Introducción

En diciembre de 2019 se describieron en Wuhan (provincia de Hubei, China) varios casos de neumonía de etiología desconocida, algunos de ellos de evolución fatal, que fueron relacionados con la venta y consumo de animales exóticos en un mercado de dicha ciudad (1) (2). El 9 de enero de 2020, el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de China identificó que el agente etiológico pertenecía a la familia de los coronavirus, dos de los cuales han producido pandemias en las décadas pasadas (SARS y MERS) (1) (2) (3). Es por esto que la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo llamó 2019-nCoV (actualmente SARS-CoV-2: síndrome respiratorio agudo severo producido por coronavirus 2) y, posteriormente, COVID-19 a la neumonía asociada (4). Dada la rápida diseminación de la enfermedad, y luego de notificarse los primeros casos de neumonía asociada a SARS-CoV-2, el 30 de enero de 2020 la OMS declaró la emergencia de salud pública de importancia internacional (ESPII) (5) y pandemia el 11 de marzo del mismo año.

En la Argentina se publicaron las medidas de vigilancia para la COVID-19 por primera vez en la semana epidemiológica 10, en el Boletín Integrado de Vigilancia del Ministerio de Salud (MSAL), de manera de identificar de forma temprana casos sospechosos y adoptar las medidas de aislamiento y prevención sanitaria para evitar la propagación de la enfermedad. Hasta el 6 de marzo de 2020 se habían identificado 8 casos de COVID-19 en pacientes con antecedente de viajes internacionales (6).

Desde los primeros casos identificados y hasta la actualidad, la OMS estableció que el diagnóstico de COVID-19 se debía realizar a través de técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (NAATs) basadas en la detección del genoma viral en muestras del tracto respiratorio superior y/o inferior. Las más utilizadas en la Argentina son RT PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa) y LAMP (amplificación isotérmica) (7) (8) (9).

Mediante los métodos moleculares se han descripto entre 20 y 30% de resultados falsamente negativos en muestras del tracto respiratorio superior que podían estar asociados a diferentes factores como la toma de muestra (tipo de muestra, almacenamiento y transporte), tiempo de evolución y gravedad de los síntomas, grado de multiplicación o clearance viral. Por otro lado, se pueden observar resultados falsamente positivos, en especial en muestras del tracto respiratorio inferior, no necesariamente asociados a una replicación viral activa (9) (10). En esto se basa la importancia de que el resultado de los tests debe ser interpretado en el contexto clínico y epidemiológico del paciente.

Los tests serológicos o de detección de anticuerpos (Ac) para SARS-CoV-2 comenzaron a difundirse luego de que la FDA (Food and Drug Administration de los EE.UU.) emitió en marzo de 2020 una política regulatoria para permitir a los desarrolladores de los mismos su comercialización luego de realizar las correspondientes evaluaciones para asegurar su exactitud y confiabilidad (11) (12). En la Argentina, el 21 de abril de 2020 la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) publicó el primer listado de reactivos para detección de anticuerpos (Ac) aceptados para su uso en el laboratorio (13).

Desde su aparición y hasta la actualidad se discute la utilidad de los tests para detección de Ac (14). Si bien no pueden utilizarse como marcadores de infección activa por sus limitaciones, ya que los Ac comienzan a desarrollarse al producirse la infección y no es posible detectarlos hasta una a dos semanas luego del inicio de los síntomas, se reconoce su utilidad en diversas situaciones: a) en pacientes que han desarrollado síntomas compatibles con COVID-19 y que por medio de métodos moleculares no fue posible arribar al diagnóstico, b) como diagnóstico retrospectivo en individuos en los que no ha sido posible realizar el diagnóstico por haber sido asintomáticos o con síntomas leves, c) como marcador de resolución de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes que no negativizan los resultados de los tests moleculares, d) para evaluar la evolución de la pandemia en la población mediante estudios de seroprevalencia, e) como diagnóstico tardío en pediatría en pacientes con síndromes inflamatorios multisistémicos y f) para posibles candidatos a la donación de plasma de convalecientes (8) (10) (15).

