INTRODUCCIÓN

En los últimos años, la popularidad de las hierbas medicinales está aumentando en todo el mundo ( Rocha et al., 2016 ). Según el informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), al menos el 80% de la población de los países en desarrollo utiliza la medicina tradicional como sus necesidades primarias de atención médica ( Skalicka-Woźniak et al., 2016 ). Es indiscutible que las drogas herbales habían capturado el mercado de drogas en Irán y muchos otros países para el tratamiento de la adicción, la mejora del rendimiento sexual, el aumento de peso y la pérdida de peso con la impresión de que las hierbas medicinales son naturales, seguras y sin efectos secundarios ( Jalili et al. , 2015 ; Foroughi et al., 2017) Pero la eficacia y la seguridad de los suplementos de hierbas están en discusión en muchos países. Una afirmación bien citada en la literatura es que los suplementos herbales pueden estar adulterados con medicamentos para asegurar o aumentar los efectos del producto final. Sin embargo, la mayoría de los casos de adulteración son intencionales ( da Justa Neves y Caldas, 2015 ).

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) informó 572 suplementos adulterados de 2007 a 2014 en los Estados Unidos, de los cuales el 41.6% fueron drogas potenciadoras sexuales ( da Justa Neves y Caldas, 2015 ). Los medicamentos no declarados pueden estar presentes en las hierbas medicinales falsificadas a niveles más altos que los encontrados en las formas de dosificación farmacéutica aprobadas ( Foroughi et al., 2017 ). Los efectos secundarios asignados a las drogas sintéticas no declaradas en los productos farmacéuticos adulterados incluyen sus efectos secundarios directos y las interacciones medicamentosas que resultan en riesgos para la salud ( Skalicka-Woźniak et al., 2016 ). En este sentido, se debe cambiar la conciencia pública sobre los peligros de los medicamentos adulterados para utilizar medicamentos autorizados y estandarizados para prevenir los efectos secundarios e incluso las consecuencias letales (Foroughi et al., 2017 ).

Existen muchas razones para el crecimiento de mercados negros farmacéuticos informales en todo el mundo; estos incluyen: el aumento en la demanda de suplementos de hierbas, medidas reglamentarias deficientes e inadecuadas, cadenas de distribución de medicamentos desenfrenadas y la mezcla de los canales de suministro de drogas ilícitas y lícitas ( Bhagavathula et al., 2016 ). La diferenciación entre medicamentos auténticos y falsificados es muy importante y es necesario abordar las vigilancias diligentes por parte de las autoridades y los proveedores de servicios de salud (Lee et al., 2015 ).

Hoy en día, el uso de hierbas medicinales para el tratamiento de la disfunción eréctil ha ganado una gran popularidad. Se estima que el problema sexual plantea más de 320 millones en todo el mundo en 2025 ( Bhagavathula et al., 2016 ). Aunque ahora se acepta ampliamente que las hierbas medicinales son formulaciones seguras, se sabe muy poco sobre los ingredientes farmacéuticos activos no declarados (API) en los potenciadores del rendimiento sexual a base de hierbas. Además, la información sobre la adulteración de suplementos herbales con drogas no declaradas se limita a unos pocos estudios en Irán con un número limitado de muestras ( Jalili et al., 2015 ). Jalili y col. ( 2015) en un estudio realizado en diez muestras para la detección de ingredientes farmacéuticos activos no declarados en medicamentos a base de hierbas utilizados para el aumento de peso y la actividad sexual, se encontraron sildenafil y tadalafil en 3 muestras y dexametasona en 3 medicamentos de ganancia de peso. La evidencia del estudio de Skalicka-Woźniak et al. ( 2016 ) sugieren que el sildenafil y el tadalafil fueron detectados como adulterantes en las bebidas alimenticias.

Sin embargo, esto plantea la pregunta de si las drogas herbales utilizadas como potenciadores del rendimiento sexual en Irán están adulteradas con drogas sintéticas. El presente estudio es crucial para analizar los fármacos de mejora sexual y las API de detección distintas de las que se informaron en estudios previos. En el presente estudio, se intentó analizar los fármacos potenciadores del rendimiento sexual a base de hierbas en diferentes formas de dosificación farmacéutica para detectar API utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y cromatografía de gases / espectrometría de masas (GC / MS).

