Introducción

Clostridioides difficile es una bacteria anaerobia estricta, un bacilo gram positivo esporulado que puede ocasionar desde diarrea leve hasta manifestaciones graves como megacolon, íleo, perforación intestinal y sepsis (1). La infección por C. difficile (ICD) tiene como principales factores de riesgo el uso de antibióticos e inhibidores de las bombas de protones, la enfermedad inflamatoria intestinal, la inmunosupresión y la hospitalización prolongada (1).

COVID-19 (Coronavirus disease 2019), causada por el virus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARSCoV- 2), generalmente se presenta con síntomas respiratorios, pero también puede tener manifestaciones gastrointestinales en una considerable proporción de pacientes (6-19%) (2). Esto se debe a que la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE-2), receptor necesario para la entrada del virus a la célula, se encuentra expresada tanto en el pulmón como en el íleon y el colon (3).

En el año 2020 se vivió a nivel mundial la pandemia ocasionada por SARS-CoV-2. En la Argentina se implementaron medidas estrictas de aislamiento o cuarentena de la población y de distanciamiento social preventivo y obligatorio. La mayoría de las publicaciones reflejan que durante esa época hubo paralelamente una reducción en el número de ICD. Otras reflejan lo opuesto.

Este hospital es un centro de atención pediátrica de alta complejidad. La atención de niños con una condición de patología crónica limita las posibilidades de definir los casos de ICD según el sitio de adquisición, como recomiendan los consensos (1). Sin embargo, un relevamiento de 6 meses (datos no publicados) mostró que la población con ICD que se atiende en el hospital corresponde mayoritariamente a pacientes con diarrea asociada a C. difficile intrahospitalaria (ICD-IH) y de inicio comunitario asociado al ámbito sanitario (ICD-IC-AAS); en tanto sólo un porcentaje menor, aproximado a 1-2%, corresponde a pacientes con ICD de inicio comunitario (ICD-IC). También se observó que las proporciones entre ICD-IH y ICD-IC-AAS son equivalentes entre sí.

En el presente trabajo se analizó la prevalencia, definida como la proporción de casos de ICD diagnosticados en el laboratorio, sobre la base del total de muestras procesadas en los años 2019, 2020 y 2021, respectivamente; se puso especial énfasis en las variaciones entre el año 2020, de inicio de la pandemia, y los años 2019 y 2021. También se caracterizaron los casos de infección por C. difficile precedidos por la infección de SARS-CoV-2.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo observacional descriptivo durante el período comprendido entre enero de 2019 y diciembre de 2021 en un centro de atención pediátrica de alta complejidad. Se incluyeron todas las muestras de pacientes con sospecha de ICD procesadas por el Servicio de Microbiología en los años 2019, 2020 y 2021. La población estudiada correspondió a los pacientes internados con sospecha de ICD-IH así como a los derivados de consultas ambulatorias, en su mayoría con sospecha de ICD-IC-AAS. Siguiendo las recomendaciones internacionales, se excluyeron todos los pacientes menores de 1 año, ya que es alta la prevalencia de portadores asintomáticos de cepas toxigénicas de C. difficile en esta población (4). Se incluyó un paciente menor de 1 año con enfermedad de Hirschsprung, condición que predispone a ICD en ese grupo etario (4). El diagnóstico de ICD fue realizado mediante la técnica de enzimoinmunoensayo (ELISA) (C. diff QUIK CHEK COMPLETE®, TECHLAB, Virginia, EE.UU.). Este método permite la detección del antígeno glutamato deshidrogenasa (GDH) y de las toxinas AB (AB) de C. difficile. Un resultado positivo para GDH y toxinas directo de la materia fecal fue considerado como ICD (1). En las muestras con resultados discordantes, GDH(+)/AB(-), se evaluó la producción in vitro de las toxinas mediante el cultivo toxigénico. Para este procedimiento, un volumen de muestra de materia fecal se sometió a shock etanólico (relación 1:1 con etanol puro) por 30 minutos. Al término, una alícuota de la mezcla se sembró en un medio de cultivo cromogénico, selectivo y diferencial para C. difficile (CHROMAgar™) que se incubó por 48 h a 37 °C en atmósfera anaerobia. Las colonias de C. difficile se identificaron por su fluorescencia azul bajo luz UV (365 nm) según instrucciones del fabricante. La producción in vitro de las toxinas se verificó empleando nuevamente la técnica de ELISA mencionada. Un resultado GDH(+)/AB(+) se tradujo en un cultivo toxigénico positivo asumiéndose como un caso de ICD. El análisis estadístico se realizó mediante el cálculo de Chi cuadrado (X²). Se consideró significativo un- valor de p<0,05. Se registraron edad, enfermedad de base (EB), exposición previa a antibióticos y evolución de los pacientes que presentaron diagnóstico de ICD hasta dos meses después de su diagnóstico de infección por SARS-CoV-2. Se consideró coinfección si ambas determinaciones resultaron positivas dentro de los 7 días.