Se han desarrollado diversos inmunoensayos automatizados y enzimoinmunoensayos (ELISA) manuales para la detección de Ac IgG, IgM, IgA y/o totales dirigidos hacia diferentes proteínas del virus. Los que dosan Ac de isotipo IgM y/o IgA son útiles en la primera fase de la infección, ya que sólo son detectables por pocas semanas, mientras que los que dosan IgG pueden utilizarse para conocer la cinética de la respuesta inmune a lo largo del tiempo (15), aunque su persistencia sigue siendo ampliamente discutida (16) (17) (18) (19). Los formatos más utilizados en este medio son los que dosan Ac dirigidos hacia la proteína S (proteína de la espícula o “spike”), hacia la proteína N (nucleocápside) o hacia el dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés), ubicado en la subunidad S1 de la proteína S, el cual se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 o al receptor viral en células humanas, llamado S1-RBD.

El objetivo de este trabajo fue evaluar en una población de pacientes con resultados positivos de Ac para COVID-19, la tasa de notificación al Sistema Integrado de Información Sanitaria Argentino (SISA), la diferencia entre los niveles de anticuerpos IgG de los pacientes notificados y no notificados, entre los pacientes con RT PCR y/o LAMP detectable y no detectable, de acuerdo con el tipo de síntomas declarados y con respecto a los días transcurridos posinfección.

Materiales y Métodos

Población estudiada

Se realizó un estudio observacional retrospectivo donde se evaluó un total de 1005 pacientes (rango etario: 1- 96; mediana: 46 años) que concurrieron a este laboratorio entre el 1 de agosto y el 30 de septiembre de 2020 con solicitud de Ac IgG para SARS-CoV-2 y cuyos resultados fueron positivos. Los pacientes provenían del Área Metropolitana de Buenos Aires (AMBA). Se seleccionó ese rango de fechas ya que coincidía con el aumento exponencial de casos que comenzó a observarse en el AMBA a partir de mayo de 2020 durante la primera ola de la pandemia (20) (21) y aún no se estaba llevando a cabo la inmunización activa mediante vacunación.

A través de la consulta en SISA (ver más abajo) se evaluó:

•Si estos pacientes estaban notificados.

•Si tenían resultados previos informados por algún método para detección directa del virus por RT PCR y/o LAMP.

•Si tenían síntomas registrados en el momento de la denuncia del caso (de acuerdo a la definición de caso sospechoso) (22) y cuáles fueron.

•Si se constató la existencia de comorbilidades.

Método de detección de anticuerpos IgG para SARS-CoV-2

Las muestras de suero de los pacientes estudiados, obtenidas por punción venosa, fueron analizadas por el inmunoensayo VIDAS® SARS-CoV-2 IgG (bioMérieux, Marcy, Francia). Este método dosa Ac dirigidos a S1-RBD. El principio de la determinación combina un método inmunoenzimático de tipo sandwich en dos etapas con una detección final por fluorescencia (ELFA). La intensidad de la señal de fluorescencia es directamente proporcional al nivel de Ac presentes en la muestra (23). Los resultados se expresan en relación de positividad o índice respecto del valor de corte o cut off (CO). Los resultados se interpretan como:

– Positivo: todo resultado cuyo índice sea mayor o igual a 1 (CO).

– Negativo: todo resultado cuyo índice sea menor que 1 (CO).

Sistema Integrado de Información Sanitaria Argentino (SISA)

Ésta es una plataforma oficial que permite unificar y centralizar la información sanitaria de la Argentina y permite que la misma esté disponible para los equipos de salud. Dentro de ésta se encuentra el Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud (SNVS), donde los equipos de salud notifican las enfermedades transmisibles y no transmisibles, algunas de ellas de denuncia obligatoria.

