Síndrome de POEMS, el desafío diagnóstico de un caso infrecuente

POEMS syndrome, the diagnostic challenge of an infrequent case

Síndrome de POEMS, o desafio diagnóstico de um caso infrequente

El síndrome de POEMS, conocido en Japón como síndrome de Crow-Fukase o síndrome de Takatsuki, es un desorden paraneoplásico secundario a una discrasia de células plasmáticas subyacente. El término refiere a la presencia de polineuropatía (P), organomegalia (O), endocrinopatía (E), gammapatía monoclonal (M) y cam­bios dérmicos (S), así como también los pacientes pueden presentar trombocitosis, eritrocitosis, lesiones óseas escle­róticas, enfermedad de Castleman, acumulación de fluído extravascular, fatiga y edema papilar. Scheinker lo descibió en 1938. Años más tarde, Bardwick et al. ⁽¹⁾ acuñaron el acrónimo actual y en 2003, Dispenzieri et al. ⁽²⁾ establecie­ron los criterios para su diagnóstico.

Poco frecuente, en un principio su mayor prevalencia se advirtió en Japón pero con el creciente conocimiento de la entidad también se observó en descendientes eu­ropeos, africanos, hispánicos y asiáticos ⁽³⁾. Se presenta en una relación hombres: mujeres=2,5: 1, usualmente es diagnosticado entre la 5ta y 6ta década de la vida ⁽²⁾. Por su complejidad y rareza sufre un retraso diagnósti­co de 13-18 meses ⁽⁴⁾.

Paciente masculino, soltero, 45 años, de Capital Fe­deral, herrero, que concurrió en agosto de 2014 al labo­ratorio con diagnóstico previo de hipotiroidismo para ajuste de dosis de levotiroxina, derivado de un centro de atención primaria. Como antecedentes registró ta­baquismo (20 cigarrillos/día desde hacía 15 años) y pérdida de 20 kg de peso en los últimos 6 meses. La ecografía de tiroides señalando un nódulo hipoecoi­co y los análisis clínicos demostraron hipotiroidismo autoinmune ⁽⁵⁾ junto con poliglobulia (Tabla I) y 2 componentes monoclonales (CM) en el proteinogra­ma (Fig. 1A), uno solapado en beta 2 de 0,77 g/dL (10,2% según barrido electroforético) y otro pequeño en gamma rápida.

La discordancia observada entre la elevación marca­da de TSH y T4L sobre el límite inferior del intervalo de referencia, sugirió inconsistencia en la ingesta de levotiroxina, posiblemente por dosis indicada insufi­ciente o mala adherencia al tratamiento sumado a la no asistencia regular a los controles en las fechas asig­nadas, según referencia médica.

La inmunofijación en suero identificó a ambos CM como IgA.λ (Fig. 2). El uroproteinograma (Fig. 1B) e inmunofijación en orina (Fig. 3) no reflejó anormali­dades. Las corridas electroforéticas de suero y orina se realizaron en gel de agarosa en Instrumento Microlab (Interlab, Roma, Italia, Laboratorio Biodiagnóstico), las determinaciones químicas y endocrinológicas en Cobas 6000, c501 y e601 respectivamente, Roche-Hita­chi (Hitachinaka-shi, Japón) y en nefelómetro BN Pros­pec de Siemens (Marburg, Alemania).

En el examen físico se observó edema de miembros inferiores. Las radiografías de pelvis mostraron dos imá­genes radiopacas redondeadas en región temporoparie­tal y una de bordes poco definidos proyectada en ala del íleon izquierdo. El estudio histopatológico de médula ósea (MO) informó una celularidad del 40%; relación leuco-eritrocitaria: 3/1; CD138: proporción de plasmoci­tos que no supera el 10%; Kappa . Lambda: no evaluables. La inmunofenotipificación de MO por citometría de flu­jo reporta: células plasmáticas 0,19% del total celular con inmunofenotipo normal: CD38+++, CD138+, CD19+, CD28, CD56 y CD117 – con patrón de cadenas livianas de inmunoglobulinas intracitoplasmáticas policlonal; presencia de células plasmáticas policlonales.

Debido al dolor en miembros inferiores al caminar se solicitó Ecodoppler arterial de miembros inferiores (ma­nifestó circulación arterial conservada en ambos miem­bros) y electromiograma (acusó cuadro compatible con polineuropatía sensitivo motora que afecta 4 miembros a predominio desmielinizante y de miembros inferiores). El dosaje de eritropoyetina mostró valores normales.

