INTRODUCCIÓN

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la más común de las enfermedades neoplásicas en niños, representa del 75 a 80% de los casos agudos de las enfermedades malignas en este grupo de edad. La incidencia de la LLA infantil es de 3 a 4 casos por cada 100.000 en los menores de 15 años. A pesar de afectar a infantes de todas las edades, la incidencia alcanza su punto máximo entre los dos y cinco años de edad, con un ligero predominio entre los varones. Los subtipos difieren con respecto a las características biológicas, celulares y moleculares, respuesta a la terapia, el riesgo de recaída y están asociados con diferentes resultados, lo cual la convierte en una enfermedad heterogénea ⁽¹⁾.

En Latinoamérica, las tasas de mortalidad más altas durante 2000–2004 fueron encontradas en México siendo de 5,28% para el sexo masculino y 4,4% en el femenino, en Ecuador fue de 4,38% y 3,94% para los varones y hembras, respectivamente. Este análisis fue realizado en individuos a partir de 0 hasta los 24 años de edad ⁽²⁾, de igual manera según un reporte del Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC) para el 2014 la LLA fue la causa de 28.079 días de estadía intrahospitalaria, siendo la mayor proporción de casos representados para pacientes menores de 24 años ⁽³⁾.

La LLA conlleva una diversa gama de complicaciones que pueden deberse tanto a la fisiopatología de la enfermedad como a los diferentes tratamientos que se utilizan para su manejo, dentro de las principales consecuencias que pueden presentarse se encuentran las infecciones, trastornos neurológicos, toxicidad medicamentosa, entre otros ⁽¹⁾. Las complicaciones más prevalentes han sido las de origen neurológico tal como se expuso en un reporte realizado en Estados Unidos por Lowe y cols., en el cual el 8% de los pacientes evaluados tuvo LLA y de estos el 9% desarrolló alteraciones neurológicas, del mismo modo el 2% tuvo hemorragia del sistema nervioso central (SNC), encontrándose asociadas a una hiperleucocitosis ⁽⁴). En este mismo orden de ideas, en un informe mostrado por Inaba y cols., se evidenció que la neutropenia febril fue otra complicación común la cual se relaciona con infección de diverso origen (tracto respiratorio superior, oído, torrente sanguíneo y tracto gastrointestinal).

En los últimos tiempos, la supervivencia de los niños sin eventos durante 5 años con LLA ha alcanzado el 80% con la aplicación de protocolos intensivos de quimioterapia ^(5,6). La frecuencia de los efectos secundarios también ha aumentado, de estos, los eventos infecciosos son de los más frecuentes encontrándose en cifras tan altas que oscilan entre el 23% ⁽⁷⁾ y 30,6% ⁽⁸⁾, siendo la principal causa de muerte en este grupo de pacientes; le siguen los trastornos neurológicos agudos los cuales ocurren entre el 3% y el 18.4% de los casos ^(9–14), las demás complicaciones son menos habituales, sin embargo en este grupo de pacientes cualquier consecuencia adversa es potencialmente mortal, por lo tanto es imperante que puedan conocerse sus principales características y poder hacer un diagnóstico y tratamiento adecuado y oportuno.

Leucemia Linfoblástica Aguda.

La LLA es una transformación maligna y proliferación de células progenitoras linfoides en la médula ósea, la sangre y los sitios extramedulares; si bien el 80% de la LLA ocurre en niños, representa una enfermedad devastadora cuando ocurre en adultos ⁽¹⁵⁾. En los Estados Unidos, la incidencia de LLA es de aproximadamente 30 casos por millón de personas < 20 años, y la incidencia máxima se produce entre los 3 y 5 años⁽¹⁶⁾. Epidemiológicamente varía significativamente según la raza y el grupo étnico: 14,8 casos por millón de afrodescendientes, 35,6 por millón de blancos y 40,9 por millón de hispanos, se desarrolla con mayor frecuencia en niños que en niñas (relación hombre: mujer de 55% a 45%) ⁽¹⁷⁾.

Algunos factores genéticos, sobre todo la presencia del síndrome de Down ⁽¹⁸⁾, están relacionados con un mayor riesgo de LLA pero la mayoría de los pacientes no tienen elementos hereditarios reconocidos. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado variantes polimórficas en diversos genes (incluidos ARID5B, CEBPE, GATA3 e IKZF1) que están ligados con un mayor riesgo de LLA o subtipos específicos de LLA ^(19,20).

