Resumen: La Amelogénesis Imperfecta (AI) es alteración de la estructura y apariencia del esmalte dental de origen genético, puede presentarse como defecto aislado o sistémico. El Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis (OMIM # 204690), también conocido como Síndrome Esmalte-Renal (ERS, en inglés), se caracteriza por la presencia de AI de tipo hipoplásico, hiperplasia gingival con mineralizaciones ectópicas, retraso y/o ausencia de la erupción dental y Nefrocalcinosis. Este síndrome es asociado a mutaciones autosómicas recesivas del gen FAM20A. El objetivo de esta revisión es exponer las características clínicas y fenotípicas de pacientes con el Síndrome Amelogénesis imperfecta– Nefrocalcinosis. La obtención del material fue realizado mediante una búsqueda electrónica en las bases de datos MEDLINE (PubMed), EBSCO- Host y Scopus (ScienceDirect). Los resultados confirman la escasa frecuencia de casos clínicos con el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis. Las características clínicas y fenotípicas se exponen de manera clara, sencilla y precisa. Se recomienda a los odontólogos generales y odontólogos pediátricos que al diagnosticar una AI, particularmente de tipo hipoplásico, realicen una detallada historia médica personal - familiar y contemplen una interconsulta con el servicio de nefrología que permita diagnosticar o realizar un seguimiento al estado renal del paciente de una forma preventiva.
Palabras clave:amelogénesis imperfectaamelogénesis imperfecta,nefrocalcinosisnefrocalcinosis,hiperplasia gingivalhiperplasia gingival.
Abstract: Amelogenesis Imperfecta (AI) is an alteration of the structure and appearance of dental enamel of genetic origin that can occur as an isolated or systemic defect. The Amelogenesis Imperfecta-Nefrocalcinosis Syndrome (OMIM # 204690), also known as Enamel-Renal Syndrome (ERS), is characterized by the presence of hypoplastic AI, gingival hyperplasia with ectopic mineralization, delayed tooth eruption and Nephrocalcinosis. This syndrome is associated with autosomal recessive mutations of the FAM20A gene. The aim of this review is to present the clinical and phenotypic characteristics of patients with the Amelogenesis Imperfecta-Nefrocalcinosis Syndrome. The material was obtained through an online search of MEDLINE database (PubMed), EBSCO-Host and Scopus (ScienceDirect). The results confirm the low frequency of clinical cases reported with Syndrome Amelogenesis Imperfecta-Nefrocalcinosis. The clinical and phenotypic characteristics were exposed in a clear, simple and precise way. It is recommended to general dentists and pediatric dentists that, when diagnosing an AI, particularly of hypoplastic type, they perform a detailed personal-family medical history and contemplate an interconsultation with the nephrology service that allows to diagnose or monitor the patient’s renal status in a preventive style.
Keywords: Amelogenesis Imperfecta, Nephrocalcinosis, Gingival Hyperplasia.
Artículo de revisión
Caracterización fenotípica del síndrome amelogénesis imperfecta–nefrocalcinosis: una revisión
Phenotypic characterization of amelogenesis imperfectanephrocalcinosis syndrome: a review
Víctor Simancas-Escorcia victor.simancas@etu.univ-paris-diderot.fr
Ariane Berdal ariane.berdal@crc.jussieu.fr
Antonio Díaz-Caballero adiazc1@unicartagena.edu.co
Recepción: Noviembre 29, 2017
Aprobación: Junio 08, 2018
Publicación: Septiembre 01, 2018
La Amelogénesis Imperfecta (AI) es conocida como una alteración de la estructura normal del esmalte, el cual se encuentra defectuoso a causa de la inadecuada diferenciación de los ameloblastos1. Presenta un patrón de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X o esporádica, y afecta tanto la dentición primaria como la permanente. La prevalencia de la AI varía entre 1/700 a 1/14000 dependiendo de la población de estudio2. Witkop3 propuso una clasificación de la AI basada en el fenotipo, apariencia radiográfica y modo de transmisión en tres formas: I. AI tipo hipoplásica: defecto en la primera etapa de la formación del esmalte, el esmalte dental es clínicamente delgado, color amarillo-marrón, liso o rugoso; al examen radiográfico el esmalte se observa con grosor disminuido; histológicamente se perciben defectos en la formación de la matriz y alteración en la diferenciación de los ameloblastos; II. AI tipo hipomadura: defecto en el proceso de maduración de la estructura cristalina del esmalte por lo que la matriz es inmadura, el diente se presenta de color amarillo-marrón con moteado que da un aspecto de una copa de nieve, radiográficamente el grosor del esmalte puede ser normal pero con una densidad inferior a la dentina; histológicamente se observan alteraciones en la estructura del esmalte; III. AI tipo hipocalcificada: la matriz del esmalte se forma de manera adecuada, el diente erupciona correctamente pero hay un proceso deficiente de calcificación y el esmalte es muy suave y friable, puede ser amarillo-marrón o naranja, con el tiempo el esmalte se fractura hacia la porción cervical. Radiográficamente el esmalte es menos radiopaco que la dentina; y IV. AI tipo hipomaduro-hipoplásico con taurodontismo: el esmalte es delgado, con manchas de color amarillo a marrón con pequeños pozos, los molares presentan taurodontismo y otros dientes poseen cámaras pulpares amplias.
