INTRODUCCIÓN

Los inhibidores de SGLT2 (SGLT2i) —agrupados bajo el término de “gliflozinas”— han marcado un antes y un después en la academia y práctica en el campo de la endocrinología. En un tiempo corto, los SGLT2i se han ganado un puesto privilegiado en los esquemas terapéuticos para la diabetes mellitus (DM)¹. Estos fármacos han mostrado eficacia excepcional para el control glicémico, además de numerosos efectos añadidos como reducciones en la presión arterial y la volemia, y propiedades nefroprotectoras y cardioprotectoras². Aunque se han asociado con varios efectos adversos (EA) preocupantes, como mayor probabilidad de hipotensión y otros eventos relacionados con la hipovolemia, infecciones urinarias (IU) y cetoacidosis diabética (CAD), se considera que muestran un perfil neto de riesgo/beneficioso relativamente seguro³.

El canagliflozin (CFZ) fue el primer SGLT2i en mostrar utilidad clínica significativa, para luego ser subsecuentemente introducido en la práctica clínica. Históricamente, el CFZ proviene de la estructura básica de la florizina, un compuesto químico que mostró una inhibición débil y no selectiva de los SGLT, limitando su utilidad⁴. De esta se derivó la molécula T-1095, que, si bien exhibió mayor selectividad por SGLT2 y un efecto antihiperglicemiante en modelos animales, no superó las pruebas de Fase 2, mostrando poca eficacia clínica, además de potente inhibición de las enzimas CYP⁵. Con base en estas falencias, posteriormente se diseña el CFZ, un derivado C-glicosilado de la T-1095 que muestra mayor potencia farmacodinámica y selectividad por SGLT2, un mejor perfil farmacocinético, menos potencial para interacciones farmacológicas y alta eficacia para el control glicémico, tanto en los modelos animales como en humanos⁶.

Estos avances representan un progreso importante en el tratamiento de la DM, un aspecto de la práctica médica de alta relevancia, no sólo debido a la muy elevada frecuencia de la DM, la cual oscila alrededor del 9%, pero se ha proyectado a exceder el 17% para el año 2060⁷. La DM es además una causa prominente de discapacidad, y es responsable de gastos financieros médicos directos e indirectos virtualmente incalculables^8-14. Además, en años recientes, el tratamiento de la DM se ha tornado notoriamente más complicado para algunos sistemas de salud pública, que se encuentran desbordados en este aspecto¹⁵. El CFZ y los SGLT2i, en general, podrían representar una opción invaluable en este escenario. Por lo tanto, en esta revisión se integra la evidencia clínica actual sobre este fármaco hasta la fecha.

CANAGLIFLOZIN EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

El CFZ goza de un gran volumen de investigaciones documentando su utilidad en el tratamiento de la DM. La tétrada de estudios CANTATA (CFZ Treatment and Trial Analysis) incluye algunos de los reportes más emblemáticos sobre este fármaco. En el estudio CANTATA-M, la administración de 100 mg y 300 mg diarios de CFZ en monoterapia para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asoció con decrementos significativos de la HbA1C, la glicemia en ayuno (GA), el peso corporal (PC), los triglicéridos séricos (TAG) y la presión arterial sistólica (PAS); en comparación con el placebo y el tratamiento con sitagliptina¹⁶. Asimismo, el CFZ también ha mostrado utilidad en combinación con otros fármacos, el estudio CANTATA-SU incluyó pacientes que no habían alcanzado control metabólico en tratamiento con metformina, que recibieron glimepiride o CFZ en dosis de 100 o 300 mg diarios. Al evaluar el efecto sobre la HbA1C, glimepiride y CFZ 100 mg mostraron un impacto similar; mientras que el efecto de CFZ 300 mg fue significativamente mayor^17. En el estudio CANTATA-D se obtuvieron resultados similares al implementar el CFZ en combinación con inhibidores de la DPP-4¹⁸. En los estudios CANTATA-D2 y CANTATA-MSU, el CFZ ofreció mejores resultados metabólicos para los pacientes con DM2 no controlada con metformina y una sulfonilurea, en comparación con la sitagliptina^12,13. Por ello, este fármaco también se ha considerado como tratamiento de tercera línea para esta enfermedad.

