Marcadores bioquímicos en la detección y estadificación del riesgo de progresión de la enfermedad renal crónica

Biochemistry markers in detection and risk staging of chronic kidney disease progression

Marcadores bioquímicos na detecção e estadiamento do risco de progressão da doença renal crônica

El cuidado de la función renal es de alta prioridad en los sistemas de salud, tanto a nivel nacional como mundial. Esto refleja el importante rol que los riñones cumplen en la filtración de la sangre, remoción de sustancias tóxicas endógenas y exógenas, equilibrio hidroelectrolítico, liberación de hormonas y en la activación de la vitamina D. Los riñones juegan un papel clave en el control de la presión arterial y la eritropoyesis, reduciendo en condiciones de normo-función el riesgo cardiovascular y los trastornos hematológicos (1).

La pérdida progresiva de la estructura y función renal es una entidad clínica-bioquímica de múltiples etiologías que define a la enfermedad renal crónica (ERC) (2). Silente en sus etapas iniciales pero de curso progresivo, conduce en ausencia del tratamiento adecuado, a la enfermedad renal crónica avanzada e insuficiencia renal, que lleva al paciente necesariamente a la terapia de sustitución, sea diálisis crónica o trasplante renal (3).

En años recientes, se ha observado el crecimiento mundial de la ERC, con una prevalencia estimada del 17% en la población adulta (4). En la Argentina, en ausencia de una investigación epidemiológica en escala, relevamientos indirectos la encuadran entre un 4,8% y un 17% (5). Debido a la reserva funcional de los riñones, en estadios iniciales la enfermedad no se manifiesta clínicamente y no es diagnosticada, razón por la que más de un 10% de pacientes con enfermedad temprana asintomática desconocen su padecimiento (6).

Actualmente, la ERC se plantea como un modelo de progresión y se reconocen factores de riesgo que permiten su sospecha, diagnóstico temprano y posterior estadificación (7) (8). Así, la ERC evoluciona por largo tiempo de manera silenciosa y no percibida, con una etapa tardía sintomática, evidenciada muchas veces por las complicaciones cardiovasculares (CV) asociadas a la disfunción renal (9).

Los factores de riesgo que definen a una población susceptible de enfermedad renal pueden ser modificables o no. La exclusión o cambio de conductas de aquellos modificables, como hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), tabaquismo, sobrepeso y obesidad, pueden prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad a estadios de mayor gravedad. La edad, grupo étnico y antecedentes personales son factores no modificables sobre los que no se puede intervenir y aumentan per se la susceptibilidad al daño renal (10).

En la Argentina, sociedades científicas y profesionales, siguiendo lo establecido por el Kidney Disease Global Outcome-2012 (KDIGO 2012) (11) recomendaron en el Documento Consenso (2010) que la evaluación de la función renal se realizara por estimación del filtrado glomerular (FG) a partir de la medición de creatinina plasmática, edad, sexo y etnia (12).

Las fórmulas de estimación del FG recomendadas son las derivadas del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4 y MDRD-IDMS; IDMS: espectrometría de masas con dilución isotópica) (13) y la ecuación CKD-EPI elaborada por Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration (14). CKD-EPI presenta mayor exactitud y capacidad predictiva en FG mayores de 60 mL/min/1,73 m² (15). Por ello las guías KDIGO 2012 y NICE 2014 (16) sugieren su uso, particularmente en poblaciones con FG levemente disminuido.

Un signo de lesión renal es la presencia persistente de concentraciones elevadas de albúmina o proteínas en orina (16). La albuminuria se relaciona con la progresión y mortalidad de la enfermedad renal y de este modo demuestra ser un marcador independiente y sensible de daño glomerular primario o secundario (17). Su medición junto a la estimación del FG constituye una buena estrategia para sustentar el diagnóstico y pronóstico de la ERC (18).

La función normal de los túbulos renales es esencial para el mantenimiento de la homeostasis renal (19) (20). Se han postulado marcadores no invasivos, sensibles y específicos de lesión tubular, tanto para el diagnóstico temprano como para el monitoreo de la progresión del daño. Algunos exclusivamente urinarios, como IL-18 (interleuquina-18) y otros séricos y urinarios como KIM-1 (kidney injury molecule-1) y la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL neutrophil gelatinase associated lipocalin) (21) (22). Dentro de ellos, la NGAL se ha considerado muy promisoria y de aplicabilidad potencial en clínica médica (23).

