INTRODUCCIÓN

La neuralgia del trigémino (NT) es un síndrome caracterizado por crisis paroxísticas recurrentes de dolor neuropático en el área de inervación somatosensitiva del nervio trigémino¹. La prevalencia de la NT es de 0,015% en la población general, y constituye una causa importante de dolor facial². La NT es 3 veces más frecuente en mujeres que en hombres, y es usualmente diagnosticada entre la cuarta y séptima década de la vida³. Además de la edad avanzada, la presencia de hipertensión arterial y la ateroesclerosis parecen asociarse con mayor riesgo de NT⁴. Asimismo, esta entidad parece mostrar una incidencia más elevada en los pacientes con diagnósticos de migraña o esclerosis múltiple⁵.

La NT es notoria por su tratamiento complejo y difícil. Aproximadamente 2% de los pacientes fracasan en su primer ensayo con farmacoterapia. Se estima que hasta 50% de los pacientes tienen mal control del dolor con carbamazepina—el gold standard farmacoterapéutico para la NT—luego de 5-10 años de tratamiento; y aproximadamente 27% se interrumpe el tratamiento mucho antes debido a efectos adversos intolerables⁶. El resto de las alternativas farmacológicas, al igual que el tratamiento quirúrgico, no escapa a esta tendencia al fracaso terapéutico, con alta frecuencia de recurrencia o disminución sólo parcial de los síntomas⁷.

Este panorama se torna especialmente preocupante al considerar la pesada carga económica que la NT significa para los pacientes y los sistemas de salud, estimada en miles de dólares por año⁸. La NT también se refleja de manera negativa en la calidad de vida de los pacientes⁹, deteriorando significativamente la salud mental y la autonomía de los individuos¹⁰. Estas implicaciones han propulsado el desarrollo e investigación de nuevas opciones para el abordaje terapéutico de la NT. La evaluación de las nuevas herramientas farmacoterapéuticas podría ser especialmente importante, en tanto el tratamiento farmacológico suele ser el primer paso en el manejo de estos casos. En esta revisión se discuten las alternativas emergentes en la farmacoterapia de la NT.

Enfoque terapéutico actual de la neuralgia del trigémino

En la actualidad, se encuentran disponibles múltiples opciones para el tratamiento médico-quirúrgico de la NT. La recomendación general es iniciar con farmacoterapia y considerar la cirugía en los pacientes refractarios al tratamiento médico¹¹. Notoriamente, hasta la fecha no se dispone de estudios controlados que comparen directamente el tratamiento médico vs cirugía¹²; por lo cual esta orientación es guiada fundamentalmente por la evaluación de la relación riesgo-beneficio. La evaluación de las ventajas y desventajas de estas dos grandes modalidades de tratamiento constituye uno de los principales objetos de investigación a futuro en relación a la NT.

La carbamazepina y oxcarbazepina componen la primera línea de tratamiento farmacológico para la NT. Su mecanismo de acción involucra el bloqueo de canales de sodio sensibles al voltaje, con estabilización de membranas neurales hiperexcitables, e inhibición de disparos repetitivos¹³. La carbamazepina ha mostrado eficacia de manera consistente, con un número necesario a tratar (NNT) estimado en 1,7-1,8 y tendiendo a mostrar respuestas buenas o excelentes tras 14 días de tratamiento¹⁴. Sin embargo, la ventana terapéutica de la carbamazepina parece ser relativamente desfavorable, con un número necesario para dañar de 3,4 para efectos adversos menores, y de 24 para eventos adversos mayores¹⁵. Los efectos adversos menores incluyen náuseas, mareo, diplopía, ataxia, hiponatremia y elevación de las transaminasas; los efectos adversos severos incluyen la hipersensibilidad, el síndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad, mielosupresión y lupus eritematoso sistémico¹⁶. Debe tomarse en cuenta que las dosis de carbamazepina necesarias suelen ser significativamente menores en los pacientes con diagnósticos recientes de NT. No obstante, la dosis necesaria se hace progresivamente mayor a medida que la carbamazepina auto-induce su metabolismo. Este es un factor determinante en el fracaso terapéutico a largo plazo en más del 50% de los casos, además de la intolerabilidad de los efectos adversos¹⁷. En contraste, la oxcarbazepina parece mostrar eficacia similar con menor incidencia de efectos adversos¹⁸. Esta molécula es un ceto-análogo de la carbamazepina que se convierte rápidamente en su metabolito activo 10-monohidroxilo, reduciendo la toxicidad¹⁹. Sin embargo, no se han publicado ensayos clínicos aleatorizados en este aspecto, lo cual impide la comparación directa de NNT y NND.