Las mutaciones raras de la línea germinal en PAX5 y ETV6 están relacionadas con LLA familiar ^(21,22), pocos factores de riesgo ambiental están asociados con la LLA en niños. El aumento de las tasas de la enfermedad se ha relacionado con la exposición a la radiación y ciertos productos químicos, pero estas vinculaciones explican solo una minoría muy pequeña de casos ⁽²³⁾.

La patogenia de la LLA implica la proliferación y diferenciación anormales de una población clonal de células linfoides. Los estudios en el grupo pediátrico han identificado síndromes genéticos que predisponen a una minoría de casos de LLA, como el síndrome de Down, la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, la ataxia telangiectasia y el síndrome de descomposición de Nijmegen ^(23–26). Otros factores predisponentes comprenden la exposición a radiación ionizante, pesticidas, ciertos solventes o virus como el de Epstein-Barr y el de inmunodeficiencia humana ^(27,28). Sin embargo, en la mayoría de los casos aparece como una neoplasia maligna de novo en individuos previamente sanos. Las aberraciones cromosómicas son el sello distintivo de la LLA, pero no son suficientes para generar leucemia ⁽²⁹⁾.

La mayoría de las manifestaciones clínicas de LLA reflejan la acumulación de células linfoides malignas y mal diferenciadas dentro de la médula ósea, la sangre periférica y los sitios extramedulares. La presentación puede ser inespecífica, con una combinación de síntomas constitucionales y signos de insuficiencia de la médula ósea (anemia, trombocitopenia, leucopenia). Los síntomas comunes incluyen "síntomas B" (fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos), sangrado o moretones fáciles, fatiga, disnea e infecciones. La afectación de sitios extramedulares ocurre usualmente y puede causar linfadenopatía, esplenomegalia o hepatomegalia en el 20% de los pacientes ^(30–32). El daño del SNC al momento del diagnóstico ocurre en 5 a 8% de los pacientes y se presenta con mayor frecuencia como alteración de nervios craneales o meningismo ⁽³³⁾.

El diagnóstico se establece por la presencia de 20% o más de linfoblastos en la médula ósea o la sangre periférica ⁽³²⁾. La evaluación de la morfología, citometría de flujo, inmunofenotipaje y pruebas citogenéticas son valiosas tanto para confirmar el diagnóstico como para la estratificación del riesgo. La punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) es el estándar de atención al momento del diagnóstico para evaluar el compromiso del SNC. Si el SNC está involucrado, se debe realizar una resonancia magnética cerebral. Otra valoración incluye hemograma completo con diferencial y frotis para evaluar las otras líneas celulares hematopoyéticas, el perfil de coagulación y la química del suero, el ácido úrico basal, calcio, fosfato y la lactato deshidrogenasa deben registrarse para controlar el síndrome de lisis tumoral tras el manejo terapéutico ⁽¹⁵⁾.

Complicaciones de la leucemia linfoblástica aguda

Eventos Cerebrovasculares

La leucemia por lo general se encuentra asociada a un proceso de leucocitosis, trombocitopenia, coagulopatías y/o sepsis ⁽³⁴⁾, estos mecanismos generan estasis en el flujo sanguíneo debido al gran número de células encontradas en arteriolas pequeñas por lo cual se produce un daño vascular que puede evolucionar a una hemorragia masiva o trombosis. De igual manera, se han involucrado agentes terapéuticos con complicaciones cerebrovasculares, algunos de estos han sido los glucocorticoides ⁽³⁵⁾ y la L-asparginasa ⁽³⁶⁾, esta última genera una disminución de las proteínas plasmáticas encargadas del proceso de coagulación y fibrinólisis, por lo que este medicamento está relacionado tanto a trombosis como a hemorragias ⁽³⁷⁾, la presentación clínica varía dependiendo de la fase de tratamiento y de las características propias del paciente pudiéndose mostrar de manera leve como cefalea hasta progresar a déficit neurológico, convulsiones, sensorio alterado y pérdida del conocimiento ⁽³⁸⁾.

La enfermedad cerebrovascular afecta al 1% de los niños que tienen trastornos hematológicos malignos, siendo con una frecuencia similar tanto para el tipo isquémico como para el hemorrágico, se ha expuesto que la aparición de esta complicación puede presentarse en un promedio de 5 meses posterior al diagnóstico del cáncer ⁽³⁹⁾.