Luego de una lesión túbulo-intersticial, la NGAL incrementa su expresión particularmente en el asa de Henle ascendente y en los túbulos distales y colectores. Lesiones túbulo-intersticiales alteran la reabsorción de NGAL urinaria (NGALu) y aumenta así su concentración en orina (24). Incrementos séricos de NGAL preceden a los aumentos de creatinina, lo que llevó a postular a la NGAL sérica (NGALs) como marcador precoz y predictor independiente de lesión tubular aguda o crónica (25) (26).

La detección temprana y las intervenciones a nivel de atención primaria son consideradas actualmente las llaves sustentables para detener o atenuar la progresión de la ERC. Atento a ello, en el presente trabajo se propuso detectar la ERC en etapas tempranas asintomáticas, en población con riesgo e investigar, en comparación a una población control sin factores de riesgo, la alteración de los niveles de NGAL como un novel marcador de injuria túbulo-intersticial.

En un estudio analítico-descriptivo de corte transversal se evaluaron 73 voluntarios, de ambos sexos y edades comprendidas entre 20 y 70 años, asistidos en el Hospital Centro de Salud Zenón Santillán, San Miguel de Tucumán, Argentina. La población estudiada no incluyó pacientes que evidenciaran o relataran factores de iniciación, como proteinurias persistentes, infecciones sistémicas o enfermedad renal conocida, pero sí la presencia de, por lo menos, un factor de riesgo considerado de susceptibilidad según KDIGO, 2012: historia familiar de ERC y enfermedad cardiovascular (primer orden), HTA, DM, índice de masa corporal (IMC) superior a 25 kg/m² y tabaquismo. Como población control se evaluaron 15 sujetos adultos sanos sin factores de riesgo de enfermedad renal.

A los pacientes se les indicó ayuno de 8 h previo a la extracción de sangre y la recolección del chorro medio miccional de la primera orina de la mañana, espécimen considerado adecuado para la pesquisa y monitorización de la albuminuria y creatininuria. Se les recomendó evitar la actividad física intensa y a aquellas pacientes en período menstrual, usar tampón vaginal o concurrir en una nueva cita. Igual recomendación se les dio a pacientes que en el momento de control relataran o presentaran estados inflamatorios, síndrome febril o hematuria, contaminación de orina con flujo vaginal o secreción uretral (27) (28).

Firmado el consentimiento informado, contestaron una encuesta sobre sus antecedentes personales y clínicos, antecedentes familiares, medicamentos, hábitos tóxicos y enfermedades de base. Ambos documentos fueron aprobados por el Comité de Ética en Investigación en Salud del Sistema Provincial de Salud de Tucumán.

Se valoraron medidas antropométricas: contorno de cintura (cm), peso (kg), altura (cm) y se calculó el IMC expresado en kg/m². La presión arterial (mmHg) se midió siguiendo las recomendaciones de 2019 de la American Heart Association (AHA) (29), empleando monitor de presión arterial automático OMRON Modelo HEM-7120 (OMRON Dalian Co., Ltd., Dalian, China).

Las muestras sanguíneas se tomaron en condiciones de bioseguridad y según protocolos establecidos. A las muestras de orina remitidas se les realizó evaluación físico-química y microscopía del sedimento.

El FG se estimó por MDRD-4, MDRD-IDMS y CKDEPI. La variable medible, creatinina sérica expresada en mg/dL, se analizó con método cinético (Creatinina Cinética AA, Wiener Lab) para el cálculo de MDRD-4 y con método enzimático (Creatinina Enzimática AA, Wiener Lab) para MDRD-IDMS y CKD-EPI.

La albúmina y la creatinina urinarias se evaluaron con Microalbúmina Turbitest AA (Wiener Lab) y método cinético, respectivamente. La albúmina urinaria se determinó en la primera orina de la mañana y se informó la relación albúmina urinaria/creatinina urinaria (RAC) expresada en mg/g. La proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) se analizó con PCR ultrasensible-Turbitest AA (Wiener Lab) y el fibrinógeno plasmático por el método de Clauss modificado (TriniCLOT^TM-Fibrinogen). HbA1c (HbA1c-Turbitest AA, Wiener Lab) se valoró en pacientes que referían antecedentes de DM. Las determinaciones bioquímicas se realizaron con un autoanalizador Mindray BS-380. (Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. Shenzhen, China).