La Nefrocalcinosis (NC) se define como la precipitación de calcio en la corteza renal, medula o ambos compartimientos, que puede conducir a una disfunción renal progresiva y/o daño renal4. La NC se presenta en diferentes trastornos renales y metabólicos, por exceso de vitamina D, medicamentos y en niños prematuros5. Aunque la NC puede causar una serie de problemas clínicos, generalmente es detectada gracias a la investigación radiológica. Sin embargo, el cólico renal es el síntoma más frecuente cuando la NC es sintomática, probablemente debido a una nefrolitiasis asociada o por la extrusión de un nódulo calcificado. La progresión de la NC hacia la enfermedad renal crónica, justifica una evaluación rigurosa por el nefrólogo que permita la preservación renal.. Wrong7 clasificaron la NC en tres tipos diferentes; la primera es la NC molecular, en la que se registra un aumento del calcio intracelular a nivel renal pero sin formación de cristales; la segunda es la NC microscópica, en la que el fosfato de calcio pudiese identificarse a través de la microscopía óptica pero no radiológicamente; y la tercera es la NC macroscópica, en la que la calcificación producida por las sales de calcio es visible radiológicamente. La NC no genera la aparición de cálculos renales, y los cálculos renales pueden aparecer en ausencia de NC; estas dos patologías, aun siendo diferentes, están estrechamente relacionadas e incluso aparecer juntas en un mismo paciente4. Por su parte, Hooda et al8 plantearon clasificar la NC de acuerdo a su localización: en cortical y/o medular. La NC cortical es una afección rara cuya calcificación dentro del parénquima renal puede presentar tres patrones diferentes; el primero, corresponde a una banda periférica de calcificaciones; el segundo, es una doble línea de calcificación adyacente de la zona necrótica en la corteza; y el tercero, menos común que los anteriores, se caracteriza por múltiples calcificaciones de aspecto puntiforme en la corteza renal. Por su parte, la NC medular es un hallazgo relativamente frecuente en nefrología. No es sorpresivo encontrar una distribución habitual de la NC medular, considerando que en este espacio renal aparece la principal vía homeostática de la reabsorción del calcio (rama ascendente del asa de Henle), y los segmentos involucrados en la regulación acido-base (tubo colector). La NC medular se presenta como una calcificación alrededor de cada pirámide renal que puede generar alteraciones en la ecogenicidad del parénquima. Oliveira et al9 mencionaron que de acuerdo a su progresión la NC medular puede causar hipoxia e inflamación relativa.
