Mecanismos bioquímicos en el pronóstico grave de pacientes con diabetes mellitus infectados por el virus SARS-CoV-2: revisión de la literatura

Biochemical mechanisms in the severe prognosis of patients with diabetes mellitus infected by SARS-CoV-2 virus: literature review

Mecanismos bioquímicos no prognóstico severo de pacientes com diabetes mellitus infectados pelo vírus SARS-CoV-2: revisão da literatura

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica caracterizada principalmente por signos y síntomas derivados del aumento de la glucosa sérica, conocida como hiperglucemia; más de 463 millones de personas a nivel mundial presentan diabetes. Se clasifica en DM tipo 1 (DM1) cuando existe ausencia de producción de insulina en las células beta pancreáticas y DM tipo 2 (DM2) cuando existe producción deficiente de insulina que origina un aumento de la concentración de glucosa sérica (1). Las complicaciones micro y macrovasculares son las que eventualmente ocasionan la muerte de estos pacientes; de esa manera, las personas que padecen de DM1 y DM2 mal controlada son propensas a desarrollar retinopatías, nefropatías o neuropatías como complicaciones microvasculares; infarto cerebral, enfermedad cardiovascular, e infarto agudo de miocardio como complicaciones macrovasculares y otras que incluyen coagulopatías, cetoacidosis diabética (CAD) y coma no cetósico hiperosmolar hiperglucémico (HHNK) (2) (3). Por otro lado, la infección por el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la enfermedad causada por dicho coronavirus (COVID-19) han afectado a nivel mundial. En mayo de 2022 el número de casos era de 523 544 206 y 6 291 615 eran las muertes (https://www. worldometers.info/coronavirus); en el año 2021 el continente americano registró 153 611 428 casos (29,9%) (3), de los cuales, 3 566 523 correspondieron al Perú (0,7%) (4). Los pacientes diabéticos con COVID-19 presentaron una prevalencia entre 7 y 30% (1) (3). En estudios recientes se mostró que estos pacientes tenían más del doble de probabilidad de desarrollar pronóstico grave e ingresar a UCI y una alta tasa de mortalidad de hasta tres veces superior en comparación con sujetos sanos de edad similar infectados con el virus SARS-CoV-2 (3) (4). Así, Wu et al. (5) en el año 2020 observaron que los diabéticos con COVID-19 tenían mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad grave o crítica con pronóstico grave con una prevalencia entre 14% y el 32% y fallecimientos entre 22% y 31%. Así, el virus infectó a gran parte de la población, aunque los más vulnerables fueron aquellos con comorbilidades como la DM, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y pulmonares, con factores de riesgo como edad y el sexo masculino (2). Se observó que pacientes con DM tenían mayor riesgo de infecciones bacterianas y virales graves del tracto respiratorio, incluidas la neumonía y la influenza; también presentaban inflamación crónica que conlleva una respuesta inflamatoria exagerada y desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Además, los pacientes diabéticos infectados por SARS-CoV-2 tienen mayor riesgo de experimentar una forma grave de COVID-19 y presentan mayor admisión hospitalaria, neumonía severa y elevada mortalidad, especialmente los pacientes con DM1, al comparar con pacientes no diabéticos infectados por SARS-CoV-2 (1) (6). Por todo lo antes mencionado, en la presente revisión bibliográfica el objetivo fue evaluar y describir algunos mecanismos bioquímicos que conducen a pronóstico grave en pacientes con DM infectados por el virus SARS-CoV-2, mediante la búsqueda sistemática de información actual y novedosa de artículos indizados de DM y SARS-CoV-2 en diferentes bases de datos como Scopus, WoS, PubMed y SciELO, entre otras, durante los cuatro últimos años.

Los pacientes con patologías crónicas como la DM son más susceptibles a infecciones por virus como el SARS-CoV-2 (7). Viswanathan et al. (8) informaron que el aumento de la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con DM se debe a la sobreexpresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) en la membrana celular, inducida por medicamentos como hipoglucemiantes, antihipertensivos e hipolipemiantes. La infección se inicia con el ingreso del virus a diferentes células hospedadoras, a través de la vía endocítica y la vía no endosómica (8) (9).