A partir de la detección de los primeros casos en la Argentina se incluyó la COVID-19 al listado de enfermedades de notificación obligatoria. En este sentido, la vigilancia epidemiológica permite alertar en forma temprana ante la detección de casos sospechosos y confirmados de COVID-19, de modo de facilitar la toma de medidas de contención para la propagación de la enfermedad (22) (24).

Análisis realizado

Se calculó la tasa de pacientes con Ac IgG positivos (índice ≥1) que no habían sido informados al SISA como casos sospechosos y/o confirmados de COVID-19 y se evaluó si existía diferencia significativa en los títulos de Ac respecto de los pacientes notificados. Además del total de los pacientes notificados se determinó la distribución de acuerdo a los resultados de RT PCR/LAMP y/o clasificación por criterio clínico (sin el resultado de métodos directos).

a) De los pacientes declarados en SISA, se determinó el porcentaje que presentaba un resultado detectable (clasificados como “caso confirmado”) y no detectable (clasificados como “caso descartado”) por RT PCR o LAMP y se evaluó si existía diferencia significativa en los niveles de Ac entre los dos grupos.

b) En el grupo de pacientes para los que fueron declarados los síntomas en el SISA se evaluó si existía correlación de los niveles de Ac producidos y el tipo y gravedad de los síntomas. Los síntomas se agruparon de la siguiente manera:

• Grupo A: presentan síntomas leves, respiratorios altos, anosmia/disgeusia y/o síntomas gastrointestinales.

• Grupo B: presentan síntomas respiratorios bajos, neumonía, comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes, asma, insuficiencia renal crónica, obesidad) y/o criterio de internación (25).

c) Para los pacientes cuyos resultados por método directo (RT PCR o LAMP) fueron detectables, se evaluaron los niveles de Ac respecto de los días transcurridos luego del resultado del método directo. Para ello se tuvieron en cuenta los siguientes períodos de tiempo post RT PCR/LAMP:

• 0 a 13 días

• 14 a 29 días

• 30 a 59 días

• ≥60 días

Herramientas estadísticas

Las variables categóricas se presentaron como porcentaje numérico y las variables continuas como medianas [rango intercuartílico (IQR)].

Las pruebas estadísticas empleadas fueron: prueba de normalidad de Anderson-Darling y prueba de Mann-Whitney (prueba de hipótesis no paramétrica para determinar si dos poblaciones tienen la misma mediana poblacional).

Se consideró como nivel de significación un valor de p=0,05.

Para el análisis de los datos se utilizó el software Minitab 17®, planilla de cálculo Excel®, gráficos circulares y de caja y bigote.

Resultados

Para todos los análisis realizados se aplicó la prueba de normalidad de Anderson-Darling para determinar si los datos seguían una distribución normal (p>0,005) y en todos los casos se obtuvo p<0,005 (las poblaciones no seguían una distribución normal). Por lo tanto, se realizó la prueba de Mann-Whitney para evaluar si existía diferencia significativa entre las categorías evaluadas (p<0,05).

Notificación al Sistema Integrado de Información Sanitaria Argentino

De los 1005 pacientes, 493 (49,05%) no habían sido notificados a SISA y 512 (50,95%) se encontraban en el sistema (Fig. 1).

De los pacientes notificados, 4 (0,78%) habían sido clasificados por criterio clínico, es decir que no se les había realizado toma de muestra para detección del virus. Del resto de los notificados, 403 (78,71%) tenían resultado de RT PCR o LAMP detectable, 92 (17,97%) no detectable y a 13 (2,54%) se les había realizado la toma de muestra, pero no se encontraba cargado el resultado en el SISA, por lo que no estaban clasificados (Fig. 2).

Se evaluó si existía diferencia significativa en los títulos de Ac entre los pacientes notificados y los no notificados en el SISA (Fig. 3). El valor obtenido para la prueba de Mann-Whitney fue p=0,0307 ((p<0,05)) (Tabla I), por lo que se concluye que en estos grupos existe una diferencia significativa entre los niveles de Ac.