El Síndrome Amelogénesis imperfecta– Nefrocalcinosis, también conocido como Síndrome Esmalte-Renal (ERS, en inglés. OMIM # 204690), asocia una AI tipo hipoplásico con la NC. Este síndrome es inducido por la mutación autosómica recesiva del gen FAM20A (family with sequence similarity 20, membre A). FAM20A es un gen perteneciente a la familia con similitud en la secuencia 20, denominada FAM20. La familia FAM20 fue descrita por la primera vez por Nalbant et al10por medio de análisis de expresión génica en líneas celulares hematopoyéticas; FAM20 consta de tres miembros en mamíferos: FAM20A, FAM20B y FAM20C. Los genes FAM20 codifican para tres proteínas cuya parte más conservada corresponde a 2/3 del dominio C-terminal, y además parecen tener una secuencia señal localizada en el dominio N-terminal10. La proteína FAM20C es una caseína quinasa del aparato de Golgi que fosforila las proteínas del esmalte (amelogeninas, enamelinas y ameloblastina), la osteopontina y una gran cantidad de proteínas involucradas en diversos procesos fisiológicos11,12,13. La mutación recesiva de FAM20C conduce al Síndrome de Raine, padecimiento sistémico caracterizado por un trastorno hipofosfatémico con anomalías dentales, displasia osteosclerótica ósea y calcificación ectópica14,15. FAM20B, aunque poco estudiado, es responsable del alargamiento de los glicosaminoglicanos16,17. Recientemente, Cui et al18 y Cui et al19, demostraron que FAM20A potencia la actividad de la proteína quinasa FAM20C, por la cual promueve la fosforilación de las proteínas de la matriz del esmalte in vitro. Según Ohyama et al20, FAM20A es una pseudoquinasa que forma un complejo funcional con FAM20C y gracias a este complejo funcional, FAM20C incrementa su capacidad de fosforilación. En consecuencia, las mutaciones del gen FAM20A contribuyen a una desregulación del microambiente celular del calcio y/o fosfato favoreciendo una alteración de los procesos regulatorios de la mineralización21.
Dada la importancia de identificar el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis, además de realizar un diagnóstico claro, oportuno y preciso, el objetivo de ésta revisión de literatura fue exponer las características clínicas y fisiopatológicas de este síndrome de acuerdo a la evidencia científica actual.
Se realizó una búsqueda electrónica de literatura en las bases de datos: MEDLINE (PubMed), EBSCO- Host y Scopus (ScienceDirect) desde 1972 hasta la segunda semana de noviembre de 2017. Se utilizaron como palabras clave los siguientes descriptores MeSH: Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis, Enamel renal syndrome, FAM20A. Para refinar la búsqueda, se tuvieron en cuenta algunas limitantes que permiten obtener el resultado esperado como: estudios en humanos, textos completos, textos en PDF, los conectores booleanos “AND y OR”. No se utilizaron restricciones por edad ni sexo. Se excluyeron revisiones narrativas, cartas al director, tesis, periódicos, conferencias, noticias, comentarios y editoriales.
Todos los artículos fueron colectados y almacenados utilizando el software Zotero (Centre for History and New Media at George Mason University, Fairfax, Virginia, EE.UU.); este software, nos permitió eliminar aquellas referencias bibliográficas duplicadas. Los textos completos de los artículos fueron evaluados de manera independiente por dos revisores, de acuerdo a los criterios mencionados anteriormente. Cuando hubo desacuerdo, la intervención de un tercer examinador fue solicitada.
Finalmente, se procedió a realizar un tamizaje con aplicación de criterios a los artículos hallados en las bases de datos; seleccionaron 177 artículos, de los cuales 42 artículos que cumplieron con los requisitos de inclusión, los cuales fueron posteriormente analizados y discutidos (Tabla 1).
El Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis fue descrito en 1972 por primera vez por MacGibbon22, quien reportó el caso de dos hermanos con ausencia de esmalte dental, NC y un aparente metabolismo normal de calcio. Trece años más tarde, Lubinsky et al23 describieron dos hermanos con superficie amelar rugosa y, en algunos órganos dentales la ausencia de esmalte; una coloración amarrilla-marrón con ausencia de relieves cuspídeos en molares, fueron también descritos. El examen renal reveló una NC e infecciones urinarias recurrentes.
En 1995, el equipo de Hall et al24reportaron dos hermanos con esmaltes hipoplásicos y NC. Los órganos dentales fueron analizados por microscopia electrónica y se pudo constatar un esmalte aprismático, poroso, con superficie agrietada y cubierta por zonas globulares. Dellow et al25 relataron el primer caso asociado de Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis a un patrón de consanguinidad. Se observó en los pacientes dientes con notables espacios interdentales y, la presencia de calcificaciones pulpares en ambas denticiones. Una historia de infecciones urinarias recurrentes desde niños hasta la edad adulta fue determinante para obtener un diagnóstico de NC. Normand de la Tranchade et al26 describieron un paciente con retraso y ausencia de la erupción dental permanente, hiperplasia gingival y una NC medular que evoluciono hacia una insuficiencia renal.