En el ingreso por la vía endocítica (Fig. 1A) la catepsina L endolisosómica permite la fusión virus-plasmalema y la formación del endosoma, el cual es desensamblado y el genoma viral es traducido por los ribosomas de la célula hospedadora (10). En la investigación de Cevik et al. (11) informaron la formación del complejo replicasa-transcriptasa cuya función es captar, replicar y transcribir el subgenoma viral de ácido ribonucleico (ARN) sensible al complejo; luego de la traducción de este subgenoma se obtienen proteínas estructurales y proteínas accesorias. Estas proteínas víricas se trasladan hacia el retículo endoplásmico para insertarse en el compartimento intermedio del aparato de Golgi (11); el genoma ARN viral se fusiona con la proteína N para insertarse en las vesículas de los viriones y permite la maduración del virión dentro de la vesícula (10) (11). En el ingreso por la vía no endosómica (Fig.1B), el virus en las células de los pacientes con DM ocasiona aumento de los niveles de furina, que es una proteasa de tipo 1 unida a la membrana de los receptores pro-proteína convertasa subtilisina/kexina (12) (13) y participa en la escisión de la proteína spike (S) del SARS-CoV-2 para facilitar la vía de ingreso de la nucleocápside viral a la célula hospedadora (9). La membrana viral puede fusionarse con la membrana celular sin formar un endosoma y liberar su genoma de ARN para continuar con las demás etapas de la infección y replicación del virus (14) (15) (16) (17). Por lo tanto, con la inmunidad deteriorada (Fig.1C), los pacientes con DM tienen mayor susceptibilidad a la infección con SARS-CoV-2 debido a la hiperglucemia y al estrés oxidativo que inhiben la fagocitosis, quimiotaxis de neutrófilos (NE) y la actividad de macrófagos (18) (19) (20) (21). Por otro lado, Tan et al. (22) determinaron que en la DM, por el estrés oxidativo, existe la disminución de la inducción del interferón gamma (INF-γ) y la producción disminuida de interleuquina-12 (IL-12) debido a la deficiente concentración intracelular de glutatión reducido (GSH) que no podrá ser oxidado (GSSG). Esto muestra una relación disminuida de GSH/GSSG (Fig.1D), que ocasiona el desarrollo grave de la infección por SARS-CoV-2. Los mecanismos descriptos se observan en la Figura 1.

Los pacientes con DM presentan hiperglucemia, inflamación crónica y disfunción del sistema inmune (23) (24) (25). Los efectos sobre el sistema inmune se evidencian en el descenso del número de células Tregs y en la actividad quimiotáctica y fagocítica de los neutrófilos; además, existe mayor cantidad de neutrófilos en la matriz extracelular que ocasiona la proinflamación celular, con formación de redes extracelulares o trampa extracelular de neutrófilos (NET) (23) (26) (27). Por otra parte, la resistencia a la insulina es responsable de la inflamación crónica, evidenciada en los pacientes con DM1 en mayor grado que en DM2, debido a que en el tejido graso disminuye la tasa de lipólisis. El aumento de ácido grasos libres activa el receptor tipo Toll-4 (TLRs) en adipocitos y macrófagos, regulando así la señalización del factor nuclear kappa beta (NF-κβ), y el aumento del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) como el producto de citoquinas proinflamatorias (23) (28).

