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Síndrome de COVID -19 post-agudo: ¿una nueva pandemia?

Post-acute COVID-19 syndrome: A new pandemic?

Adriana Paola Lara Álvarez
Hospital Clínico Eloísa Díaz., Chile
Andrea Carolina Salamea Urdiales,
Hospital Clínico Eloísa Díaz, Chile
Iván Paúl Chacón Vélez
Hospital Clínico Eloísa Díaz, Chile
Benjamín Pacheco Melan
Hospital Clínico Eloísa Díaz., Chile
María Alejandra Ardila Carreño
Hospital Clínico Eloísa Díaz, Chile
Israel Guerrero Fajardo
Hospital Clínico Eloísa Díaz, Chile

Síndrome de COVID -19 post-agudo: ¿una nueva pandemia?

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, vol. 40, núm. 6, pp. 628-632, 2021

Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y Terapéutica

Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe.

Recepción: 28 Junio 2021

Aprobación: 15 Agosto 2021

Publicación: 10 Octubre 2021

Resumen: La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), ha revolucionado el panorama de la salud pública actual. La forma aguda de la enfermedad suele cursar con un cuadro clínico primariamente respiratorio. No obstante, se ha observado que no todo paciente con COVID-19 se recupera íntegramente días o semanas después del cuadro infeccioso. De hecho, existe evidencia creciente en relación a los efectos subagudos y a largo plazo de la COVID-19 en múltiples órganos y sistemas. Para referirse a estos pacientes con un periodo de recuperación prolongado en relación a los síntomas producto de la COVID-19 se acuñó el término de COVID-19 post-agudo (COVID-pa) o COVID prolongado. Un porcentaje no despreciable de los supervivientes de la COVID-19 tienden a presentar secuelas que pueden durar hasta 6 meses, y considerando que aún estamos en etapas tempranas de los periodos de recuperación, estos lapsos podrían prolongarse aún más, al punto de generar condiciones crónicas. Se necesita mayor investigación para determinar quiénes están en riesgo de presentar estas complicaciones posteriores al cuadro infeccioso agudo para tomar conductas preventivas adecuadas. El objetivo de esta revisión es evaluar los aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos en relación al COVID-pa, con la finalidad de facilitar su identificación en la práctica clínica.

Palabras clave: COVID-19 post-agudo, coronavirus, complicaciones, secuelas, recuperación.

Abstract: Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has revolutionized the current public health panorama. The acute form of the disease tends to display a primarily respiratory clinical picture. However, not all patients with COVID-19 appear to fully recuperate days to weeks after the acute episode. Increasing evidence supports subacute and long-term effects of COVID-19 in several organs and systems. The term post-acute COVID-19 (COVID-pa) or prolonged COVID has been coined to refer to patients with extended recovery periods. A significant percentage of COVID-19 survivors tend to present with sequelae for up to 6 months, and considering we’re still in early stages of general recovery, these lapses could continue to grow, resulting in chronic conditions. Further research is needed to determine which patients are at risk of presenting these complications after the acute presentation in order to take appropriate preventive measures. The objective of this review is to evaluate key epidemiologic and pathophysiologic aspects of COVID-pa, aiming to facilitate its identification in clinical practice.

Keywords: post-acute COVID-19, coronavirus, complications, sequelae, recuperation.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una condición causada por el coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Esta entidad fue identificada por primera vez en Wuhan, China en diciembre del 2019 en algunos casos de neumonía atípica en la región1. No obstante, en los primeros meses del año 2020, su crecimiento y diseminación alcanzaron cifras exorbitantes, obligando a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a declarar un estado de pandemia2. Evidencia reciente ha establecido que los individuos más afectados y con mayor índice de mortalidad son aquellos de edad avanzada o que poseen condiciones preexistentes, como trastornos metabólicos, cardiovasculares, respiratorios o inmunológicos3,4.

