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Introducción

En esta revisión bibliográfica se analizó la relación existente entre los parásitos y los epítopos crípticos TF, Tn y sTn, los cuales han sido asociados con cáncer, metástasis y activación TF, la cual puede producir poliaglutinación, hemólisis, trombocitopenia y trombosis. Debido a la alta frecuencia de enfermedades parasitarias en el mundo y a la relevancia clínica de estas asociaciones, se destaca la importancia de los estudios interdisciplinarios.

Antígeno Thomsen-Friedenreich (TF)

Hubener (1925) y Thomsen (1927) describieron por primera vez que los eritrocitos viejos podían ser aglutinados por sueros provenientes de todos los grupos ABO, y Friedenreich (1930) demostró que este fenómeno se debía a la acción de una enzima producida por las bacterias, la cual afectaba los eritrocitos y exponía el nuevo antígeno “T”, el que era reconocido por aglutininas anti-T presentes en todos los sueros de individuos adultos normales, pero no en el neonato ni en la infancia temprana. El fenómeno se denominó Hubener-Thomsen-Friedenreich (1) (2) (3).

La naturaleza química del antígeno TF fue reconocida por Uhlenbruck en 1966, y en 1975 Springer lo describió como un antígeno oncofetal (1).

El antígeno TF está conformado por el disacárido Galβ(1,3)GalNAc, que es precursor de una variedad de estructuras presentes en las glicoproteínas de las células y también se halla en los grupos sanguíneos M y N. En el epitelio normal, su estructura se encuentra oculta por el ácido siálico, sulfatos o por adición de otras cadenas de azúcar, pero en condiciones como el cáncer o la colitis ulcerosa, se desenmascara el antígeno TF, y el aumento de su expresión, que aún no está totalmente descifrado, se correlaciona con progresión de la enfermedad y metástasis (1).

A nivel morfológico, el antígeno TF puede evidenciarse debido a su alta afinidad por la lectina peanut aglutinina (PNA), derivado vegetal del maní (Arachis hypogaea), mediante técnicas de inmunofluorescencia, autorradiografía e inmunoperoxidasas (4) (5), pero también la detección de TF se ha realizado in vitro con lectina de amaranto (Amaranthus caudatus) (6), así como también con anticuerpos monoclonales anti-TF (7).

Los epítopos T, Tn y sTn se expresan en un alto porcentaje de tumores epiteliales. El antígeno Tn (GalNAc α-Ser/Thr), su forma sialilada (sialil-Tn) y su precursor TF son glicopéptidos presentes en forma críptica en todas las glicoproteínas con oligosacáridos unidos O-glicosídicamente, como son las glicoforinas, las mucinas y las leucosialinas. Se encuentran presentes en baja proporción debido a la alta microheterogeneidad de la glicosilación (8).

Inicialmente estos epítopos fueron relacionados con una rara enfermedad hematopoyética que lleva su nombre (síndrome Tn), caracterizada por trombocitopenia, leucopenia y anemia hemolítica debidas a la exposición de residuos de GalNAc en la superficie de las células sanguíneas, los cuales se encuentran normalmente enmascarados sobre la membrana, unidos a Ser/ Thr (9). Posteriormente se ha identificado la expresión de Tn en varios carcinomas, aunque los eventos asociados a su exposición en éstos parecen ser diferentes de los observados en el síndrome Tn (9) (10).

La glicosilación aberrante es una característica típica de las células cancerosas. Los antígenos tumorales de hidratos de carbono en las glicoproteínas y glucolípidos son, por lo tanto, objetivos para la inmunoterapia activa y pasiva. Estos antígenos altamente abundantes se expresan de novo o se regulan positivamente debido a cambios en el aparato de glicosilación compleja de las células tumorales. Se han descripto diversos antígenos tumorales de hidratos de carbono, como el antígeno TF, que puede unirse a proteínas o glucolípidos (11).