Los pacientes diabéticos con hiperglucemia crónica presentan acumulación de células inmunitarias innatas en los tejidos metabólicos, la que conduce a la liberación de citoquinas inflamatorias, como las interleuquinas IL-1β, IL-6 y el TNF-α, conocida como “tormenta de citoquinas”. Además, con la obesidad asociada a los pacientes diabéticos, puede empeorar el resultado de la infección por el virus SARS-CoV-2 por sistemas inmunitarios preactivados y vías de señalización de citoquinas que incrementan la inflamación y promueven la disfunción endotelial, el estrés oxidativo y la disminución de la actividad antioxidante por atenuación de la actividad del óxido nítrico (NO). La tormenta de citoquinas promueve la resistencia a la insulina y la destrucción de las células β, desencadenando condiciones de estrés con mayor secreción de hormonas hiperglucémicas como glucocorticoides y catecolaminas. Además, provoca activación e hiperreactividad de las plaquetas, que favorece la inflamación a través de la activación de la vía de proteína quinasa C (PKC) que aumenta la expresión de moléculas de adhesión, contribuyendo aún más a la disfunción endotelial, lo cual conduce a la activación y agregación plaquetaria o hipercoagulabilidad, que es medida a través de la prueba del dímero D que presenta el valor normal ≤0,3 μg/mL; finalmente, se desarrolla una respuesta inflamatoria exagerada que desencadena el SDRA (29) (30).

Figura 1
Mecanismos bioquímicos involucrados en las vías de infección por SARS-CoV-2 en pacientes con diabetes mellitus. A) Víaendocítica con participación de la catepsina L endolisosómica. B) Vía no endosómica con aumento de los niveles de furina. C) Inmunidaddeteriorada D) Disminución de glutatión reducido (GSH) intracelular que compromete la producción de interferón gamma (INF-γ)e interleuquina 12 (IL-12).

Los pacientes con DM infectados por el virus SARSCoV- 2 poseen inmunidad innata desregulada con la producción exagerada de citoquinas inflamatorias que circulan a través de la microvasculatura pancreática, retinal y renal, que ocasionan el pronóstico grave de estos pacientes e ingreso hospitalario a UCI. Kulcsar et al. (31) describieron que la DM preexistente conlleva una respuesta inflamatoria tardía y posteriormente prolongada después de la infección viral, debido a que se ve afectada la capacidad proliferativa y la función de los macrófagos y los linfocitos T, desencadenando mayor susceptibilidad a otras infecciones oportunistas y estimulando el estrés del retículo endoplasmático, e induciendo la activación de la cascada de señalización mediante la proteína quinasa c-Jun N-terminal (JNK), y el complejo enzimático quinasa IκB (IKK) que ocasiona la expresión nuclear de genes inflamatorios e incrementa aún más la resistencia a la insulina; por lo tanto, las personas con niveles elevados de glucosa circulante pueden tener mayor susceptibilidad a la infección con virus SARS-CoV-2 (8) (32) (33).

Algunas investigaciones informaron que los pacientes diabéticos infectados por el virus SARS-CoV-2 mostraban una reducción en el número y frecuencia de linfocitos T colaboradores CD4+ y linfocitos T citotóxicos CD8+ y un incremento considerado en la mayor expresión de mediadores proinflamatorios IL-6, IL-10, quimioquinas, como la proteína quimioatrayente de monocitos tipo 1 (MCP1), el ligando 1 de quimioquina con motivo CXC (CXCL1) atrayente para neutrófilos, el ligando 5 de quimioquina con motivo CXC (CXCL5) que se une a proteína G para atraer neutrófilos y la proteína 10 inducible por INF-γ o el ligando 10 con motivo CXC (CXCL10) atrayente para células T activadas, citoquinas TNF- α y la proteína inflamatoria de macrófagos 1-β (MIP-1β), INF-α, INF-γ (34) (35) (36). Además, se observa linfopenia profunda cuando el SARS-CoV-2 infecta y destruye los linfocitos T con una respuesta inflamatoria viral; así el virus afecta tanto a la respuesta inmunitaria innata como a la adaptativa. En la adaptativa humoral actúa a través de linfocitos B y en la adaptativa celular mediante linfocitos T. El virus ocasiona alteración en la linfopoyesis y aumenta la apoptosis de los linfocitos (29) (34). Luego, en la replicación viral, se compromete la integridad de la barrera epitelial-endotelial de los capilares pulmonares incrementando la respuesta inflamatoria y ocasionando la afluencia de monocitos y neutrófilos (34). La respuesta inicial a la infección por el virus SARS-CoV-2 a nivel pulmonar está a cargo de los macrófagos alveolares (MA) y los factores antimicrobianos solubles; los MA pierden funciones vitales como la de ser los organizadores centrales de la respuesta inmunitaria pulmonar al producir radicales de oxígeno, nitrógeno y apoptosis (19) (33) (34). Así promueven una alta activación de células T en un proceso de retroalimentación positiva que impulsa la inflamación alveolar permanente, la tormenta de citoquinas, una respuesta inflamatoria exagerada, el desarrollo de SDRA asociado a COVID-19, un pronóstico grave e ingreso a UCI (32) (33) (35) (36).