En efecto, el CFZ ha mostrado eficacia clínica de manera consistente. En un meta-análisis que incluyó 7 ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA), la monoterapia con CFZ se asoció con reducciones significativas de la HbA1C, la GA, la glicemia post-prandial, la PAS, los TAG y el PC. Aunque la magnitud de estos efectos es mayor para las dosis de 100 mg en comparación con los 300 mg a las 26 semanas de tratamiento, esta diferencia parece no ser significativa a las 52 semanas²¹. Otro meta-análisis de Yang y cols.22 describe resultados similares, tanto en monoterapia como en administración de segunda y tercera línea.

Ante la avalancha de evidencia sustentando la eficacia de los SGLT2i, también se ha subrayado el peso de sus EA. En una revisión sistemática y meta-análisis de Yang y cols.²², el CFZ mostró un riesgo de hipoglicemia similar al de la sitagliptina y menor al del glimepiride, pero la probabilidad de IU fue especialmente alta, con un riesgo relativo de 4,95. Asimismo, la incidencia de diuresis osmótica se ha estimado en 5,09% para CFZ a 100 mg y 300 mg, y de hipovolemia en 0,87% y 1,63%, respectivamente²¹. Los SGLT2i también se han relacionado con un riesgo 1,68 veces superior de lesión renal aguda, y este problema podría ser mayor para el CFZ en comparación con otros miembros de esta clase farmacológica²³. Por otro lado, el CFZ ha mostrado un riesgo elevado de fracturas óseas de aproximadamente 4%. Notoriamente, la causa de las fracturas asociadas a CFZ es desconocida, y no parece depender de reducción en la densidad mineral ósea²⁴. De manera similar, la incidencia de amputaciones en los miembros inferiores se ha estimado en 5-7 casos por cada 1000 pacientes tratados con CFZ²⁵. También se ha reportado un riesgo bajo de CAD, especialmente en relación con infecciones concomitantes, dietas bajas en carbohidratos o reducción de la ingesta calórica, consumo de alcohol y reducción de las dosis de insulina o sulfonilureas²⁶.

El impacto de los SGLT2i sobre el riesgo cardiovascular (RCV) ha sido otro punto importante de discusión. En el estudio CANVAS, el tratamiento con CFZ en pacientes con DM2 y alto RCV se ha asociado con menor mortalidad cardiovascular y menor incidencia de infarto del miocardio no fatal e ictus no fatal²⁷. En esta población, el uso de CFZ también se ha asociado con menor incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC); y este efecto podría ser especialmente marcado en los individuos con IC preestablecida²⁸. Sin embargo, aún se precisa de mayor investigación para clarificar las dosis requeridas para estos beneficios añadidos y la presencia de EA particulares en estos sujetos²⁹.

El CFZ también ha exhibido buenos resultados en el tratamiento de la DM2 en situaciones especiales. En un estudio de supervisión post-mercadeo de un año de duración en Japón, el tratamiento con CFZ se asoció con una reducción de 0,77% en la HbA1C, con una incidencia total de 9,09% para EA y de 1,02% para EA severos, incluyendo IU, CAD e infartos cerebrales; aunque estas frecuencias son similares a las encontradas en la población general³⁰. Se ha señalado que el riesgo de deshidratación podría ser más preocupante en los adultos mayores, debido a la atenuación de factores compensadores, como la falta de hipernatremia en conjunto con la contracción de la volemia³¹. En la población geriátrica también se ha reportado reducciones importantes de la PAS y el PC, con una tolerabilidad aceptable³². Además, la incidencia de interacciones farmacológica es baja para el CFZ, lo cual es importante en la población adulta mayor, que suele estar bajo esquemas de polifarmacia³³.