Hemorragia intracraneal (HIC)

Esta complicación es una de las más frecuentes en los pacientes con leucemia aguda en cualquiera de sus tipos, siendo principalmente predominantes en los individuos con leucemia mieloide aguda (LMA), en especial la de subtipo promielocitico, significando la principal causa de mortalidad en estos sujetos ^(40,41). Lo más común es que esta dificultad se presenta al inicio o durante el tratamiento de inducción debido a la trombocitopenia y la coagulopatía. Algunos de los factores de riesgo que se han documentado son el sexo femenino, presencia de trombocitopenia, tiempo prolongado de protrombina y de forma más consistente la hiperleucocitosis, del mismo modo resalta el tratamiento con L- asparginasa, como se ha mencionado previamente ⁽⁴²⁾.

La HIC se presenta más frecuentemente en el supratentorio, sin embargo también puede afectar ganglios basales, cerebelo y tronco encefálico que pueden encontrarse involucrados de forma simultánea, la hemorragia cortical es la más común pudiendo no solo afectar la región parietal sino también desencadenar hemorragia subaracnoidea, subdural y epidural, siendo relacionadas estas consecuencias con una muerte prematura ⁽⁴²⁾.

Las manifestaciones clínicas dependen del área cerebral involucrada, pudiendo encontrarse déficit neurológico focal, convulsiones y/o alteración del estado de la conciencia, por lo tanto, la evaluación primaria deberá incluir la realización de una tomografía computarizada (TC) ya que permite la localización de la lesión y la determinación de un tratamiento específico como el neuroquirúrgico de ser necesario, una disminución controlada rigurosamente de las células blásticas leucémicas circulantes y la corrección adecuada de la coagulopatía deberían ser el manejo adecuado en la prevención de este resultado adverso ⁽⁴³⁾.

Se han propuesto varias estrategias con la finalidad de disminuir las complicaciones trombóticas asociadas al tratamiento con la L- asparginasa, sin embargo los resultados no son concluyentes. En un análisis reportado por Abbott y cols., en el cual se concluyó con que los datos sugieren que la trombosis del sistema nervioso central (TSNC) es un evento raro en pacientes con LLA que reciben L- asparginasa y ocurre preferentemente durante la fase de inducción de la quimioterapia, evidenciándose que la terapia de prevención con plasma fresco congelado o reemplazo de crioprecipitado se propuso sin resultados exitosos. A pesar de esto, al ser un examen retrospectivo de un evento raro, este estudio carece del poder estadístico para hacer recomendaciones definitivas con respecto a la profilaxis para la TSNC ⁽⁴⁴⁾.

Sin embargo, en un estudio realizado por Elhasid y cols., se informó que la enoxaparina es segura y parece ser efectiva en la prevención de tromboembolismo en los pacientes con LLA durante la terapia con L-asparaginasa ⁽⁴⁵⁾, no obstante este comportamiento no se observó en el análisis de Sibai y cols., en el cual la profilaxis con dosis bajas de enoxaparina durante la fase de intensificación fue segura, pero no se asoció con una proporción general más baja de tromboembolismo venoso ⁽⁴⁶⁾.

Como prevención, el tratamiento de la trombosis con Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM) suele ser la primera opción, incluso es más apropiada en individuos con alto riesgo de hemorragia o insuficiencia renal. El monitoreo de los niveles de antitrombina (AT) y el reemplazo cuando sea necesario debería ser útil para mantener la anticoagulación. Se podría evaluar la eficacia y la seguridad de los nuevos medicamentos orales como el rivaroxabán o el dabigatrán, aunque su irreversibilidad es una contraindicación potencial en este tipo de pacientes ⁽⁴⁷⁾.

Complicaciones infecciosas

Fisiopatología

La patología y la terapéutica agrupadas pueden originar neutropenia e inmunosupresión, este y otros factores, como el mal estado nutricional, estadía hospitalaria prolongada, catéteres permanentes, mucositis, etc., predisponen al infante a infecciones de una amplia diversidad de organismos, principalmente no pirógenos, como hongos (Aspergillus y Candida), micobacterias, virus o parásitos ⁽⁴⁸⁾.