Se investigó NGAL (ABCAM ab113326-Lipocalin-2 NGAL, Human ELISA) en muestras de suero y de orina, congeladas oportunamente a -80 ºC y posteriormente descongeladas a 37 ºC. La evaluación bioquímica se complementó con un hemograma completo, urea y glucosa (Urea-Cinética AA y Glicemia-Enzimática AA, Wiener Lab), proteínas totales y albúmina sérica (Proteínas Totales AA y Albúmina AA, Wiener Lab).

Setenta y tres personas fueron incluidas de manera intencional y voluntaria, 43 de ellas fueron mujeres y 30 varones, con edades promedio 45±15 y 42±16 años, respectivamente. Sobrepeso y antecedentes familiares de ERC fueron los factores de riesgo que con mayor frecuencia se presentaron, seguidos de hipertensión arterial y tabaquismo. Diabetes mellitus sólo estuvo presente en el 7% de la población evaluada.

El 53% (n=23) de las mujeres que accedió al estudio presentaba sobrepeso, el 23% (n=10) hipertensión y el 35% (n=15) manifestó adicción al tabaco como hábito tóxico. En la población masculina, se presentó sobrepeso en el 83% (n=25), hipertensión en el 50% (n=15) y tabaquismo en el 27% (n=8).

El IMC de la población general fue 27±6 kg/m². El 64% (n=47) de la población evaluada presentaba exceso de peso (IMC≥25 kg/m²), sobrepeso (IMC 25-29 kg/m²) el 65% (n=31), obesidad (IMC≥30 kg/m.) el 35% (n=16). El contorno de cintura de la población con exceso de peso se relacionó positivamente con el IMC. Se observaron valores superiores a 88 y 102 cm, en el 86% (19/22) y en el 64% (16/25) de las poblaciones femenina y masculina, respectivamente (Tabla I).

Tabla I. Medidas antropométricas y presión arterial

Tabla I
Medidas antropométricas y presión arterial

Abreviaturas. PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; CC: contorno de cintura; IMC: índice de masa corporal.

La presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) promedio de la población, mujeres, varones y controles normales se presentan en la Tabla I. El 16% (12/73) de los pacientes evaluados presentó registros PAS-PAD ≥140 y/o 90 mmHg o relataron encontrarse con tratamiento antihipertensivo. El 58% (7/12) de la población hipertensa fueron mujeres.

La evaluación bioquímica de parámetros hematimétricos no mostró diferencias respecto al grupo control y se encontraban dentro de los valores referenciales para adultos sanos (Tabla II).

Todos los pacientes del grupo control presentaron valores de PCRus menores de 1 mg/L. En el 12% de la población general se evidenciaron concentraciones mayores de 3 mg/L, consideradas de alto riesgo por la AHA (30).

Los resultados obtenidos de la evaluación del fibrinógeno plasmático no mostraron diferencias significativas entre los grupos analizados respecto del grupo control.

La prevalencia autorreportada de DM fue del 7%. Los valores glucémicos de la población evaluada no mostraron registros de hiperglucemias, no obstante algunos de los pacientes reportados como diabéticos presentaron HbA1c superior a 10%, lo que pone en evidencia un control inapropiado.

El FG estimado tanto por CKD-EPI como por MDRD-IDMS, empleando creatinina enzimática, no presentó diferencias significativas entre los grupos de pacientes estudiados (Tabla II). Sin embargo, el FG estimado por MDRD-4 con el método cinético de creatinina, comparado con el estimado con el método enzimático, fue significativamente diferente en todos los grupos evaluados: general, hombres, mujeres y grupo control (p=0,001).

La lesión renal evidenciada por la presencia de albúmina urinaria (RAC mg/g) permitió categorizar al 86% de la población (n=63) en A1 (albuminuria <30 mg/g) y al 14% (n=10) en A2 (albuminuria de 30 a 299 mg/g).

La evaluación y estadificación del riesgo de progresión de la enfermedad renal se realizó analizando de manera conjunta el FG estimado y la albuminuria, acorde a KDIGO 2012 (Fig. 1). El 87% de los pacientes presentó bajo riesgo de progresión (estadios G1A1 y G2A1), 12% riesgo moderado (G1A2 y G2A2) y, sólo un paciente, alto riesgo de progresión (G3aA2) (Fig. 2).