El mecanismo por el cual aumenta la expresión del antígeno TF en el cáncer aún no está totalmente descifrado. En aproximadamente el 90% de todos los cánceres humanos, incluyendo el de colon, mama, vejiga, próstata, hígado, ovario y estómago, se ha detectado la expresión del antígeno TF. En muchos de estos casos, el aumento de la expresión de TF se correlaciona con la progresión y metástasis del cáncer; por ejemplo, la expresión del antígeno TF en el cáncer de vejiga es seis veces mayor en los que son invasivos en relación a aquellos que no lo son (11).

El crecimiento celular descontrolado es una característica en el desarrollo del tumor y la aparición del antígeno TF puede jugar un papel activo en el crecimiento al permitir una mayor interacción de las células tumorales con lectinas endógenas, como por ejemplo las galectinas (1).

Las galectinas son una familia de proteínas de mamíferos que reconocen galactósidos y que se expresan intra y extracelularmente en las células epiteliales, macrófagos, monocitos, células dendríticas, mastocitos, eosinófilos, linfocitos T y células del sistema inmunológico (12).

Las galectinas asociadas a cáncer presentan cambios en la expresión en diversos tipos de tumores y son importantes por ser reguladoras de la proliferación de células cancerosas, señalización, adhesión, invasión y metástasis (12).

El disacárido Thomsen-Friedenreich es una estructura críptica sobreexpresada en las células cancerosas mediante la modificación de su perfil de glicosiltransferasa, lo que contribuye a la adhesión de las células tumorales y a la metástasis en sitios que contienen lectinas de unión al antígeno TF, motivo por el que este antígeno se ha convertido en un modelo útil para el estudio de la inmunogenicidad de hidratos de carbono, así como para la inmunoterapia específica activa de pacientes con cáncer (13) (14).

Muchos autores han descripto su expresión en relación al grado tumoral, metástasis, probabilidad de recaída o agresión, y se han realizado intentos para definir su importancia pronóstica, pero es difícil la generalización debido a la diferencia de su expresión en distintos tipos de cáncer. TF es inmunogénico, y quizás incluso inmunomodulador en pacientes con cáncer. La importancia clínica de TF puede ser la respuesta inmune que induce, ya sea de tolerancia o de estimulación de una respuesta efectora a un cáncer (15).

El antígeno TF representa una molécula asociada a tumores y es uno de los pocos antígenos químicamente bien definidos con una asociación comprobada con malignidad (16).

A nivel inmunohistoquímico, los primeros trabajos realizados acerca del antígeno TF, utilizando anticuerpos anti-T, señalaron que tan sólo las neoplasias malignas mostraban expresividad del antígeno TF (17) (18). Sin embargo, los estudios realizados por Klein et al. (19) demostraron que el antígeno TF está presente tanto en la mama normal como en la cancerosa y que, por lo tanto, no puede en sentido estricto, considerarse un antígeno asociado al cáncer de mama.

Del mismo modo, Bocker et al. (20) y Walker (21) describieron la presencia del antígeno TF a nivel del tejido glandular mamario normal y displásico, si bien con patrones de expresividad diferentes.

Parasitosis y cáncer

Durante la carcinogénesis ocurren modificaciones importantes en la glicosilación, entre ellas la elongación incompleta de las cadenas de sacáridos con uniones de tipo O y la exposición de antígenos que en condiciones normales estaban ocultos, los cuales son reconocidos por componentes de la respuesta inmune que promueven o limitan el crecimiento tumoral (22).

Diversos estudios comunicaron que estructuras asociadas a tumores tales como los antígenos Tn y sialil-Tn se expresan en algunos protozoarios y helmintos planteando numerosos interrogantes a nivel de la interacción parásito-hospedador, de la glicobiología parasitaria y de las eventuales relaciones entre la biología de algunos parásitos y las células cancerígenas (22) (23).