Otro mecanismo es el de NETosis, que describe la formación persistente de la trampa extracelular de neutrófilos (NET), el cual ejerce un efecto proinflamatorio; los niveles elevados de NET se han asociado con complicaciones vasculares, lesión pulmonar y gravedad de la enfermedad (35). De acuerdo a Wang et al. (36) en personas con DM1, la formación elevada de NET está relacionada con un aumento drástico de los niveles circulantes y las actividades enzimáticas de la elastasa de NE y la proteinasa 3 (PR3), lo que sugiere un estado de inflamación crónica sostenida similar a la que se produce con COVID-19. En contraste con este hallazgo, Qin et al. (37) mostraron niveles reducidos de estas proteínas en 44 individuos con DM1 como efecto del menor número de NE, produciendo una formación tardía y deteriorada de NET como resultado de la hiperglucemia. Así, se podría indicar que el daño inmunitario de los pulmones y otros órganos que provoca SDRA y falla multiorgánica es inducido por la liberación de citoquinas proinflamatorias o la tormenta de citoquinas mediada por las células endoteliales infectadas, las cuales también provocan vasculitis y endotelitis en múltiples órganos (38). Este trastorno endotelial induce al daño vascular de las arterias pulmonares de tamaño pequeño a mediano, contribuyendo a la lesión pulmonar en la enfermedad grave por COVID-19 (39). Es importante recordar que la heterogeneidad de la respuesta inmune con múltiples perfiles inmunológicos de las poblaciones de células T y B, va a ocasionar la severidad de la diabetes y del COVID-19, del cual dependerá el pronóstico grave y el ingreso a UCI.

Los receptores celulares centrales implicados en los mecanismos bioquímicos, en el pronóstico grave de pacientes con diabetes mellitus infectados por el virus SARS-CoV-2, son los que participan en la patología de DM, como los receptores de insulina (RI), el transportador de glucosa tipo 2 (GLUT-2), la dipeptidil-peptidasa- 4 (DPP4) y el transportador de glucosa tipo 4 (GLUT-4). El RI es un heterotetrámero constituido por dos subunidades α y dos subunidades β; la insulina se acopla a este receptor, las subunidades α se modifican en su conformación y las subunidades β se activan y autofosforilan en residuos de tirosina (40); a su vez, los sustratos del RI se fosforilan y promueven la activación de la vía del fosfatidilinositol 3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K/AKT) y la fosforilación de AKT que promueve la captación de glucosa, la activación de la síntesis de glucógeno y la inhibición de la gluconeogénesis (41). La resistencia a la insulina en DM2 es ocasionada por una acumulación intracelular de RI o una reducción de RI en la membrana plasmática debido a una deficiente movilización de dichos receptores (42). El GLUT-2 permite la entrada de glucosa del medio extra al intracelular y, a través de la ruta metabólica de glucólisis, la glucosa se fosforila mediante la glucoquinasa y se convierte en glucosa-6-fosfato (G-6-PD), e incrementa la producción de adenosín trifosfato (ATP) intracelular inactivando el canal de potasio sensible a ATP y la apertura del canal de calcio dependiente de voltaje, y estimula la secreción vesicular de insulina equimolarmente al medio extracelular (43). Thorens (44) en el año 2014 resaltó la importancia de la cantidad de los receptores GLUT-2 para el manejo de la homeostasis de la glucosa; sin embargo, en la actualidad se han descripto células β pancreáticas infectadas por el virus SARS-CoV-2 con pocos transportadores de GLUT-2 que alteren la homeostasis de la glucosa (27). La DPP4 escinde enlaces de una variedad de sustratos como las hormonas incretinas, citoquinas y factores de crecimiento (45). Valencia et al. (46) observaron en pacientes con DM2 el desequilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y de los niveles DPP4, que ocasiona el incremento de la broncoconstricción, la inflamación pulmonar, la insuficiencia cardíaca, la disfunción endotelial y la desregulación inmunitaria. Los GLUT-4 captan la glucosa del medio extracelular por su alta afinidad, con una constante de Michaelis-Menten (Km) de aproximadamente 5 mM en el músculo esquelético (47). El sistema RAAS presenta efectos protectores sobre la diabetes: mejora la señalización de la insulina al incrementar la fosforilación de AKT, permite la translocación de GLUT-4 a la membrana y la captación de glucosa, debido a que la insulina, al unirse a su receptor, produce la dimerización y la fosforilación de las proteínas que son sustratos del receptor de insulina-1 (IRS-1), y permite la activación de la vía PI3K/AKT (48). Varghese et al. (49) y Santos et al. (50) describieron que, cuando el sistema RAAS se encuentra alterado en el páncreas, provoca daño vascular, inflamación y disminución de la translocación de GLUT-4, debido a la alteración de las vías PI3K/AKT, proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y NF-κβ.

