Utilidad del antígeno prostático específico total y del índice de antígeno prostático específico libre para detectar cáncer de próstata en el paciente asintomático

Utility of total prostate-specific antigen and free prostate- specific antigen index to detect prostate cancer in the asymptomatic patient

Utilidade do antígeno prostático específico total e do índice do antígeno prostático específico livre para detectar câncer de próstata em pacientes assintomáticos

El cáncer de próstata, que tiene la capacidad de invadir otros órganos, es el segundo tipo de cáncer más frecuente en hombres a nivel mundial. En México es la primera causa de cáncer y de mortalidad por cáncer en los hombres (1). El antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) es una glicoproteína monomérica serinproteasa compuesta por 240 aminoácidos y cuatro cadenas hidrocarbonadas con un peso molecular de aproximadamente 33 kDa. Fue identificada por Wang a partir de un extracto de tejido prostático (2). Tiene una vida media de 2,6 días y es más abundante en el semen. Su función principal en el organismo es el clivado de la semenogelina, lo que permite la movilidad espermática, acción que ejerce a través del aminoácido serina de la posición 186 de la cadena polipeptídica (3). Circula en el organismo mayormente ligada a proteínas inhibidoras de proteasas como la α-1-antiquimiotripsina, pero una pequeña fracción circula libre. Ambas fracciones constituyen más del 95% del PSA total (PSAt) (4). En el hombre sano los niveles séricos de PSAt son bajos, en general inferiores a 4 ng/mL, aunque pueden variar con la edad; sin embargo, en el cáncer (Ca) de próstata, en la hipertrofia prostática benigna y en la prostatitis, los valores aumentan de manera considerable.

El factor de riesgo más importante para el desarrollo de Ca prostático es la edad, y la probabilidad de padecerlo aumenta después de los 50 años. En menor grado se han implicado el aspecto hereditario, la nutrición y la etnia. El hombre afroamericano presenta un mayor riesgo de desarrollar Ca de próstata que el caucásico, mientras que los nativos de Asia o América y la etnia hispana presentan bajo riesgo de desarrollarlo (5).

La biopsia de tejido prostático sigue siendo la prueba definitiva para descartar o confirmar cáncer prostático. En los últimos años ha existido controversia en cuanto a la eficacia y eficiencia del diagnóstico precoz del cáncer de próstata empleando diversos métodos, entre los cuales se destacan: (a) la cuantificación del PSA, introducido en la década de los 80 como marcador sérico para el monitoreo del estado de la enfermedad posterior al tratamiento, en hombres con Ca prostático y (b) el tacto rectal, primera herramienta empleada por los clínicos para la detección de Ca de próstata (6). En la actualidad ambos son ampliamente utilizados como instrumento clínico para detectar Ca de próstata en el hombre, así como la ecografía transrectal. Pese a que han demostrado ser capaces de detectar neoplasias en ausencia de signos clínicos de la enfermedad, tienen la limitación de presentar una sensibilidad y especificidad tan bajas que no permite que sean utilizados de manera aislada (7). Actualmente existen diversas formas moleculares de PSA que han dado la oportunidad de mejorar la utilidad clínica de este parámetro. Diversos estudios han mostrado el beneficio de determinar la fracción libre de PSA (PSAl) puesto que ésta se encuentra mayormente disminuida en pacientes con Ca (8) (9).

Debido a la importancia clínica y a la falta y/o escasez de estudios de la cuantificación del PSA total en conjunción con el índice de PSA libre en el paciente asintomático, se decidió valorar la utilidad clínica que pudieran tener el PSAt y el índice de PSAl en la determinación presuntiva de Ca de próstata en el paciente asintomático.

Se estudiaron 364 pacientes del sexo masculino asintomáticos que fueron divididos en tres grupos de edad: de 40 a 49 años (n=134), de 50 a 59 años (n=154) y de 60 a 69 años (n=76), de consulta externa de la Clínica de Medicina Familiar Iztapalapa II – ISSSTE. Estos pacientes acudieron a realizarse estudios de laboratorio de rutina por prescripción médica y sin datos clínicos de enfermedad alguna. Todos cumplían con los criterios de inclusión: ser ≥40 años, sin antecedentes de infección urinaria previa, sin eyaculación o relaciones sexuales dos días antes de la extracción sanguínea, sin sonda vesical, sin cistoscopía o biopsia de próstata previa, sin antecedentes de prostatitis y sin tratamiento farmacológico de próstata.