Se ha comunicado una relación inequívoca entre ciertas infecciones parasitarias y algunos tipos de cáncer. Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis han sido considerados como causales de colangiocarcinomas humanos (24), el desarrollo de diferentes tipos de cáncer se ha asociado a esquistosomiasis y se ha investigado la asociación entre neoplasias intracraneales y la infección por Toxoplasma gondii, así como también se ha relacionado la neurocisticercosis con la oncogénesis (25) (26) (27) (28). Estos parásitos han sido considerados agentes carcinogénicos indirectos, que causan inflamación crónica, la cual induciría la producción de quimioquinas, citoquinas y prostaglandinas por parte de las células infectadas y las células del sistema inmunológico, así como la generación de especies reactivas del oxígeno, con efectos mutagénicos directos, lo cual produciría la desregulación del sistema inmunológico y la angiogénesis (22). Sin embargo, se ha comunicado la existencia de una correlación negativa entre ciertas infecciones parasitarias y el desarrollo de cáncer pues los antígenos de O-glicosilación incompleta obtenidos de parásitos podrían ser potenciales estructuras miméticas para la inducción de respuestas cruzadas contra antígenos tumorales (29).

Schistosoma mansoni expresa una glicoproteína rica en Thr/Ser en las células epiteliales del tracto reproductivo del gusano hembra, además de ser el primer parásito en el que se identificó la estructura Tn en el esquistosómulo y en el gusano adulto (23), mientras que en Echinococcus granulosus se han identificado los antígenos Tn y sialil-Tn, tanto en el parénquima como en el tegumento. En especial, se encontraron altos niveles de Tn en la fracción de excreción/secreción, lo que sugiere que el antígeno podría participar en mecanismos de interacción con el hospedador (30).

Fasciola hepática expresa Tn principalmente en los testículos y sialil-Tn en las células del parénquima, en la membrana basal del tegumento y en la superficie apical de las células epiteliales que tapizan los ciegos (31).

Se ha observado que Tn también se expresa en otros parásitos correspondientes a los principales grupos taxonómicos de helmintos como Taenia hydatigena, Mesocestoides corti, Nippostrongylus brasiliensis y Toxocara canis (32). También se identificó un dominio tipo mucina en el segmento carboxilo-terminal de una familia de glicoproteínas inmunodominantes de filarias que son homólogas al inhibidor de aspartil-proteinasas de Ascaris suum. Los residuos de serina y treonina en este segmento permiten el anclaje por puentes del tipo O de varios glicanos similares al antígeno T (Thomsen-Friedenreich) que se expresa en adenocarcinomas (33).

Actualmente se reconoce que existen mecanismos biológicos compartidos entre las células cancerígenas y algunos parásitos tales como el fenotipo invasor, que requieren de la capacidad para establecer adhesiones célula-célula y célula-matriz, desarrollar proteólisis y presentar movilidad (34). Tres de las moléculas relacionadas con el proceso de invasión y metástasis por las células cancerígenas (integrinas, metaloproteasas de matriz y el receptor de la quimioquina RANTES) también pueden participar en los mecanismos de invasión por parásitos (35). Por otro lado, tanto las células malignas como algunos parásitos protozoarios (Plasmodium spp. y Leishmania spp.) tienen la capacidad de desarrollar mecanismos de resistencia a diferentes drogas de uso terapéutico (36).

La O-glicosilación incompleta es un fenómeno normal en los parásitos, por lo que las semejanzas a nivel estructural podrían conducir a interacciones entre enfermedades causadas por infecciones parasitarias y el desarrollo de cáncer. Considerando la correlación negativa entre diversas infecciones parasitarias y el desarrollo de cáncer, los antígenos de O-glicosilación incompleta obtenidos de parásitos podrían considerarse blancos potenciales para la inmunoterapia del cáncer (22). Adicionalmente, ciertos parásitos generan estrategias de regulación o evasión del sistema inmune que son similares a las que se han comunicado para las células tumorales (22).