Tabla II. Parámetros bioquímicos generales y de función renal

Tabla II
Parámetros bioquímicos generales y de función renal

Abreviaturas. CKD-EPI: chronic kidney disease epidemiology collaboration; MDRD-IDMS: modification of diet in renal disease-isotope dilution mass spectrometry; MDRD-4: modification of diet in renal disease-4; NGAL: neutrophil gelatinase-associated lipocalin (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos). NGALs: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos sérica; NGALu: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos urinaria.

Figura 1
Progresión de enfermedad renal crónica – KDIGO 2012

Figura 1. Progresión de enfermedad renal crónica – KDIGO 2012.

Abreviaturas: KDIGO 2012: Kidney Disease Improving Global Outcomes 2012; FGe: filtración glomerular estimada; G: estadio pronóstico según FGe; A: albuminuria, expresada como cociente albúmina/creatinina urinarias (mg/g). Categorías pronósticas: G1-A1 y G2-A1 bajo riesgo; G1-A2, G2-A2 y G3a-A1 riesgo moderado; G1-A3, G2-A3, G3a-A2, G3b-A1 alto riesgo; G3a-A3, G3b-A2, G3b-A3, G4 y G5 muy alto riesgo.

Figura 2
Riesgos de progresión de enfermedad renal crónica en la población estudiada. Bajo riesgo de progresión involucra a los estadios G1A1 y G2A1 y el riesgo moderado a G1A2 y G2A2. El estadio G3aA2 corresponde a alto riesgo de progresión. G1 >90 mL/min/1,73m²; G2: 60-89 mL/min/1,73m²; G3a: 45-59 mL/min/1,73m². A1 <30 mg/g; A2: 30-299 mg/g

Figura 2. Riesgos de progresión de enfermedad renal crónica en la población estudiada. Bajo riesgo de progresión involucra a los estadios G1A1 y G2A1 y el riesgo moderado a G1A2 y G2A2. El estadio G3aA2 corresponde a alto riesgo de progresión. G1 >90 mL/min/1,73m²; G2: 60-89 mL/min/1,73m²; G3a: 45-59 mL/min/1,73m². A1 <30 mg/g; A2: 30-299 mg/g.

Como marcador de la función tubular se evaluó la NGAL, sérica y urinaria. La población estudiada no mostró diferencias de NGALu que pudieran relacionarse a lesión o alteración de la función renal. La NGALs presentó concentraciones superiores en la población masculina respecto a la femenina con resultados dispersos y sin significación estadística, p=0,7 (Tabla II). En la población estadificada según riesgo de progresión se analizaron y compararon los valores de NGALs obtenidos respecto al grupo control sin riesgo. Como se observa en la Fig. 3, las concentraciones de NGALs diferentes en las distintas categorías, se incrementan conforme aumenta el riesgo. Los controles, al igual que los voluntarios con factores de riesgo y estadificados como de bajo riesgo, presentaron una distribución homogénea, con valores medios de NGALs diferentes y de significación estadística (5,4 y 11,65 ng/mL para el grupo control y el de bajo riesgo respectivamente, p<0,05). En el grupo de bajo riesgo, se evidenciaron cuatro situaciones particulares con valores superiores a los máximos. Estas fueron analizadas de manera individual y correspondieron a pacientes con más de un factor de riesgo, teniendo todos ellos en común el sobrepeso. En pacientes con riesgo moderado los valores de NGALs mostraron diferencias y valores máximos notablemente superiores a los encontrados en pacientes con bajo riesgo de ERC. Sólo un paciente fue estratificado con riesgo alto y NGALs 49,7 ng/dL, significativamente diferente del grupo control y de grupos de riesgo bajo y moderado (p<0,001).

En la población con riesgo de progresión, el análisis de los niveles séricos de NGAL en pacientes con exceso de peso, mostró un aumento en relación directa respecto al incremento del IMC. Se evidenciaron valores de NGALs de 17,17 ng/mL y 17,45 ng/mL en pacientes con sobrepeso y obesidad respectivamente, significativamente superiores a los de pacientes de peso normal (9,06 ng/mL, p<0,005). Las diferencias de NGALs entre pacientes con sobrepeso y obesidad, no fueron estadísticamente significativas (p=0,8).

El reconocimiento de la ERC en etapas tempranas, la identificación de los factores pronósticos y su estadificación, son elementos claves en la atención integral de pacientes en estadios iniciales. En virtud de ello, el presente trabajo planteó como objetivo la detección precoz de la ERC en una población asintomática, con factores de susceptibilidad y progresión.