Los organismos pueden afectar el parénquima cerebral (focal o difuso), el revestimiento meníngeo o el espacio extraaxial. Es factible que los signos y síntomas de la infección del SNC sean sutiles en el huésped inmunocomprometido debido a la reducción de la respuesta inflamatoria; sin embargo, la enfermedad tiende a ser más diseminada y refractaria al tratamiento y necesita ser manejada agresivamente. Los pacientes pueden presentar dolor de cabeza, convulsiones, sensorium alterado, déficits neurológicos focales, etc. ⁽⁴⁷⁾.

Las infecciones del SNC ocurren en una proporción importante de individuos oncohematológicos pediátricos y contribuyen significativamente a la morbilidad y mortalidad. La incidencia evaluada en la población adulta más ampliamente estudiada varía de 0,8 a 15% ⁽⁴⁹⁾. Los pacientes pediátricos con cáncer y especialmente aquellos con trastornos hematológicos, con frecuencia están gravemente inmunocomprometidos con defectos en los elementos anatómicos y funcionales (humorales y celulares) de la respuesta inmune. Estas fallas pueden deberse a la alteración mencionada previamente en sí o al tratamiento antineoplásico como es el caso de la neutropenia, los efectos de la irradiación, la inmunosupresión sistémica o el Trasplante de Células Hematopoyéticas (TCH) ⁽⁵⁰⁾.

Igualmente, los cuidados de apoyo extraordinarios mantienen vivos a los pacientes durante períodos de tiempo más largos, ofreciendo una posibilidad más amplia de una potencial colonización con patógenos multirresistentes o inusuales. Los agentes que causan tales infecciones son a menudo organismos oportunistas y se han identificado diversos patógenos causales, como bacterias, hongos, virus y protozoos ⁽⁵¹⁾. Dado que los síntomas neurológicos podrían ser una infección inespecífica del SNC, se justifica un alto grado de conciencia. En los huéspedes inmunocompetentes, las infecciones del SNC se clasifican en términos generales en meningitis, meningoencefalitis y formación de cerebritis/abscesos, por otro lado, la reducción de la reacción inflamatoria en sujetos inmunocomprometidos puede inducir solo síntomas leves ⁽⁵²⁾. Además, los patógenos determinan infecciones en grupos específicos de individuos en función del patrón de inmunosupresión (deficiencia en la inmunidad mediada por células versus inmunidad humoral inadecuada) ⁽⁵³⁾.

Los individuos neutropénicos generalmente experimentan infecciones bacterianas, fúngicas y virales del SNC. Los parámetros de rutina en el LCR se modifican con frecuencia de forma inespecífica en estos pacientes. La falta de inmunidad de las células T o la actividad de los macrófagos predisponen a la toxoplasmosis cerebral ⁽⁵⁴⁾. Las técnicas de diagnóstico adecuadas, incluidas la neuroimagen, el examen del LCR y en casos cuidadosamente seleccionados, la biopsia de la masa focal se debe lograr de inmediato en caso de sospecha de infección del SNC. Los análisis de LCR que incluyen tinción y microscopía, cultivo, técnicas serológicas y ensayos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son obligatorios para reconocer la meningoencefalitis, que generalmente es causada por virus, Candida spp. y bacterias. Las lesiones focales, típicamente causadas por Toxoplasma o Aspergillus spp., podrían requerir una biopsia cerebral. La neuroimagen debería depender comúnmente de la resonancia magnética, ya que es más sensible que la TC para el diagnóstico de la mayoría de las infecciones del SNC ^(55–57).

Complicaciones por toxicidad de medicamentos

Fisiopatología

Las dos manifestaciones comunes de neurotoxicidad debido a fármacos son la meningitis aséptica (también llamada meningitis química o aracnoiditis) y la leucoencefalopatía (LE), además de eventos cerebrovasculares como trombosis sinusal y Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR), estas toxicidades se informan más comúnmente con metotrexato. La patogenia exacta no se conoce; sin embargo, la LE se atribuye a la alteración de la barrera hematoencefálica, especialmente cuando el paciente también recibe radioterapia. La irritación meníngea ocurre comúnmente dentro de las 12-24 horas de la administración intratecal. Es una condición autolimitante, pero inusualmente puede progresar a encefalopatía o mielopatía. La LE puede ocurrir incluso después de la administración intravenosa del medicamento, dosis más altas y más ciclos de tratamiento aumentan el riesgo de esta complicación ⁽⁵⁸⁾. Esto también es más a menudo un efecto secundario reversible. Se pueden ver toxicidades similares con el arabinósido de citosina, clínicamente el paciente presenta un inicio agudo de déficit neurológico ⁽⁵⁹⁾.