Los receptores celulares centrales implicados en la infección por el virus SARS-CoV-2 son ECA2 que permite el ingreso del virus a la célula y TMPRSS2 que es el cebador de la proteína viral S (spike); por lo tanto, ECA2 es un receptor funcional para el SARS-CoV-2 y la estructura de corona creada por una espiga descripta como proteína S del virus reconoce al ECA2 de la membrana celular posicionada en la parte externa y permite el ingreso a la célula.

Algunos estudios en pacientes con DM1 y DM2 describieron el aumento de la proteína ECA2 en fluidos biológicos como orina, debido a que los receptores ECA2 también se encuentran en los riñones (51). La TMPRSS2 se coexpresa junto al receptor ECA2 con mayor frecuencia en los neumocitos de tipo II ante la infección por SARS-CoV-2 y se convierten en las principales células blanco virales en el hospedador infectado al modular la propagación viral (52). Así TMPRSS2 favorece la entrada viral a la célula al escindir la proteína S del SARS-CoV-2 inmediatamente después de su unión al ECA2, reconociendo las secuencias SPRRAR/SVASQS y SKPSKR/SFIEDL en el virus (53) (54). Se determinó in vitro que TMPRSS2 se expresa en tejido pancreático endocrino y exocrino, tanto en pacientes con COVID-19 como en personas sanas, lo cual sugirió la infiltración viral directa en células pancreáticas (55).

En la Tabla I, se consideran algunos aspectos resaltantes de los mecanismos bioquímicos y de los receptores descriptos en los pacientes diabéticos con COVID-19.

Los mecanismos bioquímicos involucrados en el pronóstico grave de pacientes con DM infectados por el virus SARS-CoV-2 son el reflejo de que la hiperglucemia crónica característica en DM afecta a diferentes sistemas en el organismo y sin un control adecuado incrementa las complicaciones graves a nivel micro y macrovascular, así como otras coagulopatías, CAD y HHNK (6) (56). Entre las complicaciones microvasculares se describen neuropatías y nefropatías y entre las macrovasculares, enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y enfermedades vasculares periféricas (29) (57). Es importante resaltar que varios de los órganos afectados por la DM también son blancos de infección por el virus SARS-CoV-2 y es por eso que se acentúa el pronóstico grave de los pacientes con DM infectados por SARS-CoV-2 hospitalizados en UCI.