Los factores de susceptibilidad incrementan la posibilidad de daño renal; entre ellos se contempla la edad avanzada, historia familiar de ERC, masa renal disminuida, bajo peso al nacer, raza negra y otras minorías étnicas, nivel socioeconómico bajo, HTA, DM y obesidad. Los factores considerados de progresión, aceleran el deterioro de la función cuando el daño ya se encuentra instaurado, así la HTA no tratada y la DM pobremente controlada causan el agravamiento, muchas veces irreversible, de la lesión renal (10) (31).

La estrecha relación que existe entre ERC, DM, obesidad y las enfermedades cardiovasculares (ECV), justifica que reconocidos factores de riesgo como hiperglucemia, HTA, tabaquismo, exceso de peso, sean también factores predictores de ERC (32). Al respecto se advierte que HTA, DM, obesidad, principales causas de injuria renal en la Argentina y Latinoamérica, resultan ser tanto factores de susceptibilidad como iniciadores y/o factores de progresión de ERC (33).

La Sociedad Americana de Nefrología recomienda la búsqueda de ERC en pacientes con HTA, argumentando que el tratamiento antihipertensivo apropiado enlentecería la progresión de la enfermedad renal cuando es diagnosticada en estadios iniciales (34). En la población general analizada, el 35% de las personas evaluadas presentaba hipertensión; este factor de riesgo fue más prevalente en varones (50%) respecto a mujeres (23%). El vínculo entre HTA y ERC es recíproco y complejo, lo que sugiere que la presencia de HTA visibiliza una ERC incipiente probablemente no diagnosticada (35).

Sobrepeso y obesidad se han establecido como factores de susceptibilidad y progresión de ERC (36). Como indicador de la composición corporal, se analizó el IMC y se midió el contorno de cintura. El 66% de la población motivo de estudio presentó exceso de peso. En la población masculina se observó un IMC significativamente mayor respecto a la población femenina. El proceso fisiopatológico que asocia sobrepeso y obesidad con ERC no está claramente definido. Sin embargo, en población obesa se informó mayor prevalencia de proteinurias, cambios hemodinámicos y mayor reabsorción tubular de sodio asociados a hiperfiltración glomerular (36) (37).

Figura 3
Niveles séricos de NGAL ngmL en relación al riesgo de progresión de enfermedad en población estratificada

Figura 3. Niveles séricos de NGAL (ng/mL) en relación al riesgo de progresión de enfermedad en población estratificada.

El tabaquismo tiene alto impacto sobre la evolución de la ECV y la progresión de la ERC. Los mecanismos de daño renal inducidos por el tabaco incluyen disfunción endotelial, activación de factores vasoactivos, estrés oxidativo, alteraciones en la coagulación, resistencia a la insulina y efectos tubulotóxicos (38). El consumo de tabaco a nivel nacional es del 22,1%, según la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo 2018 (39), y sin bien se ha evidenciado una mejora significativa de este indicador, la morbimortalidad atribuible a su consumo continúa siendo preocupante. Se resalta que la población femenina estudiada fue la de mayor hábito tabáquico, a diferencia de los informes epidemiológicos nacionales.

Suficiente evidencia surgió en los últimos años sobre la estrecha interrelación que existe entre ERC, HTA, DM y ECV, que justifican la investigación y detección precoz de enfermedad renal temprana en pacientes con estos factores. En este contexto, consensos nacionales e internacionales protocolizaron guías a fin de estratificar el grado de riesgo y progresión de la enfermedad renal. Así KDIGO y NICE, actualmente definen ERC como la presencia persistente al menos por tres meses del FG estimado (FGe) inferior a 60 mL/min/1,73m. y/o de lesión renal (11) (16).

Sociedades argentinas de Nefrología y de Bioquímica, en un documento multidisciplinario para la detección precoz de la ERC, sugieren la incorporación rutinaria del FGe al informe del laboratorio, aunque no sea solicitado de manera explícita (12). La determinación de creatinina es el parámetro crítico en la estimación del FG. En la Argentina se cuenta con diferentes técnicas para la medición de la creatinina sérica y sólo pocas son trazables al método de referencia (IDMS), lo que confiere al profesional bioquímico un rol clave en la correcta elección del método para diagnóstico y seguimiento de la ERC (40).

