Carátula del artículo
Utilidad del antígeno carcinoembrionario en el diagnóstico y pronóstico del cáncer colorrectal
Utility of the carcinoembryonic antigen in the diagnosis and prognosis of colorectal cancer
María Lorena Armijos Pazmiño mlarmijosp@gmail.com
Hospital Eugenio Espejo., Ecuador
Laura Rocío Pazmiño Maldonado
Hospital Eugenio Espejo., Ecuador
Leonardo Fabián Armijos Pazmiño
Institut Catalá d´ Oncología., Ecuador
Sandra Jacqueline Nieto Espinoza
Hospital Eugenio Espejo., Ecuador
Gabriel Andrés Buitrón Proaño
Hospital Docente de Calderón., Ecuador
Consuelo Maribel Changoluisa Faz
Hospital Eugenio Espejo., Ecuador
María de los Ángeles Jara Córdova
Hospital Eugenio Espejo., Ecuador
Miguel Ángel Lara Pinto
INSNEP, Ecuador
Mónica Pilar Bayas Arroba
Panamerican Life de Ecuador., Ecuador
Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, vol. 40, núm. 6, pp. 633-637, 2021
Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y Terapéutica
Recepción: 28 Junio 2020
Aprobación: 15 Agosto 2020
Publicación: 10 Octubre 2021
INTRODUCCIÓN
El término cáncer engloba a un grupo de patologías con etiología multifactorial caracterizadas por el crecimiento y proliferación celular de manera incontrolada e invasiva1,2. Esta enfermedad provoca un severo desequilibrio homeostático con evolución, desarrollo y respuesta terapéutica muy variada 3 . Consecuentemente, el cáncer es considerado como la segunda causa de muerte a nivel mundial, ocasionando casi 10 millones de fallecimientos para el año 2020, de los cuales 935.000 fueron atribuidos al cáncer colorrectal (CCR)4 .
El CCR es una de las presentaciones más comunes de esta patología, con una incidencia de 240.000 nuevos casos anuales en América.5 Además, en ciertos países de Europa como España y Reino Unido, el CCR afecta entre 25.000-30.000 individuos al año, y es la segunda causa de muerte por cáncer en estos países6,7. En la mayoría de los casos, los CCR corresponden a adenocarcinomas8, cuyas manifestaciones clínicas dependen de su tamaño y localización9. Entre las más comunes se encuentran el dolor abdominal indefinido, la pérdida de peso, sangrado oculto, alteraciones en los hábitos intestinales y disminución del calibre de la deposición10,11.
Tomando en consideración que el CCR puede presentar las manifestaciones inespecíficas de una patología neoplásica7, es necesario realizar una historia clínica y examinación rectal adecuada en estos pacientes con el fin de determinar correctamente la presencia de las características físico-clínicas de la enfermedad12. No obstante, no en todos los casos dicha evaluación permite diagnosticar el CCR. Es por ello que es pertinente llevar a cabo otros métodos de detección como la endoscopia13, examen de sangre oculta en heces14 y marcadores tumorales no enzimáticos (MT) en aquellos pacientes con sospecha de CCR15.
En relación a los MT, el antígeno carcinoembrionario (ACE) ha sido considerado por muchos clínicos e investigadores como una herramienta clave para el diagnóstico y pronóstico del CCR16-17. A pesar de esto, la eficacia y la sensibilidad del ACE como biomarcador del CCR ha sido puesta en duda18. El objetivo del presente artículo de revisión es describir cómo ocurre la expresión del ACE en pacientes con CCR, así como discutir la eficacia del mismo como método diagnóstico y pronóstico en esta enfermedad.
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO Y SU ROL EN EL CÁNCER COLORRECTAL
El ACE es una glicoproteína intracelular compleja de 200 kDA19 que tiende a ser expresada en el período de desarrollo fetal en el intestino, páncreas e hígado. En situaciones fisiológicas, los valores de este antígeno solo se encuentran elevados en la circulación del feto hasta el segundo trimestre del embarazo (9-14 semanas), período en el cual los niveles de ACE disminuyen progresivamente para luego mantenerse en el tiempo20. En los adultos sanos las concentraciones del ACE tienden a ser bajas21, observándose su expresión en las células epiteliales y caliciformes del colon, células mucosas del cuello y píloro, próstata, útero, esófago y epitelios secretores22,23,20.
