INTRODUCCIÓN

Los linfomas son un grupo amplio y heterogéneo de neoplasias malignas linfocíticas con características histopatológicas y de respuesta a tratamiento específicas, en donde las células malignas se diseminan hacia los ganglios linfáticos, la médula ósea y, frecuentemente, a otros órganos y tejidos. Estas células malignas se originan a partir de subconjuntos de linfocitos B, linfocitos T y células asesinas naturales (NK) detenidas en diferentes etapas de maduración ⁽¹⁾.

Tradicionalmente, los linfomas han sido clasificados en dos grandes grupos, linfomas de Hodgkin (LH) y linfomas no Hodgkin (LNH), los que a su vez, están subclasificados en función del tipo celular y de los hallazgos histopatológicos. No obstante, existen otras formas de clasificar a los linfomas, que están basadas en las características clínicas, moleculares, genéticas, morfológicas e inmunofenotípicas de las neoplasias. Así, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación consensuado cuya última actualización fue realizada en el 2017, en donde se categorizan a más de 100 entidades definidas o provisionales, basándose tanto en la agresividad, en el pronóstico como en el estado de diferenciación y origen celular de la neoplasia ^(2–4).

Los linfomas representan el quinto cáncer más común y la quinta causa de muerte por cáncer a nivel mundial, afectando de 3 a 6 personas por cada 100.000 habitantes cada año. Del total de linfomas diagnosticados, aproximadamente un 90% son LNH mientras que el restante 10% se corresponde a los LH, los cuales solo se presentan en 3 de cada 100.000 personas. Estas neoplasias son mayormente diagnosticadas en los mayores de 60 años de edad, aunque el LH también se caracteriza por ser frecuentes en adolescentes y jóvenes. Por su parte, la incidencia de LNH incrementa con la edad, siendo mayor en hombres y en caucásicos. Además, en el hemisferio occidental, los linfomas derivados de los linfocitos B representan más del 80% de los casos observados ^(1,5).

La variedad de subtipos de linfomas es un reflejo de los mecanismos moleculares y celulares subyacentes al proceso patogénico de estas neoplasias, los cuales se han ido dilucidando gracias a los avances tecnológicos logrados durante los últimos años en las áreas de inmunología, hematología, genética y cáncer, así como a la invención de nuevos métodos diagnósticos. La mayoría de los conocimientos sobre los mecanismo patogénicos detrás de la linfomagénesis, se han obtenido a partir de estudios moleculares y genómicos en los linfomas de células B, por lo que gran parte de los procesos descritos son propios de estas neoplasias. No obstante, actualmente se han caracterizado a nivel genómico la mayoría de los subtipos más comunes de linfomas de linfocitos B y T ^(2,6,7).

En relación al abordaje terapéutica, actualmente se considera a la quimioterapia y a la radioterapia como estrategias de primera línea, aunque con el pasar de los años, algunas terapias biológicas como la inmunoterapia o la terapia regenerativa, han ganado relevancia clínica gracias a su eficacia, seguridad y menor tasa de toxicidad ^(8–10). Partiendo del hecho de que los mecanismos patogénicos de la linfomagénesis tienen implicaciones importantes para el diagnóstico y el tratamiento clínico, en esta revisión se sintetiza información actual sobre los procesos fisiopatológicos subyacente a estas neoplasias, se resume las nociones básicas sobre su abordaje diagnóstico y se presenta evidencia sobre la eficacia y seguridad de los tratamientos de primera y segunda línea usados en la actualidad.

LINFOMAGENÉSIS: MECANISMOS PATOGÉNICOS DEL LINFOMA

Desde el punto de vista patogénico, los linfomas se originan de manera similar a otras neoplasias, es decir, a partir de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas que derivan en mutaciones que promueven la malignización de las células ⁽¹¹⁾. En el caso de los linfomas, estas mutaciones del material genético tienen lugar en los diferentes estadios de maduración de los linfocitos B, linfocitos T y NK, siendo la evasión de la respuesta anti-tumoral uno de los mecanismos que ha ganado relevancia durante los últimos años ⁽¹²⁾.

En este sentido, es conocido el papel fundamental que tiene el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) tipo 1 y 2 en la presentación de antígenos a células T citotóxicas para la vigilancia inmunitaria tumoral, por lo que es de esperarse que mutaciones en genes relacionados a este complejo estén asociados al desarrollo de linfomas ^(13). Así, deleciones del gen de la β2-microglobulina han sido identificados en LH y en el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), siendo esta mutación la responsable de la falta de expresión del CMH tipo 1 en la superficie celular de las células neoplásicas, ya que el gen de la β2-microglobulina codifica una subunidad necesaria para su ensamblaje ^(14,15).