Teniendo en cuenta que los antígenos Tn y sialil-Tn se expresan en numerosos parásitos helmintos, Freire et al. (34) estudiaron la presencia de dichas estructuras en Trypanosoma cruzi y encontraron que los epimastigotes del parásito expresaban sialil-Tn. T. cruzi inhibe el desarrollo del melanoma maligno en ratones C57/BL6, lo que sugiere que el fenómeno está relacionado con antígenos secretados/excretados con propiedades tumoricidas e inmunogénicas (22).

La expresión de Tn y sialil-Tn podría influir en la biología parasitaria y en el desarrollo de nuevos procedimientos de inmunoterapia, ya que está demostrada la eficiencia de la inmunidad antitumoral inducida por estos antígenos (22) (29).

Poliaglutinabilidad y activación TF

Se dice que los hematíes son poliaglutinables cuando son aglutinados por casi todas las muestras de suero humano normal. Algunas formas de poliaglutinidad se deben a la exposición del determinante antigénico TF, mediante la eliminación del ácido N-acetilneuramínico, por la acción de neuraminidasas bacterianas o virales. TF forma parte de la estructura de la membrana eritrocitaria normal, pero habitualmente se encuentra oculto, por eso se dice que es un criptoantígeno (37).

La exposición del antígeno TF es el tipo más común de poliaglutinabilidad debido a que reacciona con la aglutinina anti-TF, presente en todas las muestras de suero humano, excepto en el suero de neonatos y en los de la infancia temprana.

Las neuraminidasas microbianas rompen el ácido siálico de los eritrocitos, plaquetas y endotelios exponiendo al antígeno TF para el cual existen anticuerpos naturales. Las sustancias o lipopolisacáridos de ciertos microorganismos actúan como estímulo para la aparición de los anticuerpos naturales anti-TF, principalmente de clase IgA e IgM (2) (3), que se forman presumiblemente como reacción de los antígenos T presentes en bacterias gram negativas y vacunas. El fenómeno es generalmente transitorio, a menudo sólo dura unos pocos días o semanas y rara vez persiste por meses (3).

El conocimiento de la activación TF se originó en la observación de que las suspensiones de hematíes podían volverse aglutinables con sueros ABO compatibles, tras permanecer muchas horas a temperatura ambiente, y que esta aglutinación se asociaba a la infección de la suspensión eritrocitaria por bacterias productoras de enzimas (2) (3) (37).

La unión del antígeno TF con su anticuerpo específico desencadena poliaglutinación in vitro y una posible hemólisis, trombocitopenia y trombosis in vivo (2) (3) (37). Otra complicación es la reacción hemolítica asociada a la transfusión, debido a que las IgM anti-TF presentes en el plasma transfundido producen reacciones transfusionales importantes en el individuo receptor (2) (3) (37) (38) (39), motivo por el cual algunos autores no recomiendan la plasmaféresis en el síndrome urémico hemolítico (SUH) asociado a Streptococcus pneumoniae (37) (40), debido a que se aceleraría la aglutinación y la hemólisis (40) (41) (42) (43) (44). Contrariamente a lo publicado, Reynolds et al. presentaron un caso tratado exitosamente con plasmaféresis (45).

La exposición del antígeno TF está frecuentemente asociada con la producción de neuraminidasas de microorganismos como Clostridium perfringens y S. pneumoniae, Bacteroides, Escherichia coli, el virus de la influenza y bacilos gram positivos como Actinomyces. Se ha comunicado la activación TF in vitro por neuraminidasas producidas por Vibrio cholerae (46).