La enfermedad renal crónica (ERC) es otro punto de interés importante en el uso de CFZ en la DM2. En estos pacientes, el tratamiento con dosis de CFZ de 100 mg y 300 mg durante 52 semanas se ha asociado con reducciones de 0,19% y 0,33% en la HbA1C, respectivamente, así como disminuciones importantes en la GA, el PC y la PAS. La incidencia de EA oscila alrededor del 80%, fundamentalmente IU y eventos relacionados con hipovolemia. Además, las dosis de CFZ de 100 mg y 300 mg se vincularon con incrementos de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 2,1 y 4,0 ml/min/1,73 m², y reducciones medianas de la relación albúmina urinaria: creatinina de 16,4% y 28,0%, respectivamente³⁴. Es importante denotar que el inicio del CFZ se asocia con una disminución inmediata de TFGe, con una tendencia al incremento en el tiempo³⁵. Asimismo, el riesgo de EA podría ser significativamente mayor con las dosis de 300 mg³⁶. Adicionalmente, el CFZ podría conferir protección cardiovascular añadida en esta población clínica, aunque se requiere mayor evidencia a futuro en este sentido³⁷.

CANAGLIFLOZIN EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

El CFZ también se ha evaluado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) en combinación con la insulinoterapia, con resultados positivos. En este contexto, el CFZ se ha asociado con reducciones significativas en la HbA1C de 0,25-0,4%, en el PC de 2,1-4,2 kg, y en la PAS de aproximadamente 8 mmHg³⁸. Esto es especialmente relevante en comparación con los beneficios de otros tratamientos farmacológicos adjuntos a la insulina en la DM1. En este sentido, en el estudio REMOVAL, donde se analizó el tratamiento conjunto con metformina, la reducción de la HbA1C y el PC no fue consistente en el tiempo y la disminución en el grosor de la íntima-media carotídea —un indicador de RCV— no fue significativa³⁹. En el estudio ADJUNCT ONE, el tratamiento conjunto con liraglutide se asoció con una reducción de la HbA1C de sólo 0,15-0,2%, con riesgo importante de hipoglicemia e hiperglicemia con cetosis⁴⁰. El tratamiento con sitagliptina tampoco ha mostrado grandes beneficios en varios ECCA en este contexto⁴¹.

En relación a los EA, en una revisión sistemática y meta-análisis de Chen y cols.⁴² que incluyó 4 ECCA con 581 pacientes, la incidencia de hipoglicemia e IU para el tratamiento con CFZ fue similar a la del placebo, pero se registraron 16 casos de CAD, predominantemente euglicémica. En efecto, se ha reportado que la variabilidad de la glicemia puede ser marcadamente disminuida por el tratamiento con CFZ⁴³. En la población con DM1, los casos de CAD parecen ser más frecuentes con dosis de 300 mg, y estar estrechamente asociados con la reducción en las dosis de insulina o su interrupción⁴⁴. A pesar de este perfil relacionado con la CAD, el bajo riesgo de hipoglicemia marca al CFZ como un candidato atractivo para el tratamiento de la DM1 en poblaciones selectas con bajo riesgo para CAD, monitoreo glicémico óptimo, buen autocuidado y educación relacionada con la DM⁴⁵.

CONCLUSIONES

A pesar del corto tiempo desde su introducción, el canagliflozin dispone de abundante evidencia documentando su eficacia, tanto en DM2 como en DM1; aunque no debe soslayarse el impacto de sus EA, especialmente a futuro, a medida que se acumula información de seguridad y tolerabilidad post-mercadeo a largo plazo. En la otra cara de la moneda, este monitoreo prolongado podría revelar beneficios adicionales en términos de RCV, en la ERC y otras situaciones clínicas.

Por otro lado, el CFZ parece ofrecer ventajas particulares, el uso de este fármaco se ha asociado con mayor adherencia terapéutica en comparación con otros tratamientos (46). Otra ventaja añadida del CFZ es que parece ser más costo-efectivo que otros SGLT2i. En un reporte chino, el tratamiento de la DM2 con CFZ 100 mg se asoció con mayor reducción de la discapacidad y menores gastos financieros en comparación con el tratamiento con dapagliflozin 10 mg⁴⁷. En resumen, este panorama justifica y fomenta el uso del CFZ en la actualidad.

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Notas de autor

aly_531@hotmail.com