Metotrexato

El metotrexato (MTX) es un análogo de folato que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, bloqueando la producción de novo de purinas y timidina. Además, obstruye la conversión de homocisteína en metionina y S-adenosil-metionina, una vía importante en la mielinización del SNC. En general, altera el importante papel del folato en la síntesis y reparación del ácido desoxirribonucleico .ADN) y la mielinización del SNC. Esta droga es altamente lipofóbica; por lo tanto, alcanza el SNC solo cuando se administra a altas dosis intravenosas (i.v.) (> 1 g/m2) o directamente en el espacio subaracnoideo. La administración intratecal (i.t.) se usa principalmente en el tratamiento o con el propósito profiláctico de la diseminación leptomeníngea de la leucemia aguda, principalmente LLA o linfoma. Se han investigado varios polimorfismos que implican el transporte y el metabolismo de MTX como posibles marcadores de toxicidad heterogénea y respuesta a MTX. Las variantes no sinónimas C677T y A1298C en la 5,10-metilenetetrahidrofolato reductasa se encuentran entre las más estudiadas. Sin embargo, los resultados son contradictorios, las razones principales son las poblaciones pequeñas y heterogéneas y las diferencias en los protocolos y criterios que definen la toxicidad ^(60,61).

La prevención de la neurotoxicidad por MTX basada en el rescate con leucovorina se ha adoptado en la mayoría de los protocolos; sin embargo, su uso está limitado por el efecto de rescate ejercido incluso sobre las células leucémicas y su eficacia para prevenir la neurotoxicidad es parcial ⁽⁶²⁾.

La neurotoxicidad por MTX puede dividirse en forma aguda, subaguda y tardía, ya sea transitoria o crónica, la administración se asocia con el desarrollo de meningitis química en aproximadamente el 5–40% de los pacientes, generalmente comienza pocas horas después del tratamiento y dura hasta 3 días. Esto habitualmente consiste en dolor de cabeza, rigidez en el cuello, fiebre, náuseas, vómitos y letargo, usualmente autolimitados; es más común sin irradiación craneal concomitante. La aracnoiditis adhesiva es la más grave, lo que resulta en tejido cicatrizado que comprime las raíces nerviosas y el suministro de sangre ^(60–63).

Fludarabina

La fludarabina es un análogo de purina, utilizado principalmente en la leucemia aguda, linfoma y en regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida antes del TCH. La LE inducida por fludarabina es peculiar debido a su inicio tardío (21 a 60 días después de la exposición), que puede conducir a dificultades en el diagnóstico. La fisiopatología no está clara, pero probablemente se deba a la citotoxicidad directa en axones y oligodendrocitos. La neurotoxicidad parece estar estrictamente ligada con la dosis, variando de una incidencia muy alta (36%) con dosis altas (> 96 mg / m² / día × 5 días) a <1% con dosis bajas estándar (25 mg / m² / día × 5 días), la asociación de dosis bajas de fludarabina con citarabina está relacionada con un mayor riesgo (3,6%) de neurotoxicidad, particularmente neuropatía periférica. Las manifestaciones clínicas de LE incluyen neuropatía periférica, debilidad motora, parálisis, disfunción del tracto piramidal, estado mental alterado, alucinaciones, convulsiones o formas extremadamente graves con varias deficiencias que empeoran progresivamente a coma y muerte en unas pocas semanas o meses. No se conoce profilaxis ni tratamiento hasta la fecha ^(64,65).

Citarabina

La citarabina (Ara-C) es un análogo de nucleótido que se usa con frecuencia en el tratamiento de la leucemia y el linfoma, especialmente en el caso de afectación del SNC y tumores cerebrales. Cuando se administra por vía intravenosa, la citidina desaminasa hepática la elimina rápidamente, pero esta enzima no está presente en el SNC, por lo que los niveles citotóxicos en el SNC persisten por más tiempo cuando se administra i.t. o i.v. a dosis altas (> 3 g / m2). Ara-C liposomal es una formulación de liberación lenta, que permite el mantenimiento de concentraciones terapéuticamente efectivas hasta 40 veces más que la Ara-C estándar, con una mejor tasa de respuesta.