La investigación sobre las alternativas farmacológicas más allá de esta primera línea es escasa y heterogénea, dificultando la formulación de recomendaciones clínicas robustas. En general, estas opciones incluyen dos grandes categorías, otros fármacos antiepilépticos y fármacos neuromoduladores²⁰; los cuales serán discutidos más adelante en este artículo. En cuanto a los procedimientos quirúrgicos propuestos para el tratamiento de la NT, la técnica de preferencia es la descompresión microvascular, aunque también se han propuesto otros procedimientos innovadores como la rizotomía percutánea con radiofrecuencia, la rizotomía percutánea con glicerol, la compresión percutánea con balón y la radiocirugía estereotáctica²¹. En general, estas intervenciones persiguen conseguir mayor eficacia y menor incidencia de efectos adversos, aprovechando el mayor grado de localización y selectividad que ofrece esta aproximación²².

Fármacos antiepilépticos en el tratamiento de la neuralgia del trigémino

El estudio de otros fármacos antiepilépticos para la NT ha sido propulsado principalmente por el éxito parcial de la carbamazepina y oxcarbazepina en este escenario. El más prometedor es la lamotrigina, que actúa a nivel de los canales de sodio sensibles a voltaje, estabiliza las membranas neurales e inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios²³. Esta ha mostrado eficacia satisfactoria tanto como coadyuvante de la carbamazepina como en monoterapia²⁴. Los efectos adversos son menos frecuentes que con los medicamentos de primera línea e incluyen los mareos, náuseas, visión borrosa, ataxia y nefrolitiasis. Sin embargo, el más prominente de estos efectos es un rash cutáneo, que ocurre en 7-10% de los pacientes durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento²⁵. Aunque este rash es típicamente auto-resolutivo, puede asociarse con descamación, fiebre y linfadenopatías, lo cual puede sugerir el desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson, y demanda la interrupción del tratamiento²⁶. Aunque la titulación lenta y gradual de las dosis disminuye la incidencia de estos eventos, este proceso puede ser poco práctico o inaceptable para algunos pacientes²⁷.

Varios otros fármacos antiepilépticos se han sugerido para el manejo de la NT, como fenitoína, clonazepam, valproato, gabapentina, pregabalina, topiramato, y levetiracetam. No obstante, han mostrado eficacia muy variable en este sentido²⁸. Además, debido a que la prevalencia de NT incrementa con la edad, su uso implica la contemplación de numerosas consideraciones farmacocinéticas, incluyendo el deterioro de la función renal y hepática, unión errática a proteínas plasmáticas, comorbilidades e interacciones medicamentosas²⁹.

En este contexto, son especialmente promisorios los antiepilépticos de tercera generación. La gabapentina y pregabalina actúan como ligandos moduladores de las subunidades α2δ en los canales de calcio voltaje-dependientes³⁰. La gabapentina ha mostrado ser eficaz y segura en el tratamiento de la NT como monoterapia³¹, como coadyuvante a la carbamazepina³², e incluso en formulación tópica coadyuvante³³. La gabapentina además se destaca por carecer interacciones farmacológicas y mostrar efectos adversos relativamente menores como mareos, náuseas, somnolencia, cefalea, diarrea y edema de tobillos³⁴. La pregabalina comparte un perfil farmacocinético y una gama de efectos adversos similar²⁸, y también ha mostrado ser eficaz en los casos refractarios de NT³⁵. La pregabalina podría ser particularmente útil en el manejo de los pacientes ancianos con NT refractaria³⁶.