MATERIAL Y MÉTODOS

Coleccion de muestra

En el presente estudio, 80 suplementos dietéticos a base de hierbas destinados a ser introducidos en las tiendas de hierbas en la ciudad de Bushehr, Irán, fueron sometidos a análisis. Hay 24 tiendas de hierbas en la ciudad de Bushehr. Se recogieron muestras de todas las tiendas de hierbas en diferentes formas de dosificación farmacéutica que incluyen tabletas, cápsulas, polvos, gotas orales y forma de dosificación sólida hecha a mano en forma de bolitas. Ninguna de las tiendas de hierbas fue registrada por el Ministerio de Salud y Educación Médica, Irán.

Productos químicos

Se compraron cloroformo de calidad analítica, metanol, dihidrogenofosfato de potasio, ácido fosfórico, ácido clorhídrico (37%) de Merck Chemical Co. (Darmstadt, Alemania). Se usó agua para cromatografía (Merck Millipore) para preparar el tampón para la fase móvil en el sistema HPLC y también todas las soluciones acuosas y eluyentes. Se preparó acetonitrilo de calidad HPLC de Merck Chemical Co. (Darmstadt, Alemania). Helium (99,99% de pureza) fue suministrado por Roham Co. (Teherán, Irán). Todos los productos químicos y disolventes utilizados fueron de grado reactivo analítico y de alta pureza.

Métodos

Todas las formas de dosificación farmacéutica se analizaron para detectar API. Los agentes de carga, las sustancias inertes, los colorantes y los agentes aromatizantes no se investigaron en los procedimientos de análisis.

Consideraciones de atributos físicos de formas de dosificación farmacéutica

Tamaño, forma, olor y el color de las tabletas, cápsulas y polvos se caracterizaron.

Métodos de preparación de muestras

Todas las bolas y tabletas hechas a mano fueron trituradas y molidas en polvos finos y uniformes. El contenido de las cápsulas de gelatina se vació para su análisis. Las formas líquidas se analizaron sin dilución. Todos los polvos y líquidos preparados se mezclaron con 2 ml de tampón de borato 0,1 M (pH = 9,2) a una concentración de 1 mg / ml en tres partes. Como muchos medicamentos con interés forense tienen estructuras básicas, el pH del medio de análisis se ajustó para que sea alcalino (pH = 12) para la extracción eficiente de fármacos básicos como las benzodiazepinas, los antidepresivos y los analgésicos narcóticos. Para una extracción eficiente de fármacos con estructura ácida (barbitúricos, fenitoína y primidona), el pH se equilibró a ácido (pH = 2). El ajuste del pH al punto isoeléctrico (pH = 9) fue necesario para la extracción de morfina y otros fármacos anfóteros ( Khazan et al., 2014) Se usó microextracción líquida dispersiva (DLLME) para extraer API de formas de dosificación. El procedimiento de extracción fue prevalidado en el laboratorio. Límite de detección, límite de cuantificación, coeficiente de variación%, precisión y precisión se evaluaron para todos los analitos. Se utilizó DLLME como método de preparación de muestras. En este procedimiento, se utiliza un sistema de disolvente por triplicado (fase acuosa, disolvente dispersor y disolvente de extracción) para la extracción de analito de matrices biológicas y no biológicas en laboratorios de toxicología forense ( Jain y Singh, 2015).) En el presente estudio, se usaron metanol y cloroformo como dispersores y disolventes de extracción, respectivamente. A un ml de muestras preparadas en tampón de borato se añadió rápidamente una mezcla de 2,5 ml de metanol + 30 μL de cloroformo. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 5 minutos seguido de centrifugación. El cloroformo se recogió en un tubo cónico y se secó con una corriente ligera de gas nitrógeno. El residuo se disolvió en 30 μl de metanol y se analizó usando HPLC y instrumentaciones GC / MS.

Análisis instrumental

Todas las muestras en el presente estudio se analizaron con las dos instrumentaciones HPLC y GC / MS previamente validadas utilizadas rutinariamente para el análisis toxicológico sistemático en el laboratorio de toxicología forense (Bazmi et al., 2016 ; Foroughi et al., 2017).

Condiciones de funcionamiento GC / MS

Se utilizó un cromatógrafo de gases Agilent (7890 A, Agilent, Sdn Bhd, Selangor, Malasia) equipado con un inyector split / splitless. La columna del GC era una columna capilar modelo HP5-MS (metilfenil silicona al 5% reticulada, 30 m de longitud x 0,25 mm ID x 0,25 m de espesor de película). El analizador de masas (MS 5975 C, Agilent) se conectó a la columna. La temperatura del puerto de inyección fue de 250 ° C, la temperatura de la línea de transferencia fue de 280 ° C. El horno de columna inicial se ajustó a 60 ° C y se mantuvo constante durante un minuto. La velocidad del programa de temperatura fue de 2 ° C / min y la temperatura final se ajustó a 280 ° C y la retención final durante 15 minutos. El espectrómetro de masas fue operado por impacto de electrones (70 ev) en modo de barrido completo positivo (50-550 m / z). Las bibliotecas Wiley, NIST y MPV 2011 se usaron para el análisis cualitativo de muestras.