Sin embargo, debe administrarse en asociación con corticosteroides para reducir el desarrollo de aracnoiditis, los Ara-C liposomales son similares a los de MTX i.t. A pesar del tratamiento profiláctico con dexametasona, puede desarrollarse meningitis química con náuseas, fiebre, vómitos y dolor de espalda en el 20% de los pacientes. Las complicaciones más graves son las lesiones de la médula espinal (síndrome de la cola de caballo, paraplejia o tetraplejia) y el papiledema, que ocurren en un promedio de 10 días después de un curso clínico variable ^(64,66–68).

La toxicidad cerebelosa aguda es una complicación típica de altas dosis i.v. de citarabina debido al daño directo de las células de Purkinje, pudiendo presentarse signos cerebelosos como nistagmo, ataxia, disartria y deterioro oculomotor, rara vez con confusión y somnolencia ⁽⁶⁹⁾.

Blinatumomab

Es un anticuerpo biespecífico de células T que permite la interacción entre las células T CD3+ normales y las células de la LLA CD19+, lo que conduce a una lisis de las células tumorales. Por lo general, se administra en forma continua en infusión i.v. durante 4 semanas; los ensayos clínicos han demostrado una tasa de respuesta significativa en LLA refractaria o recidivante. La neurotoxicidad es bastante común, alcanza el 52% (13% de los eventos neurológicos de grado 3 o 4), pero generalmente es leve y reversible. Además, habitualmente se puede manejar con dexametasona sin interrupción de la perfusión. La toxicidad del SNC puede consistir en dolor de cabeza, somnolencia, confusión, afasia, síncope, convulsiones o síntomas cerebelosos como ataxia o temblor con un tiempo medio de inicio de 7 días, los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros ^(67,70–72).

Ifosfamida

Es un agente alquilante utilizado principalmente en el tratamiento de la LLA recidivante, linfoma, sarcoma y otros tumores sólidos. La toxicidad del SNC se observa con frecuencia (10–40%) con el tratamiento en dosis altas. Ocurre más comúnmente después de la administración oral en contraste con la i.v., ocurre con mayor reiteración en un tiempo de infusión corto. Los factores de riesgo para desarrollar encefalopatía inducida por ifosfamida (IIE) parecen estar relacionados con la función renal alterada, el metabolismo hepático y como se informó recientemente, con la formulación específica de ifosfamida ⁽⁶⁶⁾.

La explicación más ampliamente aceptada es la toxicidad de uno o más de los metabolitos de ifosfamida, particularmente el cloroacetaldehído el cual atraviesa la barrera hematoencefálica y ejerce un efecto neurotóxico directo, agota el glutatión del SNC e inhibe la fosforilación oxidativa mitocondrial. La IIE varía desde confusión leve (el síntoma más frecuente) o somnolencia hasta formas más graves con pérdida de memoria, desorientación, alucinaciones, convulsiones, delirio o en raras ocasiones incluso coma y muerte. La disfunción cerebelosa u otros trastornos del movimiento rara vez se han descrito, los síntomas ocurren durante la perfusión o después de unas pocas horas, seguidos de una recuperación completa en 20 a 72 h. ^(73,74).

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)

Esta es una complicación cada vez más reconocida del tratamiento de muchos cánceres pediátricos, el más común es la leucemia ⁽⁷⁵⁾. La inervación simpática deficiente de la circulación posterior, que lleva a la pérdida de la autorregulación cerebral se ha identificado como una causa de esta afección, la mayoría de las veces el SEPR se observa en pacientes con crisis hipertensiva. Los esteroides administrados durante la terapia de inducción de la leucemia a menudo acarrean a una elevación de la presión arterial, se cree que la fuga en el revestimiento endotelial conduce a un edema vasogénico. Las características típicas de presentación son dolor de cabeza, síntomas visuales, convulsiones, sensorio alterado y/o déficit neurológico, junto con la presión arterial elevada ⁽³⁸⁾.