En este orden de ideas, el glicocálix del ACE se encuentra ubicado en la superficie apical de células mucosas de enterocitos maduros, y puede ser liberado en forma de vesículas a través de las heces. Este desprendimiento del epitelio intestinal se relaciona con la activación de la fosfolipasa C específica de fosfatidilinositol (FCFI)24-26. A su vez, el ACE funciona como receptor molecular de superficie celular, regulador de señales de transducción y, principalmente, molécula de adhesión intercelular heterofílica y homofílica20-27.
Por otro lado, la expresión de este antígeno se ha observado en la superficie apical de las células tumorales del CCR28. Se ha evidenciado que la elevación de las concentraciones plasmáticas del ACE en pacientes con CCR se debe a su sobreexpresión en las células tumorales que han perdido la polaridad29,30. En consecuencia, se facilita y aumenta la liberación del ACE al torrente sanguíneo, lo que permite que funcione como un MT en estos pacientes31. En vista que la FCFI se encuentra altamente expresada en adenocarcinomas colorrectales, la liberación de ACE por las células tumorales también se le atribuye a esta enzima32.
A pesar que la relación entre los procesos de carcinogénesis del CCR y los posteriores cambios en la expresión del ACE no estén dilucidados, se ha descrito que, posiblemente, las alteraciones genéticas y funcionales de las células cancerígenas ocasionen la desregulación de factores transcripcionales nucleares como USF, Sp1 y el factor similar a Sp1. A su vez, dichos factores pueden unirse a distintos elementos implicados en el control transcripcional del gen ACE, lo cual podría explicar la base de su sobreexpresión en células tumorales colónicas33. Asimismo, otras alteraciones genéticas y epigenéticas observadas en el CCR se han relacionado a los cambios en la expresión del ACE34-36.
Adicionalmente, el ACE se relaciona con la progresión de otros procesos carcinogénicos37. Así pues, se ha reportado que la sobreexpresión de este logra suprimir la diferenciación celular en diversos tejidos, conllevando a la transformación de células epiteliales benignas en malignas36. Además, el ACE interactúa con los receptores de las células natural killer (NK) e inhibe su actividad inmunitaria, lo que promueve el escape de las células tumorales de la destrucción mediada por las NK38.
De manera similar, el ACE puede inhibir la apoptosis de las células tumorales mediante la supresión de la anoikis, un proceso caracterizado por el anclaje de dichas células a la matriz extracelular39. Igualmente, el ACE promueve la metástasis tumoral, pues provoca la activación de los fibroblastos asociados al cáncer mediante las vías de señalización de STAT3 y AKT1-mTORC1. Estos fibroblastos secretan altos niveles de fibronectina, lo que suscita la implantación y la adherencia de las células cancerosas que expresan ACE40. Bajo esta premisa, la estrecha relación entre todos los mecanismos mencionados y el desarrollo de los procesos carcinogénicos permite considerar al ACE como un posible biomarcador para el diagnóstico y pronóstico del CCR.
EVIDENCIA CLÍNICA DEL ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO EN EL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DEL CÁNCER COLORRECTAL
En vista de la heterogeneidad de los resultados de los estudios clínicos y la sobreexpresión del ACE en diversos tipos de cánceres, el valor diagnóstico de este MT en el CCR sigue siendo un tema en discusión41,42. En este contexto, se ha determinado que los niveles de ACE pueden variar según la localidad y características histopatológicas de la enfermedad, observándose concentraciones superiores del antígeno en CCR bien diferenciados, especialmente en el cáncer de recto43. De manera similar, un estudio evidenció que los pacientes con CCR exhiben niveles superiores de ACE, en comparación con aquellos que presentan enfermedad colorrectal benigna44.
De la misma forma, un estudio retrospectivo en 238 individuos comprobó que, a medida que avanzaba el estadio del CCR de los pacientes, la incidencia de niveles de ACE superiores a >5 ng/ml aumentaba progresivamente45. En esta línea, Wang y col.46llevaron a cabo un estudio retrospectivo que buscaba evaluar el valor diagnóstico de algunos biomarcadores en el CCR, entre esos, el ACE. Se determinó que este MT presentaba una alta sensibilidad (80,3%) y especificidad (75%) para el diagnóstico del CCR, reportándose un punto de corte 3,21 μg/L. Tomando en consideración estos resultados, los autores propusieron al ACE como un biomarcador efectivo para diagnosticar el CCR.