Niveles de Ac en pacientes notificados en SISA con RT PCR/LAMP detectable y no detectable

Se evaluó si existía diferencia significativa entre los niveles de Ac de los pacientes con RT PCR/LAMP detectable y no detectable (Fig. 4).

Se aplicó la prueba de Mann-Whitney y se obtuvo p=0,2317 (p>0,05) (Tabla II), es decir que no había diferencia significativa entre los grupos evaluados.

Niveles de anticuerpos en relación con los síntomas

Se evaluaron 221 pacientes que presentaban síntomas (notificados en el SISA) y resultado de Ac positivo y se determinó si existía diferencia significativa entre los niveles de Ac en los grupos A y B (Fig. 5).

La prueba de Mann-Whitney para este análisis resultó p=0,1403 (p>0,05) (Tabla III), lo que indicaba que no existía diferencia significativa entre ambos grupos.

Niveles de anticuerpos en los pacientes notificados en SISA de acuerdo con el tiempo transcurrido post RT PCR/LAMP

Se incluyeron los pacientes notificados en SISA con resultado de RT PCR/LAMP detectable (n=403) y se los agrupó de acuerdo con el tiempo transcurrido desde el resultado de RT PCR/LAMP hasta la toma de muestra para el dosaje de Ac IgG. Se evaluó si existía diferencia significativa y se trazaron las líneas de tendencia para observar posibles variaciones entre las medianas de los grupos seleccionados (Fig. 6).

Las comparaciones se llevaron a cabo de la siguiente manera:

• 0-13 días vs. 14-29 días

• 14-29 días vs. 30-59 días

• 30-59 días vs. ≥ a 60 días

Se aplicó la prueba de Mann-Whitney y en todos los casos se obtuvo p>0,05 (Tabla IV), por lo que no se pudieron demostrar diferencias entre los grupos evaluados.

Discusiòn y Conclusiones

Como se mencionó previamente, hasta el momento los tests serológicos no se encuentran aceptados por los organismos regulatorios internacionales como métodos diagnósticos en la infección por SARS-CoV-2 y su utilización se encuentra limitada a situaciones particulares dado que no se conoce con exactitud la cinética de Ac, la duración de la respuesta inmune a lo largo del tiempo y, además, estos factores varían de acuerdo a la población estudiada (7) (8) (15).

Según los datos del presente trabajo se encontró una alta tasa de pacientes con Ac positivos que no habían sido notificados al SISA (49,05%). Además, dentro del grupo de pacientes notificados (50,95%) se encontró un 0,78% que fueron clasificados por criterio clínico sin toma de muestra para RT PCR y/o LAMP y 17,97% con resultado no detectable que desarrollaron Ac en los días, semanas o meses subsiguientes. Esto concuerda con los datos hallados en la bibliografía donde se describe entre un 20 y 30% de falsos negativos asociados a toma de muestra (9) (10) (26). En base a estos hallazgos se puede inferir que, si bien el dosaje de Ac no está aceptado como diagnóstico de infección por SARSCoV- 2, su detección podría considerarse como marcador subrogante de contacto en pacientes en los que no se haya podido arribar al diagnóstico mediante métodos moleculares (8) (15). Por otro lado, la notificación sin resultado detectable de algún método directo con posterior desarrollo de inmunidad estaría respaldando lo mencionado por algunos autores que aseguran que, si bien un resultado de RT PCR detectable es necesario para diagnosticar la infección por SARS-CoV-2, en un contexto de alta prevalencia un resultado negativo no debe usarse para descartar pacientes con síntomas altamente sugestivos (14).