La literatura describe ampliamente la presentación aguda de la enfermedad, donde la mayoría de los pacientes se presentan con fiebre, odinofagia, tos, dificultad para respirar y dolor torácico5. La forma aguda de la COVID-19 cursa mayormente como un cuadro leve o moderado, donde solo el 20% requiere hospitalización y cerca del 5% requiere manejo por la unidad de cuidados intensivos (UCI)6. Sin embargo, se ha observado que no todo paciente con COVID-19 se recupera íntegramente días o semanas después del cuadro infeccioso. De hecho, existe evidencia creciente en relación a los efectos subagudos y a largo plazo de la COVID-19 en múltiples órganos y sistemas7.

Para referirse a estos pacientes con un periodo de recuperación prolongado en relación a los síntomas producto de la COVID-19 se acuñó el término de COVID-19 post-agudo (COVID-pa) o COVID prolongado8. A la fecha, aún no existe una definición clara de COVID-pa, pero en general se incluyen dentro de esta condición a los individuos que se recuperaron de la COVID-19 aguda, pero aún presentan síntomas por un tiempo superior al esperado9. Algunos reportes sugieren que los síntomas residuales más frecuentes son fatiga, disnea leve, dolor torácico, alteraciones cognitivas y artralgias, conllevando a un severo deterioro de la calidad de vida del paciente10. Los mecanismos exactos por el que se produce el COVID-pa se desconocen. Algunos autores sugieren que el daño celular, el estado procoagulante producto inducido por el SARS-CoV-2 y ciertas alteraciones inmunológicas podrían contribuir al COVID-pa11. El objetivo de esta revisión es evaluar los aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos en relación al COVID-pa, con la finalidad de facilitar su identificación en la práctica clínica.

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL COVID POST-AGUDO

Con el avance de la pandemia han surgido reportes de secuelas relacionadas a la infección por SARS-CoV-2. Aunque el virus presenta una particular afinidad por el sistema respiratorio, las secuelas no se limitan a esta esfera; en efecto, se han reportado secuelas pulmonares, hematológicas, cardiovasculares, neuropsiquiátricas, renales, endocrinas y gastrointestinales12. Dada la diversidad de síntomas que presentan los pacientes sobrevivientes de COVID-19, resulta complicado establecer un periodo de duración máximo o mínimo para las secuelas. La mayoría de los reportes epidemiológicos han reportado la incidencia del COVID-pa en un periodo de 2 a 4 meses posterior a la resolución de la COVID-19 (7). No obstante, algunos autores han llegado a reportar la presencia de COVID-pa incluso a los 6 meses de la resolución de la COVID-1913.

Considerando las distintas definiciones, la incidencia del COVID-pa parece ser significativamente elevada, oscilando desde 51%14 hasta un alarmante 87.5%10. Sin embargo, se debe tomar en cuenta que la mayoría de estos estudios presentan la limitante de que el seguimiento de los pacientes se hizo por vía telefónica para cumplir con normas de bioseguridad, generando un sesgo importante en relación a la evaluación física de los pacientes15. En general, a lo largo de diferentes estudios el síntoma más prevalente parece ser la fatiga, seguido de la disnea, pérdida del olfato o el gusto y el dolor articular. Además, en todos los estudios en donde se midió la calidad de vida de estos pacientes, todos reportaron una disminución significativa en la misma debido a la persistencia de los síntomas16.

Un estudio observacional en Michigan, Estados Unidos hizo seguimiento por vía telefónica a 1250 individuos dados de alta, de los cuales solo 488 completaron las encuestas telefónicas. De los 488 individuos evaluados, el 33% reportó tener síntomas persistentes, siendo los más frecuentes la disnea de esfuerzo (23%), seguido de tos (15.4%) y pérdida persistente del olfato o el gusto (13.1%)17. Hallazgos similares se reportaron en un estudio italiano, donde el 87% de los individuos evaluados presentaron síntomas persistentes durante un seguimiento de 60 días posterior al alta médica. Los síntomas más frecuentes en esta población fueron la fatiga (53.1%), seguido de la disnea, dolor articular y dolor torácico. Notablemente, la mitad de los individuos evaluados presentaron 3 o más síntomas persistentes, con un deterioro notable de la calidad de vida evaluado por la escala EuroQol10.