En 2005, al evaluar una familia consanguínea que presentaba AI, retraso de la erupción dental, Paula et al27 refirieron una coloración amarrillamarrón del esmalte dental e incisivos con forma semilunar. El estudio radiográfico reveló múltiples folículos dentales en dientes no erupcionados y calcificaciones pulpares. La NC estuvo presente en uno de los integrantes de la familia. En 2006, Suda et al28, Hunter et al29 y Fu et al30 expusieron varios casos de pacientes donde las características principales fueron una AI tipo hipoplásica, calcificaciones pulpares, retraso de la erupción dental, y NC bilateral; todos coinciden en remitir al paciente hacia el nefrólogo una vez encontrados los hallazgos descritos precedentemente. Elizabeth et al31mencionaron dos casos donde se hallaba retraso en la erupción dental, coloración amarilla-marrón y ambos pacientes presentaban nefrocalcinosis bilateral. Dos años más tarde, Kirzioglu et al32 en una investigación con 28 pacientes diagnosticados con AI fueron evaluados por el servicio de nefrología; detectaron cinco pacientes con sospecha de nefrocalcinosis y aquellos con probable NC evidenciaron AI tipo hipoplásico. La tabla 2 resume el historial completo de los pacientes con diagnóstico de Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis en los últimos años, relacionando edad, sexo y características fenotípicas.
En los pacientes portadores del Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis se presentan defectos en la dentición primaria y permanente. Distinguiendo un fenotipo bucodental y un fenotipo renal.
La evaluación oral y radiográfica de los pacientes con Síndrome Amelogénesis imperfecta– Nefrocalcinosis pone en evidencia una variada presencia de aspectos clínicos (Tabla 2). Los dientes presentan decoloración amarillomarrón, superficies rugosas o lisas con un espesor de esmalte reducido o ausente, indicando una AI. De acuerdo con Witkop3,el aspecto del esmalte expuesto en el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis se clasifica como una AI de tipo hipoplásico.
El examen clínico dental debe complementarse con el examen radiográfico. De la DureMolla et al33mencionaron que las anomalías de forma observadas en pacientes con el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis afecta ambas denticiones, reportando alteraciones en coronas y las raíces dentales. Los incisivos pueden presentar de manera no constante una forma semilunar y, en la zona posterior los molares presentan una ausencia de relieves cuspídeos. Por su parte, la formación de la raíz dental no se ve afectada pero se observa raíces cortas y dilaceradas. A nivel pulpar, es frecuente observar radiográficamente nódulos de calcificación.
En todos los pacientes se observan defectos en la erupción dental. El 1er y el 2do molar permanente son los órganos dentales frecuentemente afectados. En algunos pacientes, también se observan retrasos en otros dientes permanentes33,34,35. Radiológicamente, aquellos dientes que no hacen erupción en cavidad bucal, pueden hallarse anquilosados. En los dientes posteriores se observan cambios de la trayectoria de erupción, con posiciones muy bajas y cercanas al borde basilar del maxilar inferior y, cerca de los senos paranasales en el maxilar superior. El saco folicular que rodea los dientes no erupcionados se observa hipertrófico, y frecuentemente se le identifica como una zona radiolúcida pericoronal, acompañada de márgenes escleróticos36,37.
Lignon et al21, utilizaron la microscopía electrónica de barrido (MEB) y métodos fisicoquímicos en pacientes con mutaciones FAM20A, constataron cristales pequeños y pocos compactados en todo el espesor del esmalte dental. La superficie del esmalte mostraba un patrón globular a nivel ultraestructural similar a la observada en la mineralización ectópica de tejidos blandos. La dentina es normal, con túbulos dentinarios bien organizados. De hecho, estos mismos autores en un análisis de difracción de rayos X, evidenciaron niveles de calcio y fósforo reducidos en el esmalte de paciente con el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis en comparación con el esmalte del paciente sano.
La hiperplasia gingival es patognomónica en el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis26,33,34. En efecto, el epitelio gingival presenta papilas alargadas y delgadas. El tejido conectivo gingival es predominantemente fibroso acompañado de calcificaciones ectópicas de diversos tamaños. Análisis realizado por microscopia electrónica a transmisión revela que la talla de las mineralizaciones ectópicas gingivales es variable, en ocasiones únicas o fusionadas que pueden presentar un diámetro de 1 µm hasta 100µm. Esta característica sugiere que estas calcificaciones se fusionan con el tiempo21.