Condiciones de funcionamiento HPLC

El sistema KNUER HPLC (Berlín, Alemania) equipado con un detector de matriz de diodos (DAD, S 2800-4 canales) se utilizó para analizar muestras utilizando la columna Eurospher-100-5 C18 (250 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula de 5 μm, poro de 100 Å tamaño) con una bomba Smart-1000. Se usó una mezcla de tampón de acetonitrilo y fosfato (38:62) como disolvente de elución. El análisis se realizó en modo isocrático con un caudal de 1 ml / min y una presión máxima de 400 bar. Todos los procedimientos analíticos de rutina fueron validados en el laboratorio. Todos los disolventes y las condiciones del aparato se seleccionaron de acuerdo con los resultados de los procedimientos de prevalidación.

análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el software SPSS (Chicago, IL, EE. UU.). Los resultados se muestran como frecuencia y porcentajes.

RESULTADOS

En el presente estudio, se analizaron 80 productos a base de hierbas vendidos como potenciadores del rendimiento sexual por tiendas de hierbas en Bushehr, Irán desde el punto de vista toxicológico forense para detectar API no declaradas utilizando métodos de HPLC y GC / MS. Como se muestra en la figura 1. A - B suplementos de hierbas se prepararon en diferentes formas de dosificación tales como polvos (n = 35), gotas orales (n = 11), cápsulas de gelatina (n = 17), comprimidos (n = 9) y bolas de hierbas (n = 8) ( Tabla 1) Todos los productos tenían olor a hierbas. Los aspectos físicos de las formas de dosificación sólidas fueron similares a los de las hojas secas en polvo en polvo con colores verde amarillento a verde oscuro. Ninguna de las muestras tenía etiquetas estándar, logotipo estándar, número de lote, declaración de identidad, lista de API o incluso los nombres de las hierbas, los nombres del fabricante y las fechas de producción y vencimiento. Todas las muestras tenían una etiqueta que indicaba "producto natural o a base de hierbas".

Los polvos fueron la forma de dosificación más frecuente recogida para realizar el presente estudio (43.75%). Los polvos se envolvieron fuertemente en bolsas de plástico (5 g / bolsa) para disolverlos en agua o jugo de fruta y tomaron una o tres veces al día. El análisis cualitativo de las muestras mostró que 22 (27.5%) muestras tenían al menos una API no declarada. En 19 muestras, sildenafil fue la única API detectada. Las cápsulas, tabletas, polvos y bolas hechas a mano fueron la forma de dosificación farmacéutica más frecuente que contenía API. Un resultado interesante es que tres muestras (dos cápsulas y una bola hecha a mano se adulteraron con una mezcla de sildenafil, tramadol y diazepam. Las Figuras 2 y 3 muestran el espectro de sildenafil, tramadol y diazepam en una muestra entre sí y el cromatograma de sildenafil.

Figura 1A
Formas de dosificación farmacéuticas de medicamentos herbales adulterados utilizados como potenciadores del rendimiento sexual.

Figura 1B
Bolas de hierbas hechas a mano usadas como drogas para mejorar el desempeño sexual que fueron adulteradas con sildenafil, tramadol y diazepam.

Figura 2
Espectro UV de sildenafil, tramadol y diazepam en fármacos potenciadores de la salud a base de hierbas adulteradas.

figura 3
Cromatograma HPLC de sildenafil en medicina herbaria adulterada utilizada como potenciador del rendimiento sexual.

El sistema HPLC / DAD equipado con columna Eurospher-100-5 C18 se usó con tampón de acetonitrilo: fosfato (38:62) como disolvente de elución y un caudal de un ml / min y presión de 400 bares.

DISCUSIÓN

El propósito del presente estudio fue analizar las drogas a base de hierbas utilizadas como potenciador del rendimiento sexual para detectar las API no declaradas. De acuerdo con los resultados del presente estudio, diferentes formas de dosificación farmacéutica fueron adulteradas con ingredientes farmacéuticos principalmente sildenafil.