Por otro lado, un estudio francés buscó analizar la persistencia de síntomas en 150 supervivientes de COVID-19 no crítico. Los autores reportaron que en dos tercios de los participantes persistían los síntomas a los 60 días de evaluación18. Asimismo, un estudio prospectivo en Wuhan, China determinó la presencia de síntomas a largo plazo en 1733 pacientes durante 6 meses, desde el inicio de los síntomas. Cerca del 80% de los pacientes evaluados reportó presentar al menos un síntoma. Al igual que estudios anteriores, el síntoma más prevalente fue la fatiga o debilidad muscular; sin embargo, este estudio consideró la prevalencia de problemas de salud mental en esta población, arrojando que cerca del 25% de los pacientes presentaba algún trastorno del sueño, ansiedad o depresión19.

En otro orden de ideas, un estudio realizado en Arizona, Estados Unidos determinó la prevalencia de COVID-pa en pacientes no hospitalizados diagnosticados con COVID-19. A los 60 días de evaluación se encontró que el 73% de los individuos evaluados presentaba al menos 1 síntoma, siendo el más frecuente la fatiga, seguido de dificultad para respirar y estrés. Asimismo, reportaron que el estatus educativo se asoció con una mayor prevalencia de COVID-pa, mientras que el índice de masa corporal (IMC) y la edad no mostraron diferencias significativas20.

Diferentes estudios han tratado de definir factores de riesgo asociados al desarrollo de COVID-pa para identificar aquellos individuos con mayor probabilidad de sufrir esta condición y establecer medidas preventivas. Por ejemplo, los estratos socioeconómicos más bajos han mostrado mayor riesgo de presentar COVID-pa durante los primeros 30 días; y los pacientes que han reportado síntomas severos y aquellos hospitalizados parecen tener una mayor prevalencia de COVID-pa en comparación a los no hospitalizados21. Asimismo, se ha reportado que la preexistencia de condiciones respiratorias, edad avanzada e individuos de raza negra o asiática presentan mayor riesgo de persistir con disnea a las 8 semanas22,20.

En este orden de ideas, algunos estudios han reportado diferencias significativas en función del sexo, siendo las mujeres las más afectadas para desarrollar ansiedad y depresión23; por el contrario, estudios en diferentes poblaciones sugieren que estas diferencias no son estadísticamente significativas20. Aunque las comorbilidades como la hipertensión, diabetes, obesidad, enfermedad renal y cáncer son ampliamente reconocidas como agravantes de la severidad y mortalidad de la COVID-19, su asociación con el desarrollo de COVID-pa aún no se ha determinado24.

COVID POST-AGUDO: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

Los mecanismos fisiopatológicos predominantes en el estado agudo de la COVID-19 incluyen toxicidad viral directa, daño endotelial, alteraciones inmunológicas con tendencia a los estados hiperinflamatorios y la hipercoagulabilidad25. Sin embargo, los mecanismos que contribuyen al COVID-pa, aunque aún no están totalmente definidos, divergen en relación a los propuestos anteriormente. Los mecanismos sugeridos involucran cambios tisulares producidos por el virus, aberraciones inmunológicas e inflamatorias en relación a la infección y, evidentemente, existen secuelas que son esperables de los estados críticos inherentes a la COVID-1912. En relación a lo anterior, la fisiopatología del síndrome post-cuidados intensivos se ha atribuido a múltiples factores, incluyendo isquemia y lesión microvascular, inmovilidad y alteraciones metabólicas producto del estado crítico26.

Con respecto a las secuelas pulmonares, todas las fases de daño alveolar han sido reportadas en una serie de autopsias de pacientes con COVID-1927. Además, se han notado áreas de proliferación miofibroblástica y fibrosis mural28. Dicho estado profibrótico es consistente con un aumento en la producción de interleucina 6 (IL-6) y factor de crecimiento transformante β (TFG-β), lo cual ha sido ampliamente reportado en análisis serológicos de pacientes con COVID-1929. Adicionalmente, los hallazgos de micro y macrotrombosis en pacientes con COVID-19 escalan a un alarmante 30%30, lo cual es considerablemente más alto que el paciente críticamente enfermo promedio (1 a 10%)31.

