La obesidad presenta heterogeneidad y las alteraciones metabólicas se asocian con la distribución grasa. Por tomografía computada se ha mostrado que los sujetos con exceso de tejido adiposo visceral tienen más insulino-resistencia, aumento de triglicéridos (TG) y apolipoproteína B (apo B) y menos colesterol HDL (C-HDL) (denominada dislipemia aterogénica), respecto de los sujetos en los cuales el exceso de tejido adiposo está a nivel subcutáneo (11). La correlación entre el IMC y la circunferencia de la cintura (CC) es mayor de 0,90, luego de ajustar para la edad, sexo y etnicidad (12). La obesidad abdominal es predictora y está fuerte e independientemente asociada con la enfermedad cardiovascular y el riesgo residual utilizando el score de riesgo de Framingham (13). Los métodos de referencia para el estudio de la obesidad ectópica (mesentérica, omental, retroperitoneal, intratorácica, hepática, etc.), son la resonancia nuclear magnética y la tomografía computada, pero en la práctica clínica la determinación de la circunferencia de la cintura tiene muy buena correlación con esos métodos de referencia y es un método aceptado. Los estudios de Framingham han mostrado, utilizando la tomografía computada, que la grasa ectópica se asocia con alteraciones cardiometabólicas independientemente de la grasa subcutánea (14)(15)(16)(17).

La obesidad visceral puede estar involucrada en una disfunción del tejido adiposo subcutáneo para poder lograr su expansión, situación que genera una acumulación ectópica de triglicéridos en otros órganos (músculo esquelético, hígado, páncreas, corazón, etc). Ocurren alteraciones metabólicas tales como el aumento de la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), disminución del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, disminución de C-HDL, aumentos de Apo B, aumento de lipoproteínas LDL pequeñas y densas, hiperinsulinemia, insulino-resistencia, estado inflamatorio crónico y de bajo grado, disminución de la adiponectina, fibrinólisis alterada, disfunción endotelial y modificaciones en la actividad hormonal dentro del mismo tejido adiposo. Muchas de estas alteraciones se asocian con la aterosclerosis y la diabetes mellitus tipo 2 y no se suelen presentar simultáneamente en un mismo individuo (18)(19)(20)(21). Se han analizado los procesos moleculares que vinculan la grasa ectópica con el riesgo cardiometabólico (22).

Tabla I. Prevalencia de obesidad y diabetes en la Argentina entre los años 2005 y 2018 según la Cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (8).

Tabla I
Prevalencia de obesidad y diabetes en la Argentina entre los años 2005 y 2018 según la Cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (8)

A la presencia de este conjunto de alteraciones metabólicas se la ha denominado síndrome metabólico (SM). Este ocurre en el 20–40% de la población adulta del mundo (23) y para su caracterización en la clínica, luego de diferentes criterios presentados, se utiliza un consenso armonizado que incluye la obesidad visceral determinada a través de la circunferencia de la cintura (24). La obesidad visceral se comporta como un órgano secretor de diferente tipo de moléculas, algunas de las cuales se denominan adipoquinas y se vinculan con la generación de la insulino-resistencia, por lo que ésta se asocia con los componentes del SM (25).

El SM es muy frecuente en la Argentina y en un estudio en empleados de 40 a 65 años de edad (9) se halló una prevalencia de SM más alta en varones, 34% que en mujeres, 25% (p<0,001) y estaban afectados ambos géneros por el bajo nivel socioeconómico estimado a través del nivel de educación formal. En la Figura 1 se muestra la frecuencia de SM según el nivel de educación formal según el sexo; en varones OR=1,40 (IC 95% 1,13-1,74) p=0,003 y en mujeres fue OR=1,96 (IC 95% 1,49-2,59) p=0,0001, ajustado para edad, actividad física, historia familiar de diabetes y menopausia.