Una de las enfermedades bacterianas más estudiadas, donde hay exposición del antígeno TF, es el SUH secundario a neumococo, cuyo mecanismo patogénico fue propuesto por Novak y Martin (47). S. pneumoniae productor de neuraminidasa, remueve el ácido N-acetil neuramínico de la superficie de la membrana celular de los eritrocitos, plaquetas y del endotelio del capilar glomerular, exponiendo el antígeno de Thomsen-Friedenreich a la circulación (47) (48). Dado que la mayoría de los seres humanos posee IgM circulante contra el antígeno TF, se produce una reacción antígeno-anticuerpo, dañándose las membranas de las células que lo exponen. De esta forma, la exposición simultánea del antígeno TF en los glóbulos rojos, plaquetas y glomérulos explica la presencia de anemia hemolítica, trombocitopenia y daño glomerular característicos del SUH (48) (49) (50) y la positividad de la prueba de Coombs directa, a diferencia de otras formas de SUH en las que es negativa. Sin embargo, se considera que debe haber otros mecanismos implicados, porque, aunque en la mayoría de los niños con enfermedad invasiva por S. pneumoniae se puede detectar antígeno TF, sólo una minoría desarrolla SUH (51).

El grado de activación TF de los glóbulos rojos puede estar influenciado por la cantidad de neuraminidasas en la circulación sanguínea y probablemente disminuya por inhibidores de neuraminidasas presentes en el suero. Estos glóbulos rojos transformados son destruidos rápidamente por hemólisis intravascular y eliminados de la circulación debido a la fijación de complemento y a la unión de IgM anti-TF (50).

La naturaleza ubicua de los anticuerpos anti-T en los individuos adultos muestra que la exposición del antígeno T da lugar a autoaglutinación y/o a la hemólisis (37). Este hecho es común en niños con enterocolitis necrotizante y con infecciones bacterianas invasivas (52) (53) (54), aunque en adultos es poco frecuente y generalmente está asociado a tumores malignos y/o sepsis (2) (3) (46) (53).

Osborn comunicó que la activación T y Tk en niños con enterocolitis necrotizante estaba asociada al incremento en la incidencia de hemólisis, hiperbilirrubinemia, hipercalcemia e insuficiencia renal (46). La activación de antígeno T en neonatos también produce otra complicación asociada a la transfusión, pues las inmunoglobulinas M anti-T, contenidas en el plasma transfundido, originan reacciones hemolíticas importantes (37) (39).

A pesar de que no hay consenso a nivel mundial sobre la necesidad de realizar un tamizado de rutina para identificar anticuerpos anti-T en plasma de dadores, hay coincidencia en que existe riesgo potencial de reacciones hemolíticas en recién nacidos transfundidos (54).

Exposición del antígeno TF por parásitos

La exposición del antígeno TF ha sido asociada con la producción de neuraminidasas de bacterias y virus (54) (55) (56), pero Ponce de León et al., en 2012, comunicaron por primera vez el desenmascaramiento de este antígeno críptico eritrocitario por acción de un parásito: A. lumbricoides (57). Los autores, en experiencias preliminares, aplicando los métodos de partición en sistemas bifásicos acuosos, polibreno y azul Alcian, demostraron que A. lumbricoides alteraba la carga superficial eritrocitaria (58) (59) (60) (61) (62). Al estudiar el efecto producido por parásitos sobre la carga aniónica de eritrocitos desializados, en medio enzimático de bromelina, observaron que el 95% de las suspensiones globulares incubadas con extractos de especímenes adultos de A. lumbricoides habían perdido totalmente la capacidad de agregación (60). Estos resultados sugirieron que el contacto de glóbulos rojos parcialmente desializados con el parásito provocaba la pérdida completa, o casi completa, de los residuos de ácido siálico de la membrana globular. Por lo tanto, estudiaron la exposición del antígeno TF eritrocitario por la acción de A. lumbricoides en glóbulos rojos deficientes en ácido siálico. Los resultados mostraron exposición del antígeno TF en el 33,33% de las suspensiones globulares que estuvieron en contacto con extractos del parásito adulto y en el 66,67% de las que fueron incubadas con concentrados de larvas de primer y segundo estadio (L1/L2) (1300-1500 larvas/mL) (57).