Los estudios radiológicos reiterados ratificaron le­sión lítica expansiva que comprometió el ilíaco izquier­do con trabéculas óseas engrosadas en su interior, le­sión ósea mixta, y se planteó la necesidad de considerar varios diagnósticos.

El estudio citogenético de MO no mostró anomalías cromosómicas numéricas ni estructurales de las células analizadas. La Tomografía Axial Computarizada (TAC) reveló hígado de tamaño aumentado, adenomegalias lateroaórticas e ilíacas izquierdas y confirmó lesión lí­tica con erosión ósea a nivel del hueso ilíaco izquierdo.

El paciente se internó para estudio de probable gam­mapatía monoclonal. Se llevaron a cabo interconsultas con Dermatología (tinte azulado en manos y pies, acro­cianosis, probablemente secundario a síndrome de hi­perviscosidad sanguínea, no justificó biopsia cutánea), Psiquiatría (no presentó patología aguda ni requirió intervención con psicofármacos) y Hematología.

El estudio histopatológico de tejido celular subcutáneo no acusó sustancia amiloide con técnica de Rojo Congo.

El dosaje de cadenas livianas totales séricas de inmu­noglobulinas arrojó el aumento de Lambda (λ)= 3,83 g/L (VR: 0,9-2,1) sobre Kappa (κ)= 2,85 g/L (VR: 1,7-3,7) dando una relación κ/λ= 0,74 (VR: 1,35-2,65).

Los estudios endocrinológicos del 14/04/2015 se­ñalaron una deficiencia suprarrenal e hipogonadismo coincidente con la sintomatología expresada por el paciente y referida por el médico tratante: pérdida de peso, fatiga, disminución del deseo sexual, disfunción eréctil, depresión, declinación de la capacidad cogniti­va) (Tabla II).

El valor del cortisol basal entre 5 y 10 μg/dL es consi­derado en este laboratorio como altamente sospechoso de insuficiencia suprarrenal y ameritó la realización de la prueba de estimulación con ACTH. La misma, (punto de corte cortisol post ACTH = 18 μg/dL, confirmó la sospecha que se acompañó también por el valor bajo de DHEA-SO4. Si bien la etiología de la insuficiencia supra­rrenal se presumió de origen autoinmune, no se pudo confirmar con la determinación de los anticuerpos anti 21 hidroxilasa.

El déficit de andrógenos fue confirmado por las de­terminaciones de testosterona total y la testosterona bio­disponible calculada (método de Veurmelen). Según el 1º Consenso Argentino de Andropausia ⁽⁶⁾ con una testoste­rona total menor o igual a 2 ng/mL se puede afirmar que el paciente es hipogonádico, con concentraciones supe­riores a 4 ng/mL se descartaría y entre 2-4 ng/mL la tes­tosterona biodisponible aporta información esencial para evaluar el déficit androgénico. En este caso particular, el paciente presenta una testosterona total de 2,18 ng/nL y una testosterona biodisponible de 0,6 ng/mL.

Los controles posteriores mostraron la ausencia de crioinmunoglobulinas; el examen histopatológico de la cresta ilíaca informó MO celular con población plas­mocitaria, inmunomarcación con Ac CD138 porcentual inferior al 5% y para hueso sugirió nueva toma de ma­terial por no concluyente; la ecotomografía y doppler no evidenciaron trombosis. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) señaló captación aumentada del ra­diotrazador, SUV máxima de 12, en hueso ilíaco izquier­do sugestiva de proceso neoproliferativo activo.

Para entonces el paciente sufrió parestesia y presen­tó debilidad a predominio distal (requirió asistencia para la marcha) y debilidad en miembros superiores (le dificultó la realización de tareas manuales). Se diagnos­ticó síndrome de POEMS en base a la clínica y el labora­torio y se inició el tratamiento (radioterapia localizada, prednisona y melfalán).

Actualmente se encuentra bajo supervisión hemato­lógica y continúa su seguimiento neurológico, lo que muestra una buena respuesta a la terapia específica.

De acuerdo con la frecuencia de presentación de sus manifestaciones clínicas variadas, la Clínica Mayo confirió jerarquías y estableció requisitos para el diagnóstico de Síndrome de POEMS: 2 criterios obli­gatorios, al menos 1 criterio mayor y 1 criterio menor ⁽²⁾⁽⁷⁾ (Tabla III).