A todos los pacientes se les realizó de rutina un examen y un cultivo de orina según métodos estandarizados. Para el examen general de orina (10) se utilizó el chorro medio de la primera orina de la mañana, con el objeto de descartar algún proceso inflamatorio o infección urinaria que pudieran interferir con los resultados. El examen de orina se realizó con el equipo automatizado Uriscan-pro II (YD Diagnostics, Yeongdong Pharm. Corp., República de Corea) siguiendo las instrucciones del fabricante, y la observación del sedimento urinario con un microscopio óptico con un objetivo seco de 40X. En este último caso se utilizaron 30 µL del sedimento urinario resuspendido y teñido previamente con el colorante de Sternheimer-Malbin (Sigma Diagnostic). El análisis cuantitativo microbiológico en búsqueda de patógenos en la orina se realizó de acuerdo con procedimientos microbiológicos estandarizados (11).

El examen general de orina de la población de estudio mostró datos morfológicos y químicos dentro del marco de referencia normal (10). El urocultivo en ningún caso fue positivo para la presencia de bacterias que indicaran infección de vías urinarias. El valor promedio de los leucocitos en el sedimento urinario fue de 4 por campo. Asimismo, en ningún caso la prueba de nitritos resultó positiva.

La frecuencia general de valores anormales de PSA total por el método cuantitativo y por grupo de edad se muestra en la Figura 1. Cabe mencionar que los valores cuantitativos anormales fueron mayores de 4 ng/mL para PSAt y para PSAl menores de 1 ng/mL. La Figura 2 muestra los valores de corte de los 32 valores anormales obtenidos en el estudio. Con el grupo control se observó una cuantificación de PSAt menor de 3 ng/mL.

La diferencia entre la determinación cuantitativa de PSAt y el índice de PSAl fue estadísticamente significativa (Chi cuadrado, p≥0,05).

En el presente estudio no hubo diferencia estadísticamente significativa (p≤0,05) entre el índice de PSAl y la determinación analítica del PSAt; sin embargo, es un procedimiento que puede ser un auxiliar confiable que favorezca la cuantificación de PSAt en la detección de patología prostática y a su vez en discernir entre realizar o no una biopsia cuando el cociente sea >0,24 ng/mL. De esta forma se podría diferenciar entre una hipertrofia prostática benigna y un probable cáncer de próstata, sobre todo cuando los valores de PSAt se encuentren dentro de la zona gris (4-10 ng/mL). Estudios recientes han mostrado que los pacientes que no presentan evidencia alguna de enfermedad maligna, suelen tener el cociente por encima de 0,18 ng/mL (3) puesto que la fracción libre prevalece en el torrente sanguíneo en pacientes con hipertrofia prostática, mientras que en pacientes con Ca de próstata es significativamente baja (12). Los resultados de los estudios de Catalona et al. demostraron que usando un punto de corte de 0,25, en el que se encuentra una sensibilidad del 95%, se puede evitar un 20% de biopsias innecesarias (13). Sin embargo, es necesario realizar estudios histológicos en estos pacientes para precisar si el índice de PSAl es una herramienta aún más útil que pueda ser utilizada como cribado en conjunto con el PSAt para detección de patología prostática, considerando que la fracción libre aumentaría la eficacia diagnóstica del PSAt. En definitiva, aunque informativas y sugerentes, las determinaciones séricas de PSAt y del % PSAl no son concluyentes para el diagnóstico de Ca.

Es preciso destacar que, desafortunadamente, no se tuvo la oportunidad de realizar estudios histológicos por tratarse de una unidad médica de atención primaria. Sin embargo, se sugirió y se puso en alerta al clínico para que revalorara si el paciente requería el estudio histológico. Éste se realizó en el nivel de atención médica correspondiente, principalmente en los 5 pacientes que presentaron un PSAt superior a 10 ng/mL y un índice de PSAl por debajo de 0,24 ng/mL.