El presente estudio se basó en registros de procedimientos realizados en el trabajo rutinario del laboratorio. Los pacientes fueron anonimizados para el uso de los materiales en este estudio. Por lo tanto, no se necesitó consentimiento informado (Ley Nacional de Protección de Datos Personales, Nº25326-Argentina). Se siguieron los lineamientos de la declaración de Helsinki de 2013.

Resultados

Del total de muestras procesadas por año: 1274 (2019), 979 (2020) y 1230 (2021), 91, 128 y 98 resultaron positivas respectivamente. Durante el año 2020 se recibió una cantidad de muestras con sospecha clínica de ICD mucho menor que en los años 2019 y 2021. Sin embargo, el número de positivos se duplicó durante el primer año de la pandemia de SARS-CoV-2, comparado con los otros años. Estas diferencias fueron significativas (p<0,001). En el año 2020 se observó una prevalencia del 13,1% vs. 7,2% y 7,8% en los años 2019 y 2021 respectivamente.

Entre 2020 y 2021 se detectaron 13 pacientes que presentaron ICD precedida por una infección por SARS-CoV-2, de las cuales 5 fueron coinfecciones. La edad media fue de 4 años. La mayoría de ellos recibió dos o más antibióticos previo al diagnóstico de ICD. Todos excepto uno presentaban enfermedad de base y la oncológica fue la más frecuente. La media de días entre el diagnóstico de SARS-CoV-2 positivo y el de ICD fue de 23. Se registraron 4 recurrencias de ICD. Todos los pacientes tuvieron una evolución favorable para su infección por C. difficile (Tabla I).

Discusión y Conclusiones

Varios estudios han analizado el impacto de la pandemia causada por SARS-CoV-2 en la incidencia de ICD (5). La mayoría de estos trabajos concluyeron que el número de casos disminuyó durante el año 2020 (6) (7) (8). Sin embargo, otros autores llegaron a la conclusión opuesta (9) (10) (11).

En el año 2020, la pandemia ocasionada por SARS-CoV-2 generó muchos cambios en el manejo hospitalario. En opinión de algunos autores, la gran demanda que significó COVID-19, especialmente en la primera ola de la pandemia, redireccionó al personal de salud a la atención prácticamente exclusiva de dichos pacientes y limitó los esfuerzos en las prácticas de prevención de las infecciones asociadas al cuidado de la salud (IACS) más habituales (9). Sumado a esto, los pacientes SARS-CoV-2 positivos internados con neumonía recibieron tratamiento antibiótico para evitar infecciones bacterianas secundarias. En consecuencia, se registró mundialmente un aumento en el uso de estos fármacos, práctica que se constituyó en uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de ICD (9) (12). A lo expuesto se agrega, además, el prolongado período de internación que tenían estos pacientes. Finalmente, la infección por SARS-CoV-2 en sí misma es considerada un factor predisponente para el desarrollo de ICD ya que genera una respuesta inflamatoria sistémica y modifica la microbiota intestinal de manera similar a la forma en que la modifican los antimicrobianos (9).