Analizando los niveles de Ac de los pacientes que habían sido notificados y de los no notificados se vio que existían diferencias entre las medianas de las poblaciones de datos (p<0,05) y se observaron mayores títulos en los pacientes informados al SISA. Esto haría pensar en la posibilidad de que la falta de informe al SISA podría correlacionarse con una menor gravedad y una mayor inespecificidad en los síntomas desarrollados y, por ende, una menor tasa de consultas en las unidades de atención médica. A su vez, en el período analizado se presentaban dificultades para acceder a los tests diagnósticos, ya sea por la alta demanda, por la falta de disponibilidad de los mismos o por la poca información disponible en cuanto a la definición de protocolos de detección. Esto podría haber contribuido a la rápida diseminación del virus que se observó durante la primera ola de la pandemia en la Argentina.

Al evaluar los niveles de Ac de los pacientes notificados al SISA con RT PCR y/o LAMP detectable (clasificados como “caso confirmado de COVID-19”) y no detectable (clasificados como “caso descartado”) se observó que no existía diferencia significativa entre las medianas de ambos grupos (p>0,05). Si bien estos últimos fueron pacientes en los que no fue posible realizar el diagnóstico por métodos directos, la detección posterior de Ac junto con el desarrollo de síntomas compatibles, confirmados por su notificación a un centro de atención médica, podría considerarse como una herramienta de diagnóstico de COVID-19 en forma tardía (27) (28), tal como se mencionó previamente.

Cuando se compararon los grupos de pacientes notificados al SISA con síntomas leves (grupo A) y con síntomas asociados a neumonía y comorbilidades (grupo B) se observó que los niveles de Ac no presentaban diferencias significativas (p>0,05). Esto no estaría alineado con lo publicado por algunos autores que describieron una relación entre los niveles de Ac y la gravedad de los síntomas presentados teniendo en cuenta el tiempo transcurrido post RT PCR (18) (29) (30) (31) (32), si bien el presente análisis fue independiente del momento del resultado de RT PCR/LAMP y solo se tuvo en cuenta el tipo de síntomas que presentaron los pacientes seleccionados.

Al analizar los niveles de Ac agrupando a los pacientes de acuerdo al tiempo transcurrido post RT PCR/ LAMP, se observó que los mismos no fueron estadísticamente diferentes (p>0,05), es decir, que no variaban entre los períodos de tiempo seleccionados. No fue posible correlacionar los resultados de este trabajo con otros modelos bibliográficos (17) (27) (28) (29) (33) que demostraron variación de los niveles de Ac a lo largo del tiempo, ya que en este caso no se realizó una evaluación seriada de los pacientes en forma individual, sino que se agruparon los datos de la población seleccionada de acuerdo con el tiempo transcurrido desde el momento del diagnóstico. Sin embargo, observando las líneas de tendencia de las medianas de los cuatro grupos, se puede ver un incremento en las medianas de los títulos desde el día 0 al día 59, con una ligera disminución a partir de los 60 días.

Durante la primera ola de la pandemia en la Argentina, los equipos de salud, tanto del ámbito estatal como privado, debieron adaptarse en forma rápida y eficiente a las medidas adoptadas por las autoridades sanitarias para evitar la propagación de la enfermedad. Debido a la gran demanda en las unidades de atención primaria, en ese período de tiempo se hacía dificultosa la notificación de los casos, tanto a nivel médico como en el laboratorio, como así también la estandarización de los protocolos médicos y bioquímicos de detección de casos.

Los métodos diagnósticos fueron evolucionando de acuerdo con la necesidad, por lo que la OMS se vio en la urgencia de aprobar su utilización a nivel mundial en el contexto de la pandemia, adaptándose a los continuos avances en el desarrollo de los mismos. En la actualidad los métodos de detección directa continúan siendo los elegidos y la utilidad del dosaje de Ac quedó limitada a estudios de seroprevalencia y tasa de respuesta a la inmunización natural o adquirida, aunque este último punto sea absolutamente controversial.

Agradecimientos

Las autoras agradecen a la Bioq. Cinthia Rainero por la colaboración en las traducciones y a la Bioq. Adriana Sucari por las sugerencias brindadas

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Notas

Notas de autor

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