Por otro lado, las secuelas cardiovasculares vistas en el COVID-pa se presumen sean producto de la invasión directa del virus en los tejidos, regulación en baja de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), y disrupción de la integridad del miocardio, pericardio y sistema de conducción por mecanismos inmunológicos32. En efecto, estudios post-mortem han demostrado que cerca del 63% de los pacientes fallecidos por COVID-19 tienen concentraciones detectables del virus en el corazón33. Por otro lado, la inducción de fibrosis y la cardiomiopatía resultante de la infección viral pueden conllevar al desarrollo de arritmias de reentrada34. Adicionalmente, la producción de IL-6, IL-1 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) puede conllevar a prolongar los potenciales de acción ventriculares producto de la regulación en baja de los canales iónicos35.

Las secuelas renales producen particular interés ya que la COVID-19 se ha relacionado con un patrón específico de daño renal, catalogado como nefropatía asociada a COVID-19 (COVAN)36. El SARS-CoV-2 ha sido aislado de tejido renal y, típicamente, se acompaña de hallazgos compatibles con necrosis tubular aguda37. En relación al COVAN, esta condición se caracteriza por la presencia de glomeruloesclerosis segmentaria que tiende a evolucionar a lesión renal aguda, presuntamente producto de la acción del interferón y la activación de diferentes quimiocinas36. Asimismo, la presencia de microtrombos puede comprometer la circulación renal, contribuyendo al establecimiento de la lesión renal38.

Asimismo, aunque la presencia de alteraciones neuropsiquiátricas ha sido relacionada con los factores estresantes inherentes a la pandemia, la infección y el aislamiento social, estos factores siguen sin explicar la totalidad de los casos39. En efecto, recientemente se han propuesto mecanismos de neuroinflamación, neurodegeneración y trombosis como candidatos a explicar la aparición de depresión, ansiedad y deterioro cognitivo posterior a la infección por COVID-1940. Actualmente no existe evidencia certera de que el SARS-CoV-2 sea capaz de infectar directamente las neuronas, sin embargo, diferentes autopsias han reportado alteraciones en el parénquima cerebral y los vasos cerebrales en pacientes con COVID-1941.

Finalmente, se han reportado casos de cetoacidosis diabética en pacientes sin antecedentes de Diabetes Mellitus semanas posteriores a la resolución de síntomas por COVID-1942. Estas complicaciones endocrinas, aunque infrecuentes, se podrían explicar por la presencia de ECA2 en la célula β pancreática. Además, la señalización de la insulina también se ve afectada en los estados hiperinflamatorios como el producido en la infección por COVID-1943. Por otro lado, no hay evidencia concreta de daño persistente a las células β44, por lo cual el estado de Diabetes Mellitus asociado a COVID-19 podría ser reversible posterior a la fase aguda, pero se requieren más estudios para confirmar esta hipótesis.

CONCLUSIÓN

La pandemia por COVID-19 ha sido un problema imperante en la salud internacional durante el último año, pero considerando la frecuencia con la que los pacientes presentan secuelas asociadas a la infección posiblemente siga siendo menester en los años venideros. Un porcentaje no despreciable de los supervivientes de la COVID-19 tienden a presentar secuelas que pueden durar hasta 6 meses, y considerando que aún estamos en etapas tempranas de los periodos de recuperación, estos lapsos podrían prolongarse aún más, al punto de generar condiciones crónicas. Se necesita mayor investigación para determinar quiénes están en riesgo de presentar estas complicaciones posteriores al cuadro infeccioso agudo para tomar conductas preventivas adecuadas. Actualmente, el tratamiento de las complicaciones se centra en la resolución de síntomas, pero se necesitan estudios para determinar tratamientos curativos, de ser posible, en relación a estas complicaciones.

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