El concepto de insulino-resistencia (IR) fue introducido por Reaven en 1988; sugirió que la hiperinsulinemia compensadora en sujetos no-diabéticos se asociaba con un incremento del riesgo para la enfermedad coronaria (26) y actualmente es aceptado que la IR se asocia con el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica (27)(28)(29)(30). La detección precoz de sujetos obesos con IR y su tratamiento podrían contribuir a disminuir la incidencia de DMT2 y ECV (31) y es muy frecuente de encontrar en la población general (10 a 25%) (32), pero no todos los sujetos con insulinoresistencia desarrollan anormalidades metabólicas (33). Puede ser causada por múltiples factores: genéticos, étnicos, ambientales, secundarios a patologías, por fármacos y también por causas fisiológicas durante la vida (durante el desarrollo y crecimiento o durante el embarazo) (34). Se ha sugerido que en los obesos insulino-resistentes su tejido adiposo subcutáneo no es capaz de almacenar el exceso de grasa en las células nuevamente diferenciadas a través de la hiperplasia, impidiendo su expansión, y por ello se deposita en forma ectópica (35). Aunque la obesidad está asociada con resistencia al consumo de glucosa mediado por insulina (36), sólo un 25% la tienen presente (37), por lo que es esperable encontrar obesos sin alteraciones metabólicas asociadas a la DMT2 y la aterosclerosis. Se ha informado que la correlación entre IR e IMC fue r=0,58 (p<0,001) y con CC fue r=0,57 (p<0,001), por lo cual para la detección de sujetos obesos con IR puede utilizarse cualquiera de los dos indicadores y según Reaven GM quizás se exprese mejor con IMC (38). En ese mismo trabajo se informó que esa correlación, si bien muy significativa, no es muy alta y fue corroborada por otros autores utilizando también el consumo de glucosa mediado por insulina (SSPG). Estos resultados indican que pueden encontrarse sujetos sin obesidad con IR y también sujetos obesos sin IR. Habida cuenta de estos resultados es de interés detectar quiénes son los obesos que podrían tener presente IR con las anormalidades metabólicas producidas por ésta (35) (38), teniendo en cuenta la pandemia de obesidad, DMT2 y alta frecuencia de ECV.

Es necesario disponer en el laboratorio bioquímico clínico de metodologías sencillas, de bajo costo y accesibles a la mayor parte de la población para la detección de obesos con riesgo para DMT2 y ECV. Los triglicéridos representan la masa de las lipoproteínas ricas en triglicéridos [lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), densidad intermedia (IDL), quilomicrones y remanentes de quilomicrones]. La hipertrigliceridemia (HTG) se reconoce como un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular pero, por encontrarse asociada con la denominada dislipemia aterogénica, también se adjudica el riesgo a su asociación con los descensos de C-HDL y la presencia de LDL pequeñas y densas (39) (40).

Figura 1
Efecto del nivel de educación formal sobre el síndrome metabólico en 2749 trabajadores de 40 a 65 años

Figura 1. Efecto del nivel de educación formal sobre el síndrome metabólico en 2.749 trabajadores de 40 a 65 años.

En la obesidad visceral con IR (20) se presenta una sobreproducción de VLDL, con reducido catabolismo, transferencia de TG desde las VLDL hacia las LDL y HDL a cambio de colesterol esterificado (CE). En este proceso interviene la proteína de transferencia de CE (CETP), cuya actividad está aumentada en estados de IR (41), con una actividad aumentada de la lipasa hepática que hidroliza los TG de las enriquecidas LDL y HDL, con lo cual estas partículas se hacen más pequeñas y densas (42). Este complejo de alteraciones metabólicas puede ser detectado por el laboratorio bioquímico clínico a través de aumentos en los triglicéridos, disminuciones de C-HDL y aumentos de apolipoproteína B, colesterol-no-HDL y colesterol remanente. Se ha sugerido que en las HTG, la IR sería un factor amplificador para las disminuciones de C-HDL, aumentos de la CETP y presencia de LDL oxidadas (43). Aunque el C-HDL se suele encontrar disminuido en las HTG, esta circunstancia es muy variable entre las personas. En un estudio realizado en el sur argentino en el cual se estudiaron 913 sujetos aparentemente sanos de ambos sexos (44), 9,7% tenían triglicéridos ≥200 mg/dL, pero de ellos sólo 30,3 % tenían C-HDL <40 mg/dL.

En el año 2002, el National Cholesterol Education Program a través del III Panel de Expertos, propuso 150 mg/dL como valor de corte para TG, (45) y se ha mostrado que se asocia significativamente con la insulino-resistencia evaluada a través de SSPG (p<0,001) (46).

La relación TG/C-HDL podría ser utilizada para la detección de sujetos adultos con obesidad visceral u obesos con alteraciones metabólicas que pueden estar asociadas a la presencia de IR y la ECV. Hace algunos años se informó que existían evidencias que TG altos con C-HDL bajos se asociaban con la resistencia al consumo de glucosa mediado por insulina en los tejidos periféricos independientemente de la actividad física (47).