Otra forma de evasión de la vigilancia inmunitaria, es la mutación del gen que codifica a CD58 –también identificada en el LH y el LDCBG-, un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que actúa como ligando para el receptor CD2 expresado en linfocitos T y NK, cuya función es la de mediar la citotoxicidad contra células neoplásicas por parte de las linfocitos T citotóxicos y NK ^(16,17).

Asimismo, algunas alteraciones cromosómicas como las deleciones, variación en el número de copias, reordenamientos estructurales y fusiones de genes, han sido descrito como responsables de la linfomagenesis. Así, en algunos tipos de linfomas se han identificado reordenamientos estructurales cromosómicos y variaciones en el número de copias de genes de ligandos de los receptores de muerte celular programada (PD-L) 1 y 2 (genes Pd-l1 . PDCD1LG2) ^(18,19). Igualmente, se han reportado que en ciertos linfomas hay una sobrexpresión de Pd-l1 y una regulación negativa en la expresión de antígeno leucocitario humano de clase II, hallazgos que se corresponden con la fusión de genes del transactivador CIITA del CMH de clase II (20). También se ha descrito deleciones en 3` regiones no traducidas (UTR) de Pd-l1 . PDCD1LG2, y la microinversión que desplaza la 3`-UTR de Pd-l1 interrumpiendo la secuencia codificante de PDCD1LG2 (21). Además, se ha descrito una marcada elevación de las transcripciones aberrantes de PD-L1 originada por variaciones estructurales que alteran la región 3`-UTR del gen PD-L1 (22).

La respuesta inmune anti-tumoral en algunos tipos de linfomas también puede ser modulada a nivel transcripcional, a partir de la expresión de ciertos oncogenes que afectan la función de algunos factores de transcripción críticos en este proceso, y que a su vez, regulan a la baja la actividad del regulador inmune innato CD47 y de la proteína del punto de control inmune adaptativo PD-L1, lo que induce una supresión de la respuesta inmune y mejora las condiciones del microambiente tumoral que favorece su crecimiento tumoral. Así, la disminución en la expresión de los genes Cd47 y Pd-l1, se debe a la desregulación de factores de transcripción como el MYC (23) o del factor de transcripción STAT3. En este sentido, mientras MYC regula directamente la transcripción de CD47 y de PDL1, la tirosina quinasa oncogénica nucleofosmina-quinasa del linfoma anaplásico (NPM-ALK) a través de STAT3, solo media la transcripción de PD-L1 ^.

Ahora bien, la desregulación de las vías de señalización de los receptores de antígenos, también juegan un papel importante en el proceso de linfomagenésis. En este sentido, algunos tipos específicos de linfomas de células B, tal como es el caso del LDCBG, se caracterizan por la señalización activa crónica del receptor antigénico de los linfocitos B (RCB), mediada por una activación aberrante de la vía del factor nuclear-kappa beta (NF-κB) ⁽²⁵⁾. Por su parte, otro tipos de linfomas como el linfoma de Burkitt, se caracterizan por la activación tónica del RCB, la cual es mediada por la vía de señalización PI3-K a través de mecanismos que dependen de la quinasa SYK-, por la inactivación de PTEN y por mutaciones adquiridas de TCF3 (26). Así, la activación crónica de RCB es dependiente del antígeno, mientras que su activación tónica es independiente del antígeno.

Por su parte, en las neoplasias de linfocitos T se han descrito mutaciones en los genes PLCG1, CD28, elementos PI3K, CTNNB1 y CARD11, los cuales codifican componentes de la vía de señalización de los receptores de linfocitos T ⁽²⁷⁾. Asimismo, en este grupo de linfomas es común observar mutaciones en la GTPasa RHOA, mutaciones de activación que involucran al factor de intercambio de guanina (GEF) VAV1 y KRAS, y mutaciones en los genes FYN y LCK que también afectan indirectamente a las GTPasas de las familias Ras y Rho ^(28,29). Finalmente, en las neoplasias de células T maduras se han identificado mutaciones en los genes JAK1, JAK3, STAT3 y STAT5B, comprometiendo de esta forma la vía de señalización de JAK/STAT ^(30,31).