En 2013 los mismos autores estudiaron la exposición del antígeno TF por incubación de eritrocitos en medio enzimático con 3 concentraciones de larvas L1/L2 de A. lumbricoides y larvas musculares de Trichinella spiralis (1800-2000 larvas/mL; 900-1000 larvas/mL; 450-500 larvas/mL). Las experiencias realizadas mostraron que el contacto de los glóbulos, con las larvas de A. lumbricoides en concentraciones de 1800-2000 larvas/mL, exponían el antígeno T eritrocitario (63), en coincidencia con los resultados previos que habían obtenido (57), pero este efecto no fue observado en concentraciones inferiores ni con ninguna de las tres concentraciones de larvas musculares de T. spiralis utilizadas (63).

Ponce de León y López Murúa comunicaron la exposición de TF en eritrocitos incubados con un concentrado de larvas recién nacidas de T. spiralis (700- 800 larvas/mL) (64). Esta investigación fue importante debido a que las larvas recién nacidas, al igual que las larvas L1/L2 de A. lumbricoides migran por el torrente circulatorio durante su ciclo de vida, por lo que la activación TF podría tener una importante significación clínica en la patología producida en el hospedador, particularmente si existe alguna enfermedad concomitante que disminuya el contenido de ácido siálico eritrocitario. Prosiguiendo en la misma línea de estudios, en 2017 comunicaron que el 90% de las suspensiones globulares incubadas con 500 larvas recién nacidas (LRN)/mL de T. spiralis, el 70% de las que estuvieron en contacto con 300 LRN/mL y el 20% de las tratadas con 150 LRN/mL produjeron la aglutinación de los eritrocitos al ser enfrentados a los sueros de adultos (con anti-TF), lo que indicaba la exposición del criptoantígeno TF (65).

En 2018, Ponce de León et al. estudiaron la desialización eritrocitaria con y sin exposición del antígeno T producida por T. spiralis (66) aplicando el coeficiente experimental de score total (CexpST), definido como el cociente entre el score total de la agregación de los eritrocitos tratados y el score total de la agregación de los eritrocitos “control” (67). Los resultados mostraron que el CexpST obtenido por el método de titulación por polibreno, en los eritrocitos que expusieron el antígeno T, estuvo comprendido entre 0 y 0,39 (media ± desviación estándar=0,22±0,155), mientras que en las suspensiones en que el criptoantígeno no se desenmascaró, los valores del coeficiente oscilaron entre 0,65 y 1 con una media ± desviación estándar de 0,86±0,125. Los análisis estadísticos determinaron que el valor promedio de CexpST, cuando se expuso el antígeno T, fue significativamente menor que cuando no hubo exposición (p<0,0001).

La investigación de la exposición del antígeno T eritrocitario por efecto de parásitos puede realizarse de manera sencilla y económica utilizando eritrocitos del grupo O en medio enzimático de bromelina y aplicando las pruebas en placa y en tubo de aglutinación de anti-T con antígeno T con sangre de cordón como control negativo (3) (4) (63) (64) (65) (66) (67) (68).

Conclusiones

Estas investigaciones interdisciplinarias son relevantes debido a que existen frecuencias elevadas de diversas enfermedades parasitarias en países de todo el mundo. Se debe profundizar en los estudios sobre el rol de los parásitos como posibles agentes carcinogénicos indirectos, potenciales estructuras miméticas para la inducción de respuestas cruzadas contra antígenos tumorales o como blancos inmunoterapéuticos. Por otro lado, la importancia clínica de la activación TF destaca la necesidad de estudiar la exposición de este antígeno críptico en todos los parásitos cuyo hábitat sea la sangre o bien su ciclo de vida comprenda una migración por el torrente circulatorio.

Correspondencia

Dra. PATRICIA PONCE DE LEÓN

Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Suipacha 531, 2000 Rosario. Argentina

Correo electrónico: tefu1958@hotmail.com

Agradecimientos

El presente trabajo fue realizado sin una financiación específica.

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Notas de autor

tefu1958@hotmail.com

Información adicional

Conflictos de intereses: La autora declara no tener conflictos de intereses respecto del presente trabajo.

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