No obstante, numerosos son los investigadores y especialistas en el área que han declarado al ACE como un MT que carece de valor diagnóstico en pacientes con CCR. Por ejemplo, Su y col.18 realizaron un estudio clínico prospectivo que incluyó a 413 pacientes con CCR y cuyo objetivo era determinar la correlación entre los niveles séricos del ACE y esta enfermedad. Se evidenció que la sensibilidad global del ACE para detectar el CCR primario era del 37%. Cabe mencionar que la sensibilidad varió según el estadio de la enfermedad, siendo del 21,4%, 38,9% y 41,7% para el estadio I, II y III, respectivamente. En concordancia, Luo y col.47 reportaron que aunque este antígeno presentaba una especificidad del 90,6%, carecía de valor diagnóstico debido a su baja sensibilidad (37,71%) en pacientes con CCR, resultados que fueron similares a los observados en otros estudios48,49,44.
También, ensayos clínicos han señalado que los niveles de ACE no incrementan significativamente en pacientes con CCR recién diagnosticados49. Estos resultados no sólo resaltan la heterogeneidad de la evidencia clínica reportada hasta los momentos, sino que, además, indican que el ACE no puede ser considerado como una herramienta totalmente eficaz para el diagnóstico de CCR. Por el contrario, Duffy50 estableció que, a pesar que el ACE es poco útil para detectar el CCR temprano, puede revelar la recurrencia de la enfermedad con una sensibilidad y una especificidad del 80% y 70%, respectivamente. Además, posicionó al ACE como un indicador de recurrencia del CCR en pacientes asintomáticos, y como el MT más útil para la detección precoz de metástasis hepáticas en pacientes con CCR.
Asimismo, se ha explorado el valor predictivo de los niveles de ACE pre- y post-operatorios en la recurrencia del CCR51-53. Un estudio longitudinal en 3899 pacientes con CCR en estadio III evidenció que aquellos con niveles de ACE >5 ng/mL posterior a la cirugía presentaban un mayor riesgo en la recurrencia de la enfermedad y mayor riesgo de muerte. En contraste, pacientes con niveles de ACE <5 ng/mL exhibían mayores tasas de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y de supervivencia total (ST)54, similar a lo observado en pacientes con CCR de estadio IV55 y en individuos sometidos a radioterapia post-quirúrgica56. Más allá de esto, la expresión elevada y altas concentraciones séricas de ACE posterior a la resección del adenocarcinoma, se correlacionan con tasas de SLE y ST significativamente menores57.
Por otro lado, se ha detallado que niveles elevados del ACE en pacientes con CCK pueden estar asociados a procesos metastásicos. De hecho, evaluaciones inmunohistoquímicas han demostrado que los niveles séricos de ACE durante la recidiva del CCR se encontraban significativamente relacionados con la presencia de este biomarcador en tejidos metastásicos58. Además, el ACE presenta una sensibilidad del 75% en el pronóstico de metástasis múltiples18, y es el MT de elección para monitorear la respuesta del CCR metastásico al tratamiento17. También se han observado niveles preoperatorios de ACE significativamente mayores en pacientes con metástasis de hígado59. En sumatoria, Bakalakos y col.60 reportaron una mediana de supervivencia mayor en aquellos pacientes con CCR metastásico que presentaban niveles menores de ACE. En conjunto, dichos resultados demuestran el rol pronóstico que la expresión de ACE puede tener en la recurrencia, la supervivencia postoperatoria y procesos metastásicos del CCR.
CONCLUSIONES
El CCR es una de las entidades más comunes y mortales de este grupo de patologías a nivel mundial, por lo que establecer su correcto y temprano diagnóstico es fundamental. Entre las herramientas diagnósticas estipuladas para el CCR resaltan los MT, como el ACE. Este es una glicoproteína altamente expresada en células tumorales de los adenocarcinomas colorrectales, y se encuentra relacionada con los procesos carcinogénicos y metastásicos de la enfermedad. Si bien el ACE ha demostrado ser altamente específico para el CCR, la baja sensibilidad reportada en numerosa cantidad de estudios posiciona a este MT como una prueba de detección con bajo nivel diagnóstico, lo que dificulta su aplicación en la práctica clínica. No obstante, el ACE exhibe un alto valor pronóstico, pues su expresión se ha relacionado significativamente con una menor SLE, ST, recidivas del tumor y CCR metastásico. Por último, es necesario el establecimiento de nuevos biomarcadores eficaces que permitan establecer un diagnóstico temprano del CCK y así disminuir la tasa de mortalidad en estos pacientes.
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Notas
Notas de autor
mlarmijosp@gmail.com