Asimismo, aunque el rol de la desregulación del espliceosoma en la patogénesis del linfoma aún no está completamente clara, reciente evidencia señala que las mutaciones adquiridas de genes que codifican proteínas o ARN espliceosomales se asocian a los procesos oncogénicos linfoides. En este sentido, estudios han reportado mutaciones somáticas recurrentes en SF3B1, gen que codifica una subunidad de la ribonucleoproteína nuclear pequeña (snRNP) espliceosomal U2, en pacientes con leucemia linfocítica crónica ^(32–34). Estas mutaciones podrían implicar retención de intrones, alteraciones en la transcripción de pre-ARNm normal y omisión de exón, lo que propicia inestabilidad genómica.

Otra alteración importante en la patogénesis del linfoma, es la proteólisis desregulada. Los componentes del complejo NF-κB, y los factores de transcripción oncogénicos JUN, KLF5 y MYC, son regulados proteolíticamente por FBXW1 (βTrCP) y FBXW7α, las cuales son ligasas SCF E3 de tipo cullin-RING ^(35). Mutaciones en los genes FBXW1 . FBXW7 han sido identificadas en distintos tipos de linfomas, las cuales ocasionan alteraciones en los factores de transcripción previamente mencionados, llevando a la activación de subsecuentes vías de señalización celular que favorecen al proceso de linfomagénesis ^(36–38). De manera similar, se ha evidenciado la alteración en la regulación proteolítica de dos proteínas que regulan las modificaciones epigéneticas, BMI1 y EZH2, las cuales son degradadas gracias a la ubiquitina ligasa E3 βTRCP ^(39). Así, la EZH2 es una histonemetiltransferasa que media la represión génica, y la mutación somática de su gen, induce a la sobreexpresión y alteración de su actividad enzimática, lo cual se ha identificado como eventos comunes en la patogénesis del linfoma ^(40,41).

Finalmente, la reprogramación metabólica celular es otro de los componentes fisiopatológicos necesarios para el desarrollo de linfomas. En este sentido, se ha demostrado que en algunos linfomas de células B, las células neoplásicas se caracterizan por obtener energía a partir de la fosforilación oxidativa, canalizando la mayor parte del piruvato hacia las mitocondrias, donde la cadena de transporte de electrones muestra una mayor actividad, alta producción de ATP y de oxidación de ácidos grasos; mientras que otras células neoplásicas se caracterizan por el alto flujo glagolítico ⁽⁴²⁾. En estas células, la reprogramación metabólica hacia el efecto Warburg parece estar mediado por la tirosina quinasa oncogénica NPM-ALK, utilizando como sustrato a una isoforma de piruvato quinasa específica del tumor, PKM2 ⁽⁴³⁾. En efecto, distintos estudios demostraron que esta tirosina quinasa oncogénica regulaba el metabolismo sintético de varias macromoléculas, aumentando de esta forma la biomasa al redirigir intermediarios glucolíticos ^(44–46).

DIAGNÓSTICO DEL LINFOMA

Debido a la ausencia de programas de cribado para la identificación oportuna de linfomas, este tipo de neoplasia suele ser diagnosticado en estadios tardíos. De ahí que, ante la presencia de adenopatías crónicas y otros signos o síntomas sugerentes de algún tipo de neoplasia, es importante la identificación en el paciente de antecedentes personales, familiares o de factores de riesgos comúnmente asociados a linfomas, para posteriormente indicar la realización de estudios paraclínicos que permitan la confirmación del diagnóstico, así como la estadificación de la neoplasia y la prognosis del paciente ^(9,47,48).

Factores de riesgo asociados a linfomas

La identificación de factores de riesgo y antecedentes personales/familiares, resultan pasos importantes en el abordaje del paciente con linfoadenopatias, ya que permitirían orientar su etiología, y en consecuencia, sospechar el diagnóstico de un linfoma. Con respecto a factores sociodemográficos, se ha descrito que en las personas mayores de 60 años, caucásicas y que viven en países desarrollados, es más frecuente el desarrollo de LNH, mientras que el riesgo de LH pareciera ser mayor en individuos jóvenes y de la tercera edad, en aquellos provenientes de países occidentales y del norte de Europa, con estatus socioeconómico alto y del sexo masculino ^(49,50).

Entre los factores de riesgos no modificables, se encuentran las etiologías inflamatorias, infecciosas y genéticas. En este sentido, algunas enfermedades inflamatorias como la dermatomiositis, el síndrome de Sjögren, la enfermedad celíaca, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide, se han vinculado a un mayor riesgo de linfoma, ya sea por el uso crónico de fármacos inmusupresores o por causas propias de la enfermedad ^(51–53).