En la complicación microvascular de neuropatías, Odriozola et al. (58) describen anomalías en el sistema neurológico ocasionadas por la neuropatía diabetogénica preexistente que se desarrolla o empeora después de la infección por SARS-CoV-2, hipoxia e inflamación debido a la estadía prolongada en UCI, e hiperglucemia exacerbada por las dosis altas de glucocorticoides como tratamiento en estos pacientes. La hiperglucemia ocasiona que la glucosa que ingresa al axón y a las células de Schwann por acción de la enzima aldosareductasa (ALR) se convierta en sorbitol, ocasionando edema e hiperosmolaridad. También incrementa la nicotinamina adenina dinucleótido fosfato oxidado (NADP+) por la disminución de su forma reducida (NADPH), detiene la regeneración del glutatión e impide la neutralización de radicales nitrosilantes (NOS) y oxidantes (ROS), que producen daño oxidante. Por otro lado, la inflamación es causada por otra ruta metabólica desencadenada por la glucosa como sustrato que se fosforila a G-6-PD, y genera al final gliceraldehído- 3-fosfato (G3P), el cual mediante reacciones internas produce ácido lisofosfatídico (LPA) y acil-fosfato. Estos productos se liberan al citosol mediante la membrana mitocondrial como diacil-glicerol activador de PKC e inducen la producción de los mediadores TGF-P1 (factor de crecimiento transformante beta-1) y la señalización de NF-κβ, estimulantes ambos de la inflamación y la fibrosis (59).

Tabla I.
Infección por el virus SARS-CoV-2 en pacientes con diabetes mellitus y con pronóstico grave.

ECA2, enzima convertidora de angiotensina 2; TMPRSS2, proteasa transmembrana de serina 2; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus2; COVID-19, enfermedad del coronavirus 2019; DM 1 y 2, diabetes mellitus tipos 1 y 2; CAD, cetoacidosis diabética; HHNK, coma no cetósicohiperosmolar hiperglucémico.

La nefropatía en pacientes diabéticos infectados por SARS-CoV-2 se presenta con necrosis tubular aguda inducida por sepsis, hidratación, síndrome de tormenta de citoquinas, rabdomiólisis e hipoxia ocasionando daño renal agudo. Esto se exacerba por la invasión directa del SARS-CoV-2 en las células tubulares renales e intersticiales o en los glomérulos. La deshidratación se ha descripto como posible mecanismo de las nefropatías. Ésta puede estar relacionada con la fiebre o la ingesta reducida de líquidos, con diferentes consecuencias en los riñones, como la reducción de la tasa de filtración glomerular y el daño renal agudo (60). Otro posible mecanismo descripto es la sepsis ocasionada por SARS-CoV-2 al desencadenar el síndrome de tormenta de citoquinas (61).

Dentro de las complicaciones cardiovasculares en pacientes con DM, en especial del tipo 2, se puede mencionar la obstrucción parcial del flujo venoso ocasionada por cualquier incremento de presión en el endoneuro dado que la posición de la vénula en el perineuro presenta un ángulo oblicuo; así se altera y limita la circulación y, como consecuencia se desarrolla isquemia. En los pacientes diabéticos, luego de la infección por el virus SARS-CoV-2, Wang y Ma (61) observaron que las complicaciones cardiovasculares presentaban a la sobreexpresión de endotelina-1 y sus receptores como uno de los factores causantes, ocasionando a largo plazo la estimulación de hiperglucemia.

Otra complicación grave en la DM es la coagulopatía por la susceptibilidad a los trastornos trombóticos ocasionados por el desequilibrio entre la coagulación y la fibrinólisis, la activación plaquetaria crónica y la inhibición relativa de la fibrinólisis, predisponiéndolos a un estado protrombótico hipercoagulable, el cual se agrava más por la infección por SARS-CoV-2 (33) (58) (62). En pacientes con DM1 la hipercoagulabilidad es causada por la hiperglucemia que ocasiona producción escasa de ácido nítrico y prostaciclina (61) (63) y la función endotelial se encuentra alterada desde inicios de la enfermedad (64) por el daño conjunto del glicocálix endotelial lo que aumenta la adhesión de los leucocitos y las células inflamatorias circulantes y promueve la coagulación y permeabilidad vascular (65).