Además, el índice también podría ayudar a evitar sobrediagnósticos que expondrían innecesariamente a los pacientes a los efectos adversos del tratamiento, como incontinencia urinaria, disfunción eréctil, disminución de la líbido, trastornos de la eyaculación, etc., así como a los efectos adversos de la biopsia prostática tales como hematuria, dolor, fiebre, infecciones del tracto urinario y septicemias (13) (14).

Asimismo, la determinación sérica de PSAl y PSAt y el índice de PSAl pueden ser utilizados en todos los pacientes a partir de los 40 años, principalmente aquellos que no han sido diagnosticados y los que presentan riesgo inicial, con el propósito de detectar alguna patología prostática y reducir oportunamente la mortalidad por Ca prostático.

Cabe mencionar que las tres causas principales de niveles elevados de PSA son la hiperplasia prostática, el Ca de próstata y la prostatitis, sin dejar de considerar que la actividad sexual también influye en su elevación.

Estos resultados junto con otros estudios (3) mostraron que la concentración de PSA se eleva a partir de los 50 años. Estudios realizados previamente han mostrado que la determinación de PSAt y PSA complejado (PSAc) [PSA unido a α-1-antiquimiotripsina], en la relación PSAc/PSAt ofrece mejores resultados que el índice entre el PSAl y PSAt en el diagnóstico temprano del Ca de próstata, aunado a que el PSAc presenta mayor estabilidad que la que presenta la fracción libre de PSA. Sin embargo, la determinación de PSAc dista de ser utilizada por la falta de experiencia y estudios que valoren más su utilidad (9). Vukovic et al. exhibieron que los nuevos marcadores p2PSA (precursor de antígeno prostático específico) y los derivados % p2PSA y PHI (prostate health index) representan importantes herramientas clínicas para predecir la presencia de Ca de próstata, así como para distinguir si el score de Gleason es <7 o ≥7 en casos en que la cuantificación de PSA esté en el rango de 2 a 10 ng/mL (15). Asimismo, otros estudios previos revelaron que el p2PSA presentaba una alta especificidad en la detección de Ca de próstata (8) (9), lo cual fortalece la idea de que estos nuevos marcadores sean mejores predictores de la enfermedad.

Aunque varias de estas pruebas han mostrado su utilidad, por años la detección temprana de Ca de próstata ha sido un tema de gran discusión. Hoy en día las investigaciones continúan explorando nuevas opciones para reemplazo o complemento de la prueba de PSA; sin embargo, requieren de una mayor validación para que sean utilizadas ampliamente en la práctica clínica. Mientras tanto, la cuantificación de PSA ha mostrado su utilidad, puesto que ha ayudado a disminuir el riesgo de enfermedad metastásica, por lo que ambas determinaciones individuales (PSAt y PSAl) y el índice de PSAl pueden aún incrementar esa potencialidad.

El presente estudio tuvo la limitación de no haber podido ser correlacionado con la prueba de biopsia para confirmar la presencia o ausencia de Ca de próstata en los pacientes con valores anormales. No obstante, el cribado no pierde su utilidad clínica ya que el valor de corte del porcentaje de PSAl utilizado tiene la finalidad de aumentar la sensibilidad de la prueba, a fin de evitar la pérdida de detección de casos de Ca de próstata.

A los TLC Miguel Ángel Martínez Hisijara e Ismael Cruz López por su apoyo en la obtención, acondicionamiento y almacenamiento de las muestras biológicas del estudio.

El presente trabajo fue realizado sin haberse recibido una financiación específica. El financiamiento para la realización de este estudio fue interno (recursos proporcionados por la institución para la realización de estudios de rutina en primer nivel de atención y hospitalario).

Los autores declaran no tener conflictos de intereses respecto del presente trabajo.

EHDL/ QPB ROBERTO RIVERA-SÁNCHEZ

Correo electrónico: cerdea321@yahoo.com.mx