El topiramato también parece mostrar eficacia similar a la carbamazepina para el tratamiento de la NT, con menor incidencia de efectos adversos³⁷. La farmacodinámica del topiramato es prominentemente pleiotrópica e involucra el bloqueo de canales de sodio voltaje-dependientes, potenciación de la neurotransmisión GABAérgica, antagonismo de los receptores NMDA, modulación negativa de los canales de calcio tipo L, inhibición de la anhidrasa carbónica e inhibición de la fosforilación de múltiples proteínas de señalización intracelular³⁸. Los efectos adversos son poco frecuentes e incluyen mareos, somnolencia, nefrolitiasis y pérdida de peso. Notablemente, el topiramato parece ser efectivo en dosis relativamente bajas³⁹. Por otro lado, la evidencia disponible sobre el levetiracetam para la NT es favorable en relación a sus efectos adversos y eficacia, aunque los estudios publicados son meramente preliminares^40,41. El levetiracetam actúa modulando la neurotransmisión GABAérgica, la señalización intraneuronal mediada por calcio y la actividad de la proteína de vesícula sináptica 2⁴². Además, el levetiracetam muestra un perfil farmacocinético muy favorable, y muy escasos efectos adversos en el sistema nervioso central⁴³. Finalmente, la eslicarbazepina, otro derivado de la familia de la carbamazepina usado para el tratamiento de la epilepsia focal, también ha mostrado efectividad en el abordaje de la NT⁴⁴. El mecanismo de acción de esta molécula involucra el bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes⁴⁵. En un estudio abierto, retrospectivo y multicéntrico, la respuesta al tratamiento fue de 88,9%, aunque 71% presentó efectos adversos significativos⁴⁶. Éstos son similares a los de la carbamazepina y oxcarbazepina, como mareos, cefalea y diplopía, y raramente, somnolencia, ataxia y visión borrosa⁴⁷.

Fármacos neuromoduladores en el tratamiento de la neuralgia del trigémino

Múltiples otros fármacos han sido implementados para el manejo de la NT más allá de los antiepilépticos. La pimozida—un antipsicótico de la familia de las difenilbutilpiperidinas⁴⁸—fue uno de los primeros medicamentos estudiados para este fin, mostrando eficacia superior a la carbamazepina¹⁴. Sin embargo, es raramente usado en la práctica clínica debido a eventos adversos severos como alteraciones motoras extrapiramidales y sedación⁴⁹. El baclofen también ha mostrado eficacia en varios ensayos clínicos, aunque éstos son predominantemente de corta duración y muestras reducidas¹⁴. Esta molécula actúa como agonista de los receptores GABA., y frecuentemente se asocia con depresión del sistema nervioso central. El baclofen parece ser más útil en el manejo de otras condiciones neuromusculares, como la espasticidad, al igual que como relajante muscular, que para la NT⁵⁰. De manera similar, la tizanidina, otro relajante muscular, también ha mostrado poca utilidad en el abordaje de la NT, a pesar de ser bien tolerado, y mostrar un mecanismo de acción notoriamente diferente a otras moléculas en este contexto, funcionando como agonista alfa-adrenérgico a nivel central⁵¹.