Se evaluó la creatinina sérica por el método cinético de Jaffé y por el enzimático, este último trazable al de referencia, calculando a continuación el FGe con ambos métodos. En la población estudiada, como se observa en la Tabla II, los valores de creatinina plasmática con el método cinético fueron significativamente mayores respecto a los obtenidos con el método enzimático (p<0,008).

Al respecto, y respaldando a los resultados obtenidos, en un estudio multicéntrico se evaluaron distintos métodos enzimáticos y se compararon las concentraciones de creatinina obtenidas en diferentes muestras de suero, las cuales fueron previamente valoradas por IDMS (41). Todos los métodos analizados durante el estudio cumplieron con las recomendaciones analíticas para creatinina publicadas por el National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (42). Se observó que los valores de sesgo e imprecisión para las diferentes concentraciones no superaron los límites establecidos por NKDEP. Estos resultados fueron validados en años posteriores por otros estudios analíticos (43) (44).

Por otro lado, se evidenció que los métodos de Jaffé, incluyendo Jaffé compensados, no cumplían con los requerimientos deseables en ninguna de las muestras determinadas (45). Las implicancias del error aportado por estos métodos son relevantes en la clínica, y pueden presentar una sobreestimación de la creatinina a veces mayor del 10%, diferencias que impactan en las estimaciones del FG, disminuyen erróneamente su cálculo e inducen falsos pronósticos en pacientes con sospecha de riesgo.

El FGe constituye en la actualidad el indicador de función renal en la salud y en la enfermedad y resulta de gran utilidad epidemiológica para evaluar la carga de enfermedad renal y la variación de su prevalencia (40). Por esta razón, la valoración de la creatinina plasmática con métodos trazables que reflejen con exactitud su concentración, debe ser una recomendación en la práctica clínica y en la estratificación de pacientes con sospecha de enfermedad renal.

El FGe en la población analizada con la ecuación MDRD-4, subestimó de manera significativa el filtrado respecto al calculado con CKD-EPI (p=0,001). Por esta razón y en concordancia con lo planteado por Levey et al., se sugiere la elección de CKD-EPI como la fórmula de estimación en poblaciones con FG entre 60 y 90 mL/min/1,73m². En este sentido, la estadificación del riesgo de progresión de ERC en la población evaluada se realizó con CKD-EPI, empleando el método de creatinina trazable, según lo recomiendan las nuevas guías KDIGO 2012.

La albúmina urinaria, marcador de injuria glomerular, permitió evidenciar el daño renal y estadificar junto al FG el estadio de la ERC. El riesgo de progresión de enfermedad de la población estudiada fue categorizado en leve, moderado, alto o muy alto, según KDIGO 2012 (11). El 13% de la población fue categorizada como de moderado y alto riesgo de progresión. Esto tiene gran impacto en salud, atento a que pone en evidencia una población asintomática con enfermedad renal. Su identificación precoz, tratamiento oportuno y control periódico podría enlentecer o revertir su progresión a estadios avanzados o comorbilidades asociadas.

El porcentaje de participantes en situación de riesgo fue similar al referido en la literatura, y mostró que alrededor de un 10% de pacientes presentaban ERC asintomática en estadios iniciales, no diagnosticada (46). Esta población debe ser foco de atención de los sistemas de salud y ser reconocida tempranamente, a fin de evitar comorbilidades cardiovasculares asociadas al daño y deterioro de la función renal. La ausencia de diagnóstico temprano e intervenciones preventivas y/o terapéuticas, deriva a etapas avanzadas y/o complicaciones cardiovasculares en la ERC (47).

Por consenso, la ERC y su severidad se definen por ensayos que evalúan exclusivamente la morfo-función glomerular. Sin embargo, son los túbulos renales los que activamente participan en el equilibrio hídrico y en la osmorregulación, manejo de sodio y potasio, retención de calcio y eliminación del ácido producto del metabolismo (48). Avizorando el importante rol que los túbulos renales desempeñan regulando la homeostasis de los seres vivos y sobre la base de que las alteraciones de los sistemas regulatorios se hacen evidentes cuando el FGe desciende a valores próximos o menores de 30 mL/min/1,73m² (10), marcadores precoces de injuria tubular deben ser valorados y reconocidos en el diagnóstico temprano de la enfermedad renal. De los biomarcadores propuestos y analizados, KIM-1 resulta particularmente útil en procesos isquémicos, injuria tóxica o seguimiento de la afección renal en pacientes diabéticos. Similar comportamiento ha sido descripto para IL-18 (22). Sin embargo, la potencial aplicación clínica de estos marcadores en ERC es motivo de mayores investigaciones.