Por su parte, ha sido ampliamente documentado que algunos procesos infecciosos se asocian a un riesgo incrementado de linfoma, lo cual puede ser explicado a través de tres mecanismos inmunológicos: estimulación antigénica crónica, transformación directa de linfocitos e inmunosupresión. Así, la infección por Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, Chlamydia psittaci o Campylobacter jejuni, produce una estimulación antigénica crónica que ha derivado en el desarrollo de diferentes suptipos de LNK. Mientras que, la infección por el virus Epstein-Barr, pareciera inducir la transformación directa de linfocitos que da lugar al linfoma de Burkitt, LH y LNH. Asimismo, la inmunosupresión inducida por la infección por HIV –también observada en el trasplante de órganos-, ha sido asociada a una variedad de neoplasias linfocíticas ^(54,55).

En relación a los antecedentes familiares, se ha reportado que la historia familiar de un subtipo específico de linfoma incrementa el riesgo de desarrollo de ese mismo subtipo en el individuo. Además, el riesgo de desarrollo de linfoma es de 3,1 veces y 1,7 mayor en los familiares de primer grado de pacientes con LH y LNH, respectivamente ^(56,57).

Entre los factores de riesgo modificables, se ha identificado que la obesidad, el hábito tabáquico actual o anterior, la exposición crónica a plaguicidas o a radiación nuclear y el uso de implantes mamarios, se correlacionan significativamente con la aparición de linfomas ^(58–62).

Presentación Clínica

Usualmente, los linfomas suelen presentarse clínicamente como adenopatías indoloras persistente o recurrentes, aunque en algunos tipos de linfomas, los pacientes no presentaran inflamación ganglionar detectable al examen físico. Es importante resaltar que las adenopatías no son exclusivas de las neoplasias linfocíticas, pues una variedad de enfermedades infecciosas y procesos no infecciosos –incluyendo las metástasis-, también pueden cursar con adenopatías agudas o crónicas, dolorosas o indoloras, de manera que deben tomarse en cuenta los diagnósticos diferenciales ^(5,63).

La evolución de las adenopatías puede variar en función del tipo del linfoma, siendo rápidamente progresivas en las formas más agresivas, mientras que en los subtipos indolentes, la adenomegalia puede ser intermitente en el curso de varios años. Las cadenas ganglionares linfáticas del cuello, axila e ingle, suelen ser las más afectadas por los linfomas, aunque en el caso de los LH lo común es encontrar ganglios linfáticos supradiafragmáticos, mientras que en los LNH, dependiendo del subtipo, pueden encontrarse en el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, la piel o cualquier otra parte del cuerpo ^(63,64).

Manifestaciones localizadas a algunos sistemas del organismo, como tos, dificultad respiratoria, dolor abdominal, prurito crónico, dolor y alteración de la sensibilidad, así como algunos síntomas sistémicos como astenia, fiebre, pérdida de peso inexplicable y sudores nocturnos, pueden presentarse en estadios avanzados de enfermedad (⁶⁵⁾. Esta manifestaciones pueden ser explicadas en parte, por la compresión estructural del tumor en crecimiento ocasionada por los linfomas de alto grado, pudiendo originar el síndrome de la vena cava, compresión epidural maligna de la médula espinal o derrame pericárdico maligno, presentándose así como emergencias oncológicas ⁽⁶⁶⁾. Además, también puede explicarse por la capacidad de los linfomas de diseminarse, por vía hematógena o por invasión directa, a sitios extraganglionares como médula ósea, hígado, bazo y pulmones ^(5,67). Aunque los síndromes paraneoplásicos son raros en el linfoma, se ha descrito la dermatomiositis y polimiositis en el LNH, mientras que en el LH, además de estas dos complicaciones, también se ha descrito la degeneración cerebelosa paraneoplásica ⁽⁶⁸⁾.

Confirmación del diagnóstico y estadificación.