Varios otros fármacos con actividad inhibitoria de canales de sodio han sido estudiados para el tratamiento de la NT. Entre éstos, la tocainida, utilizada en el tratamiento de las arritmias cardíacas, parece ofrecer sólo resultados modestos con abundantes efectos adversos¹². Otros fármacos similares se han usado como anestésicos locales en las áreas gatillo. La administración local de ropivacaína se ha asociado con menor intensidad del dolor y menor cantidad de paroxismos por días, al igual que mayor calidad de vida, cuando se utiliza en combinación con carbamazepina⁵² o gabapentin³¹; con escasos efectos adversos. La utilización de lidocaína en una modalidad similar también parece ser útil para el tratamiento de la NT, aunque se dispone sólo de evidencia de baja calidad hasta la actualidad⁵³. La lidocaína también se ha estudiado en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de NT en modalidad intravenosa, con disminución significativa de la intensidad del dolor durante las primeras 24 horas de infusión⁵⁴.

El sumatriptán, un agonista de receptores 5HT_1A/1B/1D parece mostrar alguna utilidad para el control de la NT. En este escenario, se hipotetiza que este fármaco actúe inhibiendo la vasodilatación e inflamación en la vecindad de la raíz desmienilizada del trigémino⁵⁵. El sumatriptán ha mostrado ser eficaz en el control de la NT tanto en inyección subcutánea como vía oral; aunque efectos adversos severos propios de su uso prolongado como la cefalea por triptanos dificultan su uso a largo plazo^56,57. Por otro lado, se encuentra en progreso el desarrollo y evaluación de la vixotrigina, un antagonista selectivo y estado-dependiente de los canales de sodio Nav1.7⁵⁸. Debido a que este canal no se encuentra en el sistema nervioso central, la vixotrigina se asociaría con buena eficacia y menor incidencia de efectos adversos relacionados con depresión del sistema nervioso central⁵⁹; como ha demostrado en estudios de Fase 1 y Fase 2⁶⁰.

La administración local de toxina botulínica tipo A se ha evaluado en varios ensayos clínicos aleatorizados para la NT. Sus acciones farmacológicas incluyen el antagonismo de los receptores TRPV1 en las fibras nerviosas nociceptivas tipo C, y la inhibición de la liberación de sustancia P y glutamato de los terminales presinápticos de las neuronas sensitivas primarias⁶¹. En el tratamiento de la NT, la aplicación de toxina botulínica intradérmica o submucosa se asocia con menor frecuencia de paroxismos, aunque con efectos adversos como debilidad transitoria de los músculos faciales y edema o hematomas en los sitios de inyección (x). Asimismo, la dosificación óptima para esta alternativa es aún desconocida. Finalmente, la administración intranasal no inhalada de dióxido de carbono se ha estudiado para el control de la NT, que, si bien tolerada, ha ofrecido resultados poco significativos⁶². Se propone que el dióxido de carbono ejercería su efecto antinoceptivo en este contexto mediante la activación de fibras aferentes trigeminales primarias presentes en la mucosa, mediante la inducción de la disminución del pH local⁶³.

CONCLUSIONES

El arsenal terapéutico para la NT se ha expandido de manera importante en años recientes, incluyendo gran multitud de clases farmacológicas y modalidades terapéuticas. No obstante, es aún abundante el trabajo pendiente. Por ejemplo, la respuesta al tratamiento de la NT en el contexto de la esclerosis múltiple podría ser diferente, con mayor utilidad para la lamotrigina⁶⁴; y un rol novel para el misoprostol como analgésico⁶⁵. Más allá de esto, aún no se dispone de ensayos clínicos evaluando el tratamiento de la NT con dolor continuo concomitante, casos en los cuales la monoterapia con antagonistas de los canales de sodio suele ser insuficiente⁶⁶.

La investigación de estas interrogantes permitiría ofrecer un mejor abordaje terapéutico a las distintas variedades de NT como espectro clínico. Además, representa una oportunidad valiosa para el enriquecimiento de los conocimientos sobre la fisiopatología y farmacología del dolor, los cuales podrían extrapolarse al manejo clínico de otras enfermedades con dolor de difícil tratamiento.

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