atención a la salud, es importante seguir registrando e incrementar el número de centros hospitalarios en LASID, lo cual permite conocer la prevalencia real de los EII y favorecer el desarrollo de políticas sanitarias para ofrecer las herramientas en el diagnóstico, gestión en la atención, tratamiento e investigación médica de los EII.

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Glosario

EII,: errores innatos de la inmunidad

ESID,: European Society for Immunodeficiencies

IDCG,: inmunodeficiencia combinada grave

IgIV,: Inmunoglobulina intravenosa

INP,: Instituto Nacional de Pediatría

IUIS,: International Union of Immunological Societies

LASID,: Latin American Society for Immunodeficiencies

TCPH,: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Notas

Este artículo debe citarse cómo: García-Domínguez M, Valero-Gálvez GC, Velázquez-Ríos CA, Blancas-Galicia L. Registro de errores innatos de la inmunidad en un hospital pediátrico. Rev Alerg Mex. 2020;67(3):268-278

Notas de autor

*Correspondencia: Miguel García-Domínguez. miguelgarcia.alergia@gmail.com

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