En contraposición a lo referido anteriormente, en la bibliografía se enumeran diversas razones que podrían explicar el efecto “protector” que tuvo la pandemia sobre la posibilidad de desarrollar ICD. Si bien hay autores que postulan que el aumento en las ICD pudo deberse a la falta de foco en la prevención de las IACS habituales, cierto es que las prácticas médicas se desarrollaron de manera muy controlada. Se puso especial énfasis en el lavado de manos, el uso correcto de los elementos de protección personal, la limpieza del ambiente hospitalario y el aislamiento de los pacientes con infección por SARS-CoV-2 (13) (14). Además, al verse restringida la circulación de visitas dentro del hospital pudo haberse reducido la introducción de esporas de C. difficile desde la comunidad. Por otro lado, uno de los antibióticos más utilizados para prevenir las neumonías bacterianas secundarias fue la azitromicina, que tiene poca repercusión en el desarrollo de ICD (9). Desde otro punto de vista, la disminución de ICD pudo deberse a un subdiagnóstico, dado que, tanto la infección por SARS-CoV-2 como la ICD pueden tener una presentación clínica similar con solapamiento de síntomas que dificultaría la sospecha clínica de ICD. Esto alimenta la creencia de que muchas diarreas que fueron asociadas a COVID-19 pudieron haberse tratado de infecciones por C. difficile (15). Se estima que, por evitar la manipulación de materia fecal, se redujo la toma de muestra frente a los casos sospechosos, perdiéndose la posibilidad de identificar los verdaderos. Algunos estudios informaron una disminución en los ensayos para efectuar el diagnóstico de ICD (6) al igual que en este caso.

Si bien la mayoría de las publicaciones reflejaron una reducción en el número de ICD, este hospital forma parte de los centros entre los que el número de casos nuevos con diagnóstico microbiológico de ICD aumentó durante el año de inicio de la pandemia. Además de los numerosos factores mencionados previamente, que pudieron haber favorecido ese registro, se considera que durante 2020 también pudo haberse mejorado el criterio clínico para la selección de muestras con sospecha de ICD. Esto explicaría el aumento en el porcentaje de positividad de las muestras recibidas por el laboratorio.

Tabla I.
Antecedentes y evolución de pacientes con diagnóstico de infección por Clostridioides difficile hasta dos mesesdespués de su diagnóstico de infección por SARS-CoV-2

En la bibliografía se han descripto numerosos casos de coinfección, entre los cuales la media estimada para el diagnóstico de ICD posterior al de COVID-19 era de 6 días (6). Se observó que todos los pacientes que padecieron COVID-19 estuvieron expuestos al menos a dos tipos de antibióticos antes del diagnóstico de ICD. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el uso de antibióticos entre los pacientes que desarrollaron ICD y los que no lo hicieron (5). En este centro, todas las ICD con diagnóstico previo de SARS-CoV-2 evolucionaron favorablemente.

En el presente trabajo se muestran los resultados del diagnóstico microbiológico de ICD del laboratorio que acompañaron al año de inicio de la pandemia y una variación numérica que fue estadísticamente significativa en relación a los años 2019 y 2021. El estudio en sí mismo no pretende adjudicar este fenómeno observado a la infección por SARS-CoV-2, dado que carece del análisis estadístico de parámetros epidemiológicos indispensables para evaluar el verdadero impacto de COVID-19 en la predisposición, o no, a contraer ICD. Serán necesarios estudios multicéntricos y multidisciplinarios más concluyentes.

Fuentes de financiación

El presente trabajo fue realizado sin haberse recibido una financiación específica.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses respecto del presente trabajo.

Correspondencia

Bioq. SILVINA ANDREA OTERO

Correo electrónico:

silvinaotero30@gmail.com

Referencias bibliográficas

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Notas de autor

silvinaotero30@gmail.com