Si se tiene en cuenta que la IR es difícil de determinar por su complejidad metodológica y que la determinación de insulina no está estandarizada (48), es necesario disponer de técnicas sencillas y accesibles. TG/C-HDL >3,0 puede detectar los sujetos con sobrepeso y obesos insulino-resistentes con una sensibilidad de 68% y especificidad de 85%, utilizando como referencia el test de supresión de la insulina (49) (50); en ese trabajo también se informa que el síndrome metabólico definido según el Adult Treatment Panel III se diagnostica con una sensibilidad de 52% y especificidad de 85%. Es decir, TG/C-HDL es tan efectivo como SM en la predicción del desarrollo de ECV y tiene la ventaja de ser muy sencillo de determinar y calcular (51). Además, TG/C-HDL también identifica los sujetos aparentemente sanos que tienen mayor número de factores de riesgo cardiometabólicos asociados con la IR, independientemente del IMC (52) y asociados a la presencia de LDL pequeñas y densas (53) (54). Asimismo, TG/C-HDL ≥3,5 fue predictor de IR y también de la presencia de LDL pequeñas y densas con una sensibilidad de 79% y una especificidad del 85% comparable con el síndrome metabólico, utilizando como referencia el test de supresión de la insulina (50).

Sin embargo, la correlación entre TG/C-HDL y los indicadores de IR habitualmente utilizados, aunque muy significativa, no es muy alta. En un estudio realizado en Viedma en 223 sujetos de ambos sexos con riesgo para DMT2 (55) se halló que la correlación entre TG/C-HDL y HOMA-IR fue r=0,389, p<0,001 (Fig. 2).

Figura 2
Correlación entre TG/C-HDL y homeostasis model assesment (HOMA-IR) (55)

Figura 2. Correlación entre TG/C-HDL y homeostasis model assesment (HOMA-IR) (55).

Estos valores de correlación también fueron hallados en otro trabajo en sujetos obesos no diabéticos, tolerantes e intolerantes a la glucosa y se mostró una correlación de TG/C-HDL con QUICKI, r=-0,370, p<0,001 y respecto de OGIS, r=-0,333, p<0,005 (56). Estos coeficientes de correlación entre TG/C-HDL y los indicadores de IR muestran que para un valor dado de TG/C-HDL, la IR puede estar o no presente lo que implica un bajo poder predictivo y discriminante para este indicador, por lo que debe ser complementado con otras determinaciones analíticas, desde el punto de vista bioquímico.

Por otra parte, teniendo en cuenta que los valores de TG y C-HDL son diferentes según el sexo, se han informado diferentes valores de corte para el cociente. TG/C-HDL puede identificar los sujetos con IR (HOMA-IR>P75), en mujeres ≥2,5 y en varones ≥3,5, (sensibilidad 40% y especificidad 80%) con esos valores de corte (57). Recientemente este grupo confirmó que TG/C-HDL identifica personas con alto riesgo cardiometabólico asociado a una IR aumentada, independientemente de su IMC (52). También se ha informado que los varones con TG/C-HDL ≥3,0 y las mujeres con valores ≥2,0, presentaban hipertensión arterial y un perfil lipídico más adverso, PCR ultrasensible más elevada y eran más insulino-resistentes respecto de los que tenían valores más bajos que el valor de corte (58). TG/C-HDL >3,5 en varones fue un excelente predictor de EC, ECV y DMT2 y estuvo fuertemente asociado con la IR (59). En 104 mujeres de 30 a 73 años TG/C-HDL ≥3,0 correlacionaba significativamente con HOMA-IR ≥2,5, con un coeficiente de correlación r=0,30, p=0,002 (60). En Bahía Blanca, sobre 525 sujetos adultos se determinaron como valores de corte para TG/C-HDL, 3,1 en varones y 2,2 en mujeres (61).

También se ha informado su utilización en los niños y prepúberes. Aquellos con TG/C-HDL ≥3,0 tenían más alta la presión arterial, la glucosa, HOMA-IR, el número de partículas LDL, y niveles más bajos de HDL y el tamaño de la LDL y cuando se tomó en cuenta la edad, también se asoció con indicadores de IR (HOMA-IR y QUICKI), con altos valores de IMC, relación cintura/cadera, y el perfil aterogénico (62).