Muchos estudios destacaron la disfunción eréctil como resultado de causas psiquiátricas, neurológicas, farmacológicas, vasculares y hormonales ( Thu et al., 2017 ). El citrato de sildenafil (Viagra) se introdujo en el mercado de las drogas en 1998. Desde entonces, ganó popularidad en el tratamiento de la disfunción eréctil ( Xu et al., 2016 ). Las cuentas deficientes de cumplimiento para los efectos adversos relacionados con los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) tales como el dolor muscular, el dolor de espalda, el enrojecimiento y la discapacidad visual. Los pacientes tienden a cambiar su terapia a sustitutos naturales como las hierbas medicinales para mejorar los problemas sexuales ( Malviya et al., 2011 ; Thu et al., 2017) La otra razón para la alta tendencia al deseo de los suplementos de hierbas es que las drogas a base de hierbas son seguras y pueden usarse sin el consejo de los médicos ( Bhagavathula et al., 2016 ). En los últimos años, la tendencia de las hierbas medicinales como sustitutos efectivos de las drogas sintéticas está aumentando en todo el mundo ( Skalicka-Woźniak et al., 2016 ). Las ventas anuales de suplementos dietéticos superan los miles de millones de euros en todo el mundo. Este mercado cósmico fomenta la adulteración intencional hacia un alto margen de beneficio ( Skalicka-Woźniak et al., 2016) Desafortunadamente, muchas tiendas de hierbas adulteran las hierbas medicinales con API no declaradas y los consumidores no saben usar medicamentos falsificados. Una de las definiciones de medicamentos de calidad inferior, falsa, etiquetada erróneamente, falsificada y falsificada (SSFFC) es "un producto con API incorrectas". Por lo tanto, las medicinas herbarias adulteradas con API no están determinadas como medicina herbaria por la OMS ( 2016 ). Ninguna de las muestras en el presente estudio tenía etiquetas estándar que indicaran sus API y el tipo de ingredientes herbales utilizados. Uno de los requisitos para los suplementos dietéticos es indicar los ingredientes en orden descendente por peso. A pesar de las directrices para las etiquetas de suplementos dietéticos emitidas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, 2005)), ninguna de las formas de dosificación farmacéutica en el presente estudio tenía una declaración de identidad, cantidad de suplementos dietéticos, lista de ingredientes y nombres y direcciones del fabricante, envasador y distribuidor. Los productos farmacéuticos siempre son investigados para obtener un grado comprobado de eficacia y seguridad. Con el aumento del número de medicamentos herbales falsificados, la seguridad en la producción y el etiquetado es una gran preocupación para las diferentes partes interesadas, incluidos los reguladores gubernamentales, los profesionales de la salud y los consumidores ( Rocha et al., 2016 ). Desafortunadamente, las drogas herbales no se analizan en este tema y no tiene prioridad para los fabricantes debido a los altos costos en muchos países ( Brown, 2016 ).

Varios estudios sugieren que el sildenafil y otros análogos del inhibidor de PDE-5 se detectaron en productos naturales adulterados anunciados en Internet y en televisión para resolver problemas sexuales ( Rocha et al., 2016 ). Balayssac et al. ( 2012 ) caracterizaron los análogos de sildenafilo por primera vez en medicamentos falsificados para potenciar la sexualidad a base de hierbas.

De acuerdo con los resultados del presente estudio, el sildenafil y otros inhibidores de PDE-5 se detectaron en el 61% de los 150 suplementos dietéticos a base de hierbas comercializados para mejorar el rendimiento sexual en Francia en el estudio de Gilard et al. ( 2015 ) usando espectroscopia 1HNMR. Otros adulterantes químicos tales como yohimbina, flibanserina, fentolamina y testosterona se detectaron en su estudio.

Todas las formas de dosificación farmacéutica en el presente estudio se prescriben tanto para sujetos masculinos como femeninos. Aunque el papel del sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina fue abordado por estudios previos, muchos investigadores demostraron los efectos beneficiosos del sildenafil en la disfunción sexual femenina. Berman et al. ( 2003 ) mostraron que la prescripción de sildenafil a mujeres en estado posmenopáusico mejoró significativamente la función sexual. Sin embargo, Basson et al. ( 2002 ) encontraron que el sildenafil no tuvo ningún efecto sobre la respuesta sexual en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.