Ante la sospecha de linfoma, el diagnóstico inicial debe ser confirmado a través de la realización de una biopsia de ganglio linfático abierta. El tipo específico de linfoma se identifica a través de estudios de morfología celular, inmunohistoquímica y citometría de flujo, los cuales detectan biomarcadores antigénicos, celulares y proteicos que permiten un diagnóstico preciso ^(65). En el caso específico de los LH, es necesario identificar la célula de Reed-Sternberg maligna para poder confirmar el diagnóstico. Estas células, que se originan a partir de las células B del centro folicular, suelen estar rodeadas por células linfocíticas, por histiocitos y eosinófilos normales (69). Entre los tipos de biopsias comúnmente realizadas en estos pacientes, se encuentra la biopsia escisional e incisional, sin embargo, en algunos casos se puede practicar una biopsia mínimamente invasiva guiada, bien sea con agujas finas o gruesas, aunque estas suelen ser desaconsejadas porque la arquitectura del ganglio linfático es extremadamente importante para el diagnóstico ^(5,64).

Cuando el diagnóstico de linfoma ya ha sido confirmado por biopsia, deben realizarse estudios complementarios que permitirán la estadificación del linfoma, y por ende, el valor pronostico del paciente. La batería de exámenes complementarios incluye análisis sanguíneos (hematología completa, pruebas de función hepática, pruebas de función renal, niveles de lactato deshidrogenasa); estudios de imagen como radiografías, tomografías computarizadas (TC), resonancia magnéticas, ultrasonido y tomografía por emisión de positrones (TEP), además de biopsia de medula ósea y punción lumbar -para análisis del líquido céfalo raquídeo-, pueden ser realizados para evaluar la extensión o diseminación del linfoma ^{(2–4,70,71).}

Partiendo de los hallazgos obtenidos en estas pruebas, es posible determinar el estadio del linfoma, y por tanto, la prognosis del paciente. Inicialmente fue desarrollado el sistema de estadificación de Ann Arbor tanto para el LH como para el LNH ⁽⁷²⁾. Posteriormente, el sistema de clasificación de Lugano surge como fruto de la incorporación de los resultados tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (TEP-TC) al sistema de Ann Arbor, agregando dos nuevas categorías para el LH basadas en síntomas: A (ausencia de síntomas) y B (presencia de fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos) ^(70). Es importante mencionar que algunos tipos específicos de linfomas tienen sus propios sistemas de estadificación y pronóstico ⁽⁷³⁾.

ABORDAJE TERAPEUTICO DEL LINFOMA

Enfoque tradicional: terapéutica de primera línea.

De forma tradicional, el abordaje terapéutico del linfoma está basado en el uso de quimioterapia sola o conjunto con radioterapia ^(74), existiendo evidencia clínica que soporta la preferencia del uso de la terapia combinada. Al respecto, una revisión sistemática que incluyó 1388 pacientes con LH en etapas tempranas, reportó que en los sujetos que recibieron quimioterapia más radioterapia, la supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor en comparación a los que solo recibieron quimioterapia. Además, cuando evaluaron la mortalidad relacionada a infecciones, a cáncer secundarios y a enfermedades cardiacas, no encontraron evidencia de diferencias significativas entre el uso combinado de quimio- y radioterapias vs el uso de quimioterapia sola^(75).

Asimismo, debido a las complicaciones graves a largo plazo, locales o sistémicas, asociadas a la radioterapia, algunos expertos desaconsejan su uso como monoterapia ⁽⁷⁶⁾. En este sentido, el cáncer de mama o de pulmón, el cáncer secundario en la región irradiada, el hipotiroidismo, o la cardiotoxicidad, son solo algunas de las complicaciones a largo plazo asociadas a la radioterapia; mientras que a corto plazo se le ha asociado algunas manifestaciones generales como cefaleas, nauseas, vómitos, dermatitis o astenia ^(74,77,78).

De manera similar, la quimioterapia también está asociada al desarrollo de otras neoplasias y a peores resultados posterior a su aplicación, complicaciones que parecieran ser más notables en los pacientes mayores de 60 años, por lo que ciertos agentes quimioterapéuticos han sido desaconsejados en este grupo etario ⁽⁷⁶⁾. Así, entre las compilaciones a corto plazo de las quimioterapias en LH se encuentra las náuseas/vómitos, fatiga, alopecia, neuropatía, toxicidad pulmonar, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; mientras que la cardiotoxicidad (insuficiencia cardíaca), aumento del riesgo de infarto de miocardio, neuropatía, fibrosis pulmonar, esterilidad / infertilidad, leucemia mieloide aguda y neoplasias malignas secundarias raramente sólidas de mama, pulmón y piel, son algunas de las complicaciones a largo plazo más comunes de esta terapias ^(76,77,79).