Además, respecto de su relación con la enfermedad coronaria, TG/C-HDL≥3,5 está asociada con la carga de enfermedad coronaria previa a la cateterización (OR 2,87; IC 95% 1,03-7,96, p=0,04) (63) y su presencia incrementó en un 50% el riesgo del primer evento coronario, OR 1,47 (IC 95% 1,26-1,71) y fue independiente del IMC ajustado para el consumo de cigarrillos (64).

En cuanto a las diferencias étnicas, se ha informadoque TG/C-HDL aumentada también era un indicador de riesgo cardiovascular aumentado en individuos del sur de Asia (65). En Corea sobre 7.623 sujetos se halló una fuerte asociación entre TG/C-HDL y HOMA-IR no dependiente de la circunferencia de la cintura (66). En población de origen chino se informó que TG/C-HDL era el mejor marcador de IR y diabetes comparado con otras medidas de lípidos de rutina (67). Sin embargo, en población “negra” los TG no suelen estar aumentados en presencia de IR, pero sí suele estar disminuido el C-HDL (68), lo cual no ocurre en población “blanca” en presencia de IR. Esto se ha denominado “paradoja de los TG” (69). Por ello, el cociente TG/C-HDL parece estar menos asociado significativamente con IR en población “negra”. Lo mismo ocurre cuando se intenta asociarlo con la presencia de SM en población “negra”, porque muchos sujetos con SM no tendrán hipertrigliceridemia y lo mismo ocurre cuando en esa etnia se intenta utilizar a la cintura hipertrigliceridémica como indicador de IR (69). Sin embargo, otros autores han informado que TG/C-HDL predice la hiperinsulinemia y no presenta inconvenientes respecto de la diferente etnicidad, incluidos los negros (70).

Cuando se comparó el cociente TG/C-HDL y TGxGlu frente al consumo de glucosa mediado por insulina (SSPG), se halló que correlacionaban de forma similar (r=0,60, p<0,001) (71). En el mismo trabajo se mostró que el área bajo la curva de insulinemia, luego de una prueba de tolerancia a la glucosa, era el mejor indicador de insulino resistencia (r=0,75, p<0,001). Sin embargo, el indicador TGxGlu no predice EC y ECV a diferencia de TG/C-HDL (61).

La relación TG/C-HDL está aumentada en la evaluación del riesgo residual que incluye hipertrigliceridemia, aumentos de apolipoproteína B (Apo B), disminuciones de C-HDL y la presencia de LDL pequeñas y densas (53)(72). En estos casos, el examen de laboratorio puede complementarse con la determinación de Apo B. Si por razones de complejidad técnica no puede ser determinada, el cálculo del colesterol–no-HDL (C–no-HDL) es una alternativa (calculado como colesterol total menos el colesterol HDL); existe una fuerte correlación entre ambas variables y son mejores predictores de aterosclerosis coronaria que C-LDL (75). Por otra parte, el C-no-HDL debería ser utilizado para la identificación y control del tratamiento de la dislipemia aterogénica y en la evaluación del riesgo residual para la enfermedad coronaria, sugerido por un panel de expertos europeo (76). Además, la dislipemia aterogénica cursa con aumentos en el colesterol remanente, que también está asociado al riesgo CV (77) y que se puede determinar sustrayendo del colesterol total los valores de C-HDL y C-LDL determinados ambos analíticamente. Estos estudios son accesibles para la mayoría de la población y su utilización contribuye a la detección, evaluación y tratamiento para disminuir el riesgo de morir por una causa evitable.

Puede concluirse que TG/C-HDL es útil en la práctica clínica para la detección de sujetos con obesidad visceral u obesos con riesgo para DMT2 y ECV; tiene una especificidad aceptable pero bajo poder discriminador. Como valores de corte se ha sugerido para varones TG/C-HDL ≥3.5 y en mujeres TG/C-HDL ≥2,5. Cuando los sujetos presentan TG/C-HDL aumentado y presencia de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2 o ECV, debería complementarse con el cálculo de colesterol-no-HDL o la determinación de apolipoproteína B y el cálculo del colesterol remanente. Teniendo en cuenta la pandemia de obesidad y DMT2 y que ECV es la primera causa de muerte, TG/C-HDL debería ser informado por el laboratorio bioquímico-clínico.