El paciente presentó polineuropatía y gammapatía monoclonal, lesión ósea mixta ⁽⁸⁾⁽⁹⁾, hepatomegalia, edema, acrocianosis, adenomegalia, hipogonadismo y deficiencia suprarrenal sin considerar hipotiroidismo.

Debido a la presencia de CM con lesión ósea locali­zada de tipo mixto y captación patológica sospechosa de neoplasia detectada por el PET, se concluyó que esta lesión puede presumirse como plasmocitoma solitario pese a 2 intentos fallidos de obtener la histopatología del hueso ilíaco.

Para el diagnóstico se descartaron mieloma múlti­ple, gammapatía monoclonal de significado indetermi­nado, macroglobulinemia de Waldeström, amiloidosis primaria, crioglobulinemia y CIDP (polineuropatía des­mielinizante inflamatoria crónica). Ello significó una demora que coincidió con los datos publicados.

La bibliografía comunica que el CM suele no superar los 3 g/dL, siendo la cadena pesada usualmente IgG o IgA y las cadenas ligeras tipo λ ⁽⁷⁾⁽⁹⁾, lo que concordó con lo hallado en este paciente. No se definió si los 2 CM IgA-lcorrespondían a polimerización de la inmu­noglobulina A o biclonalidad (no se realizó técnica de inmunofijación post tratamiento con agente reductor) por no afectar a los fines terapéuticos.

El paciente tratado con radioterapia localizada, med-prednisona y melfalan recuperó peso y cambió silla de ruedas por caminador.

El tratamiento iniciado mostró una disminución del CM en beta, ratificado por el dosaje de las inmunoglo­bulinas, indicando buena respuesta (Fig. 4).

La bibliografía describe que los niveles séricos y plasmáticos del factor de crecimiento del endote­lio vascular (VEGF) son marcadamente elevados en POEMS ^(10)(11), correlacionan con la actividad de la enfermedad ^(12,13,14) porque disminuyen después del tratamiento ⁽¹⁵⁾ y son independientes del tamaño del componente monoclonal ⁽¹²⁾. En condiciones fisioló­gicas es generado por osteoblastos, macrófagos y pla­quetas y ante células discrásicas, éstas lo producen y su acción se favorece por los estímulos de las citoquinas IL-1, IL-6, TNF-α. Lamentablemente no se cuenta con los valores de dicho factor por no ser accesible todavía en nuestro medio. La etiología del sindrome aún no es clara aunque el VEGF podría ser el factor patogé­nico ^(11)(16) al aumentar la permeabilidad vascular, angiogénesis y estimular la proliferación de células endoteliales, célula diana de su acción, justificando al menos en parte las manifestaciones clínicas como daño de la barrera hematoneural, edemas, organome­galia y daño en piel ⁽¹⁷⁾.

Más recientemente la Clínica Mayo ⁽¹⁸⁾ en una ac­tualización de su experiencia anterior identificó dos nuevos factores pronósticos de riesgo: albúmina sérica baja al momento del diagnóstico (albúmina<3,2 g/dL) y falta de respuesta hematológica completa (CM au­sente e inmunofijación de suero y orina negativa). Ac­tualmente el hemograma normal parece jugar un rol importante en la sobrevida promedio. Sin embargo, la respuesta parcial para la neuropatía motivó el cambio del tratamiento a lenaledomida más corticoides y el co­rrespondiente control periódico del mismo junto con nuevos estudios endocrinológicos.

El síndrome de POEMS es un trastorno multisistémi­co crónico, progresivo. Su patogenia compleja y poco conocida requiere un estudio interdisciplinario para realizar el diagnóstico diferencial. La demora en la ins­tauración del tratamiento adecuado ⁽¹⁹⁾ favorece la evolución de la neuropatía progresiva invalidante a un estado de cronicidad.

La incorporación de la determinación del VEGF se­ría de utilidad por constituir criterio mayor para diag­nóstico de POEMS y ser un buen biomarcador pronós­tico del mismo.

El promedio de sobrevida estimado en 13 años ⁽²⁾ dependerá de la intensidad de las manifestaciones clí­nicas (sobrecarga de volumen extravascular, síntomas respiratorios), las dificultades por la postración como las infecciones, y del momento evolutivo en el que se realice el diagnóstico ⁽²⁰⁾.

Con el creciente uso rutinario del PET/TC y la in­clusión de la medida del VEGF, de uso limitado aún, los pacientes cuentan hoy con evaluaciones iniciales y de seguimiento exhaustivas ⁽¹⁸⁾ que aceleran la velocidad diagnóstica.