Finalmente, el desarrollo de la CAD está relacionado principalmente con DM1 pero existen estudios que también la relacionan con DM2 (66) (67). La CAD puede ocurrir por el estado de insulinodeficiencia que conduce al aumento en la tasa de lipólisis con la formación de cuerpos cetónicos (66) (68) y está asociada a la crisis de hiperglucemia y al síndrome hiperosmolar hiperglucémico (SHH) y HHNK (66). Se describió que en pacientes diabéticos infectados por el virus SARS-CoV-2, la ECA2, expresada en los islotes pancreáticos, era utilizada por el virus, ocasionaba la destrucción de las células β restantes y conducía al estado de insulinodeficiencia absoluta con cuadros clínicos graves como CAD y HHNK (6) (69). Por lo tanto, por todo lo descripto, los pacientes con diabetes mellitus infectados por el virus SARS-CoV-2 presentan pronóstico grave.

Cariou et al. (70) en el año 2020 calcularon que la frecuencia de los pacientes con DM1 con COVID-19 fue de 3% en una población de 1317 pacientes diabéticos ingresados al hospital por COVID-19. El mismo año, Gregory et al. (71) mostraron 12,8% de pacientes con DM1 en comparación a 87,2% con DM2 infectados por SARS-CoV-2 de una muestra de 313 pacientes diabéticos diagnosticados con COVID-19. Estos datos fueron corroborados con la investigación de Nassar et al. (72) en el año 2021 que mostraron una frecuencia de DM1 en pacientes con COVID-19 en el rango de 0,2% al 28,9%. Es así que se observó que la mayor población de pacientes diabéticos infectados de manera concomitante con el virus SARS-CoV-2 era del tipo 2 en un rango de 70% a 90% aproximadamente, según el tipo de población e incidencia. No obstante, los pacientes con COVID-19 y DM1 mostraron mayor incidencia de pronóstico grave con ingreso a UCI y mayor mortalidad, propias del estado de deterioro en diferentes aspectos discutidos anteriormente, además de presentar diferentes complicaciones vasculares y microvasculares. Pitocco et al. (73) en el año 2020 determinaron que de 1591 italianos infectados con SARSCoV- 2, existió una prevalencia del 17% para DM2 sin casos de DM1. Ésta y otras investigaciones indicaron que esta incidencia baja era por una población más joven de DM1 en comparación con DM2. La DM1 es un trastorno autoinmune con desregulación de la inmunidad adaptativa y sobreexpresión de linfocitos Th CD8+ y en esa condición inmunológica puede actuar como protector durante la infección por el virus, al incrementar la apoptosis y, por consiguiente, la linfocitopenia.

Como se muestra en esta revisión, existe controvesia en el pronóstico grave de DM1 y COVID-19, lo que indica que se debe continuar con las investigaciones.

La inmunidad deteriorada de los pacientes con DM es la principal vía para el incremento de la susceptibilidad a la infección por el virus SARS-CoV-2. El mecanismo bioquímico de la infección por el virus en los pacientes diabéticos puede darse principalmente por dos vías: una es a través de la vía endocítica con la formación de endosomas y la otra es la vía no endosómica con la participación de proteasas. Asimismo, los receptores celulares centrales implicados en los mecanismos bioquímicos en el pronóstico grave de pacientes con DM infectados por el virus SARS-CoV-2 son los RI, GLUT-2, DPP4, GLUT-4, ECA2 y TMPRSS2, donde TMPRSS2 es el correceptor imprescindible para la propagación viral y la patogénesis en el huésped infectado. Finalmente, se puede precisar que la elevada admisión a UCI con pronóstico grave de estos pacientes es por presentar SDRA originado por una respuesta inflamatoria exagerada, deterioro del sistema inmune, neumonía severa e hiperglucemia, que es la principal causa del pronóstico grave. La suceptibilidad a la infección se debe a la sobreexpresión de ECA2 en la membrana celular, que podría incrementar las complicaciones graves a nivel micro y macrovascular como nefropatías, neuropatías, y enfermedades cardiovasculares.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses respecto del presente trabajo.

Correspondencia

Dra. GLADYS ANGÉLICA MOSCOSO MUJICA

Laboratorio de Bioquímica Toxicológica (BIOTOX) - Departamento de Bioquímica - Facultad de Farmacia y Bioquímica - Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima 1, Perú. Jr. Puno 1002.

Correo electrónico: gmoscosom@unmsm.edu.pe