La afección renal identificada en el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis es la Nefrocalcinosis22,33,34. Este proceso patológico puede presentarse a nivel medular y/o cortical, unilateral o bilateralmente. Aunque la NC es responsable de una serie de problemas clínicos, generalmente es detectada gracias a la investigación radiológica simple, ultrasonido o tomografía computarizada. Desde el inicio la NC es asintomática, pero en ocasiones los cólicos renales pueden ser el primer síntoma referido por el paciente, probablemente debido a una nefrolitiasis asociada o por la extrusión de un nódulo calcificado6,7.
El diagnóstico clínico se focaliza en los hallazgos bucodentales y renales33. Muchas de estas características no son específicas del Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis, pero si suelen ser patognomónicas cuando se presentan en niños ante la ausencia de otra anomalía del desarrollo. El diagnóstico puede realizarse desde temprana edad, basado en las características de esmalte dental y los hallazgos radiológicos. Es posible que la NC sea indetectable a temprana edad, pero luego de un diagnóstico clínico dental los pacientes deben ser referidos a un nefrólogo para una evaluación28,43.
Un análisis genético debe también confirmar la presencia de la mutación del gen FAM20A; sin embargo, De la Dure-Molla et al33 mencionaron que el fenotipo oral es suficiente para un diagnóstico del Síndrome Amelogénesis imperfecta– Nefrocalcinosis, en efecto propone varios criterios para hacerlo (Tabla 3).
El diagnóstico diferencial del Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis se debe realizar con el Síndrome de Jalili. Este síndrome es inducido por la mutación del gen CNNM4; presenta como característica la asociación de la AI, y una distrofia de conos y bastones (CRDs, en inglés). En este síndrome el esmalte dental puede ser fino pero normal o hipomineralizado, acompañado de CRDs (trastorno de la retina que provoca pérdida de la visión central, defectos en la visión de los colores, fotofobia y ceguera nocturna)53.
Adicionalmente, un diagnóstico diferencial del Síndrome Amelogénesis imperfecta– Nefrocalcinosis es con el Síndrome de Raine. Este síndrome producto de la mutación del gen FAM20C, se identifica por la displasia letal osteosclerótica ósea; definida por una osteosclerosis generalizada con la formación de hueso perióstico, una dismorfia facial característica, anomalías cerebrales que incluyen calcificaciones intracerebrales y un curso neonatal letal. Radiológicamente, se observa una calcificación generalizada bilateral en la sustancia blanca periventricular, los ganglios basales y el tálamo14,15.
Otras entidades patológicas indicadas en un diagnóstico diferencial con el Síndrome Amelogénesis imperfecta–Nefrocalcinosis es el Síndrome trico-dento-oseo. Este síndrome se caracteriza por displasias ectodérmicas y cabellos crespos o rizados desde el nacimiento, hipoplasia del esmalte con decoloración, taurodontismo en molares, aumento de la densidad mineral ósea general y aumento en el grosor de los huesos corticales del cráneo. La enfermedad se transmite como un rasgo autosómico dominante altamente penetrante y está causada por mutaciones en el gen con dominio homeobox distal-less (DLX3)54,55.
En conclusión, los resultados de la presente revisión exponen las características fenotípicas que se hallan reportadas en la literatura sobre el Síndrome Amelogénesis imperfecta– Nefrocalcinosis. Aun con un pronóstico no establecido, dada las condiciones de rareza, la NC, a menudo asintomática, puede estar asociada o conducir a un compromiso de la función renal. Por ello, es imprescindible alertar a los odontólogos generales y odontólogos pediatras que, al diagnosticas una AI, particularmente de tipo hipoplásica, realicen una detallada historia médica personal y familiar donde se contemple, una interconsulta con el servicio de nefrología.
Título corto: Caracterización fenotípica del síndrome amelogénesis
Tipología: Artículo de revisión
Para citar este artículo: Simancas-Escorcia V, Berdal A, Díaz-Caballero A. Caracterización fenotípica del síndrome amelogénesis imperfecta–nefrocalcinosis: una revisión. Duazary. 2019 enero; 16(1): 129-143. Doi: http://dx.doi.org/10.21676/2389783X.2531
DECLARACIÓN SOBRE CONFLICTOS DE INTERESES: Los autores manifiestan no tener ningún conflicto de intereses.
Al programa Bolívar Gana con Ciencia de la Gobernación de Bolívar, Colombia y la Fundación Ceiba por el acompañamiento y financiamiento en este trabajo.