EL SEPR generalmente se considera reversible; sin embargo, si no se diagnostica y trata rápidamente, puede provocar complicaciones graves y daño neurológico permanente. En los niños, esta condición se ha observado cada vez más en diferentes escenarios clínicos como los trastornos renales, autoinmunes y hematológicos (p. ej., linfohistiocitosis hemofagocítica), pero sigue describiéndose principalmente como un inconveniente de la quimioterapia y el TCH alogénico con una incidencia que varía entre 1 y 10% ⁽⁷⁵⁾.

Se sugiere que diferentes agentes quimioterapéuticos comúnmente utilizados en niños con trastornos hematooncológicos tienen un efecto tóxico sobre el endotelio, recientemente también se han descrito varios casos de SEPR en infantes tratados con terapia dirigida molecularmente ^(76,77).

La atención de apoyo es la piedra angular del tratamiento, para ello se puede requerir la admisión a una unidad de cuidados intensivos en casos seleccionados. Los fármacos antiepilépticos, en particular las benzodiacepinas deben administrarse de inmediato para controlar las convulsiones en curso. Si se encuentra hipertensión severa durante la fase aguda del SEPR, sería aconsejable una disminución gradual de la presión arterial. Además, todos los pacientes deben ser evaluados por diátesis hemorrágica y alteraciones metabólicas, específicamente hipomagnesemia, cualquiera de estas puede requerir una corrección rápida. Finalmente, en la mayoría de los estudios, la retirada de los tratamientos sospechosos de haber causado SEPR a menudo resultó en una mejora de la toxicidad ⁽⁷⁸⁾.

Tumores cerebrales secundarios

Aunque el tumor cerebral secundario no puede considerarse como una complicación aguda, la presentación podría ser aguda, por ejemplo, con convulsiones. La incidencia de una segunda neoplasia maligna en cualquier parte del cuerpo en un paciente tratado por LLA es de 62,3/100.000 casos anualmente ^(79,80), y la neoplasia maligna del SNC constituye un grupo pequeño. La aparición de tumor cerebral a menudo se atribuye a la radioterapia ⁽⁸¹⁾; el glioma es el tumor más común, seguido de ependimomas, linfoma y meningioma ⁽⁸²⁾. Se ha propuesto que la pérdida de la vigilancia inmunitaria y los componentes genéticos son los factores etiológicos, la característica de manifestación podría ser convulsiones, dolor de cabeza, sensorio alterado, etc. ^(78,80).

Infiltración del SNC

La leucemia primaria del SNC se encuentra en el momento del diagnóstico en menos del 5% de los niños con LLA. Es más común en pacientes con leucemias mieloides y comúnmente se llama cloroma o sarcoma granulocítico, ocurre debido a la diseminación hematógena o la extensión directa desde la médula ósea craneal afectada (a través de las venas corticales hasta el aracnoide superficial o el perineuro) ⁽³⁸⁾.

La recaída del SNC ocurre en aproximadamente el 15% de los casos a pesar del tratamiento profiláctico. Puede exhibirse como infiltración intraaxial, afectación meníngea o infiltración de la médula ósea, o las tres. La enfermedad puede ser difusa o focal, lo que determinará la presentación. El globo ocular, los músculos extraoculares o el nervio óptico pueden estar involucrados, esta área actúa como un santuario debido a la penetración subóptima de los agentes quimioterapéuticos en el nervio óptico retrobulbar ⁽³⁴⁾. En la Figura 1 se resumen las principales complicaciones en los pacientes con LLA.

CONCLUSIÓN

La incidencia de la LLA infantil es de 3 a 4 casos por cada 100.000 en los menores de 15 años, estudios en la población pediátrica han identificado síndromes genéticos que predisponen a una minoría de casos de LLA. Otros factores comprenden la exposición a radiación ionizante, pesticidas, ciertos solventes o virus como el de Epstein-Barr y el de inmunodeficiencia humana. Se puede decir que la evaluación de la morfología, citometría de flujo, inmunofenotipaje y pruebas citogenéticas son valiosas tanto para confirmar el diagnóstico como para la estratificación del riesgo. Entre las diversas complicaciones de esta enfermedad, los eventos cerebrovasculares afectan al 1% de los pacientes (frecuencias similares para la etiología isquémica o hemorrágica). Las complicaciones por medicamento incluyen principalmente: metotrexato, fludarabina, citarabina, blinatumomab e ifosfamida; mientras que el SEPR y la leucemia primaria del SNC son entidades clínicas menos frecuentes.

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Notas de autor

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