Estudios recientes redefinieron el alcance de NGAL como marcador diagnóstico y pronóstico precoz de ERC y sugieren que tanto sus niveles séricos como urinarios reflejan el daño tubular que subyace a la enfermedad crónica (49)(50). Se demostró que NGALs se correlacionaba significativamente con la gravedad del daño y la progresión del deterioro de la función renal (51). NGALs se comporta como un biomarcador útil en nefrología clínica, tanto para el diagnóstico temprano como para la evaluación de las categorías de riesgo propuestas por el KDIGO (52). Estas afirmaciones respaldan los resultados obtenidos en el presente trabajo.

La población evaluada con exceso de peso mostró incrementos progresivos de NGALs conforme aumentaba el riesgo de la enfermedad. Este marcador diferenció estadísticamente el grupo control de los grupos con riesgo. Interesantemente, en algunos pacientes con exceso de peso y en situación de normo-albuminuria, las concentraciones de NGALs sobrepasaron los valores máximos. El análisis de los niveles de NGALs de la población estadificada como de riesgo respecto al IMC, mostró un incremento en relación directa y significativa de NGALs conforme aumentaba el IMC de los pacientes evaluados. Algunos autores sugieren que la obesidad no sólo aumenta el riesgo de inicio y progresión de ERC por la relación con sus ya tradicionales factores de riesgo, sino también por un efecto directo sobre la estructura renal (53), el cual podría de alguna manera justificar los incrementos de NGALs observados. Si bien se ha descripto una elevación sérica de NGAL asociada al aumento de la grasa visceral (54), el mecanismo a través del cual el exceso de peso puede empeorar o generar ERC es aún poco claro y su implicancia en la expresión de NGAL es motivo para nuevos y mayores estudios.

Estos hallazgos llevan a pensar en albuminuria y NGALs como marcadores de injuria renal complementarios, donde sus patrones de expresión reflejan daño de diferentes estructuras anatómicas. Así, incrementos de NGALs que evidencien de manera sensible la alteración tubular, darían respuesta a estados clínicos donde el deterioro de la función renal se acompaña muchas veces y de manera inexplicable con albúmina urinaria en rangos normales persistentes.

Se debe precisar que la albuminuria es también un marcador de injuria vascular y de riesgo cardiovascular y no únicamente de enfermedad renal (18). Este es un motivo que sustenta la investigación de NGAL y la búsqueda de otros nuevos marcadores que evidencien de manera temprana y específica el daño renal.

Los resultados preliminares obtenidos en el presente trabajo son promisorios, por lo que estudios con mayor reclutamiento poblacional merecen ser realizados para validar el uso clínico de NGALs como un marcador temprano de lesión tubular y evaluar su posible participación en el proceso fisiopatológico que subyace a la progresión de la enfermedad renal en poblaciones con riesgo.

En este contexto, la detección temprana de la ERC empleando marcadores precoces y la concientización sobre los efectos deletéreos de los factores de riesgo, contribuirá significativa y favorablemente a retrasar el deterioro de la función renal y la afección de la calidad de vida, cuando la lesión o daño renal se encuentren ya instaurados.

Los autores agradecen a la Especialista en Epidemiología de Campo, Bioquímica Gabriela Patricia Alcaraz por su colaboración y asesoramiento y a la Fundación Wiener-lab por la generosa donación de reactivos empleados en la realización de este trabajo.

El presente estudio fue financiado parcialmente por un subsidio otorgado por la Secretaria de Ciencia, Arte e Innovación Tecnológica de la Universidad Nacional de Tucumán (SCAIT-UNT) y por una Beca SALUD INVESTIGA “Dr. Abraam Sonis” de la Dirección de Investigación para la Salud del Ministerio de Salud de la Nación (Becaria Bioq. Mariela N. Ávila, Directora: Dra. Rossana C. Pérez Aguilar).

Los autores declaran no tener conflictos de intereses respecto del presente trabajo.

Dra. ROSSANA CRISTINA PÉREZ AGUILAR

Instituto Bioquímica Aplicada. Balcarce 747

SAN MIGUEL DE TUCUMÁN, Argentina.

Correo electrónico: rossana.perezaguilar@fbqf.unt.edu.ar; rossanaperezaguilar@gmail.com