Una de las API no declaradas que se detectó en las muestras analizadas fue el tramadol. El uso de tramadol en la mejora de la disfunción sexual es controvertido. Khan y otros en su estudio investigaron el efecto del tramadol sobre la eyaculación precoz. Los resultados de su estudio mostraron que la administración de tramadol tuvo un efecto positivo en la mejora de la calidad de la vida sexual ( Khan y Rasaily, 2013 ). La eficacia del tramadol en el tratamiento de la eyaculación precoz se informó en estudios previos ( Gameel et al., 2013 ; McMahon, 2016).) El mecanismo exacto del tramadol para mejorar la eyaculación precoz no se conoce bien. Pero sus actividades anestésicas y antinociceptivas explican su efectividad en el tratamiento de la disfunción sexual. Tampoco deben descuidarse los efectos inhibidores del tramadol sobre la recaptación de serotonina y norepinefrina en los terminales nerviosos ( McMahon, 2016 ). Sin embargo, otros estudiosos indicaron que el uso de tramadol para el tratamiento de la eyaculación precoz equivale a vivir "al filo de la navaja" debido a la presencia de otras disfunciones sexuales producidas por el tramadol ( Abdel-Hamid et al., 2016 ). Algunos efectos adversos sexuales de los opioides son la toxicidad grave del sistema reproductivo, el daño oxidativo testicular y, en consecuencia, el aumento del daño al ADN del esperma ( Nna et al., 2016) Por otro lado, la adulteración de medicamentos a base de hierbas engaña al consumidor y puede representar un serio riesgo para la salud en algunos pacientes.

Una de las API en medicamentos herbales en el presente estudio fue diazepam. Algunos estudios destacaron el papel del diazepam vaginal en el tratamiento del dolor sexual debido a las propiedades de relajación muscular del diazepam ( Houman et al., 2016 ). Es interesante que algunas formas de dosificación que contienen sildenafil, diazepam y tramadol se prescribieron para mujeres.

Los datos de otro estudio muestran que algunos suplementos herbales naturales como Eurycoma longifolia pueden tener efectos positivos notables en la mejora del rendimiento sexual en sujetos masculinos ( Tambi et al., 2012 ). Thu et al. en su revisión sistemática investigaron el papel de Eurycoma longifolia para la mejora de los problemas sexuales. Los resultados de su investigación mostraron que en siete estudios hubo una asociación notable entre los usos de Eurycoma longifolia y el tratamiento de la disfunción sexual masculina ( Thu et al., 2017 ).

El riesgo de uso de drogas adulteradas sobrepasa sus beneficios ( Bhagavathula et al., 2016 ). Como las hierbas medicinales están adulteradas con API no declaradas, predisponen al consumidor a interacciones farmacológicas, especialmente en pacientes con enfermedades comórbidas como complicaciones cardiovasculares y diabetes e incluso polifarmacia en adultos mayores ( Gur et al., 2013 ; Bhagavathula et al. , 2016 ). Hay algunos informes que relacionan la edad con la disfunción eréctil ( Thu et al., 2017 ). De acuerdo con el Estudio de la Agencia Masculina de Massachusetts, el 52% de los hombres de 50-70 años y el 70% de los hombres mayores de 70 años tienen algunos grados de disfunción eréctil ( Chiang et al., 2017) La población de edad casi involucra complicaciones cardíacas. El uso de sildenafil como una ayuda en el tratamiento de la disfunción eréctil con nitratos y α-bloqueantes puede causar hipotensión severa y síncope ( Skalicka-Woźniak et al., 2016 ). Por lo tanto, las interacciones medicamentosas pueden causar resultados potencialmente mortales en pacientes que usan medicamentos herbales adulterados falsificados con API. En esta preocupación, Nissan et al. ( 2016 ) reportaron un caso de hepatotoxicidad asociada con la medicina herbal, "Tiger King" adulterado con sildenafil. En este informe de caso, se explicó que dentro de los tres días de la admisión hospitalaria, la función hepática y el estado clínico del paciente mejoraron sin ningún tratamiento.

La definición más probable para la adición de API a los suplementos de hierbas es mejorar sus efectos farmacológicos. Hasta donde sabemos, no ha habido ningún informe sobre la presencia de sildenafil, tramadol y diazepam en combinación en una sola forma de dosificación farmacéutica en medicamentos herbales falsificados utilizados para el tratamiento de la disfunción sexual.

El poder de este estudio es que los datos adquiridos pueden analizarse en el futuro para ver si la concentración de API en fármacos potenciadores del desempeño sexual adulterados está en niveles tóxicos o no, y si hay nuevos compuestos no declarados en las hierbas medicinales.

CONCLUSIONES

Entre 80 formulaciones de hierbas analizadas, aproximadamente el 27% tenía al menos un ingrediente farmacéutico activo. Tres formulaciones contenían sildenafil, tramadol y diazepam en combinación entre sí. Por lo tanto, las leyes y regulaciones existentes deberían exigir requisitos sólidos para analizar las hierbas medicinales y evaluar su seguridad y eficacia.

Acknowledgements

Los autores desean agradecer al Centro de Investigación de Medicina Legal, Organización de Medicina Legal, Irán por su apoyo para realizar el presente estudio.

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akhgari1349@yahoo.com

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