Por su parte, los agentes quimioterapéuticos empleados en los LNH también han reportado complicaciones a corto plazo como insuficiencia cardíaca, estreñimiento, hiperglucemia, neuropatías y reactivación de la infección por hepatitis B, mientras que entre sus efectos secundarios a largo plazo se han reportado la mielosupresión, miocardiopatías, neuropatía y algunos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva ^(80–82).

Ahora bien, el manejo terapéutico de los linfomas varía en función del subtipo, sin embargo, para efectos prácticos puede ser dividido en base a si la neoplasia a abordar se trata de un LH o de un LNH. En este sentido, se han diseñado regímenes que combinan diferentes agentes quimioterapéuticos que son administrados simultánea o escaladamente a través de diferentes ciclos, los cuales han dado muy buenos resultados en cuanto a eficacia, pero que también han demostrado tener varios efectos tóxicos a corto y largo plazo ^(81,82). Por esta razón, con el objetivo de disminuir su toxicidad, algunas de las estrategias de tratamiento para LH han sido adaptadas con TEP-TC, de manera que al aplicar los criterios de Deauville, se pueda personalizar y orientar el tratamiento en cada paciente, determinando quienes necesitan un tratamiento más agresivo o en quienes puede practicarse el descalonado seguro ^(83,84).

El tratamiento tradicional para el LH consiste en distintos esquemas que combinan diferentes agentes quimioterapéuticos, los cuales han demostrado ser efectivos en la remisión de la enfermedad y en el aumento en la supervivencia de los pacientes (^10,85). Entre estos esquemas (Tabla 1) se encuentra el ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), el de BEACOPP escalonado (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona) o el de Stanford V (doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etopósido, vincristina, bleomicina, prednisona) ^(86–91). De todos ellos, un estudio arrojó que tomando en cuenta la eficacia, toxicidad y el costo, el régimen de desescalamiento adaptado por TEP que comienza con BEACOPP y luego cambia a ABVD según corresponda, es la estrategia más recomendable para los pacientes con LH en estadíos avanzados (85). No obstante, aunque las estrategias adaptadas con TEP-TC se consideran estándar en la actualidad, el abordaje inicial terapéutico debe ser debatido y revaluado continuamente ^(92,93).

Por su parte, si bien el tratamiento específico de los LNH varía dependiendo de los hallazgos histopatológicos, todas las estrategias actuales de primera línea se basan en la quimioterapia (Tabla 2). Así, tradicionalmente es administrada la estrategia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), la cual puede estar acompañada o no con el rituximab, un anticuerpo monoclonal específico para linfocitos B (R-CHOP), aunque existen otros regímenes como el R-CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona + rituximab) y el EPOCH-R (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina + rituximab), que también han demostrado ser igual de efectivos que CHOP en el manejo de las neoplasias linfocíticas no hodgkinianas, aunque con más efectos tóxicos ^(94–98).

Enfoque complementario o alternativo: terapéutica de según línea.

Resulta importante mencionar que, además de la quimioterapia y radioterapia, existen otras opciones de tratamiento para los pacientes con linfomas, tales como la inmunoterapia, la terapia con células madres, e inclusive, la cirugía o esplenectomía podrían estar indicadas en algunos casos particulares ^(99–101). En este sentido, la inmunoterapia y la terapia regenerativa son las opciones de elección cuando las estrategias de primera línea han fracasado, ya sea por una respuesta refractaria o por recidivas ⁽¹⁰²⁾.

Así, la inmunoterapia anticancerígena en el manejo de linfomas, está basada principalmente en el desarrollo de anticuerpos monoclonales específicos, los cuales mejoran significativamente la tasa de respuesta y la supervivencia de los pacientes (Tabla 3). Entre estos agentes se encuentra el agonista de CD20 rituximab ^(103,104), los bloqueadores de PD-1, pidilizumab ^(105,106), nivolumab ^(107,108), pembrolizumab ^(109,110), atezolizumab ⁽¹¹¹⁾; y urelumab, un agonista de CD137 ^(112,113). Todos estos agentes mejoran la actividad antitumoral de los linfocitos B, T y/o de las NK. Usualmente, estas terapias biológicas son utilizadas en combinación con agentes quimioterapéuticos, aunque algunos estudios han señalado que la inmunoterapia por sí sola, debería ser considera con estrategia de primera línea en pacientes con linfoma indolente y linfoma de células del manto .

En relación al uso de la terapia regenerativa, diferentes estudios clínicos han demostrado la utilidad del trasplante alogénico o autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) en algunos tipos de linfoma, específicamente en aquellos con tendencias a ser más recidivantes o refractarios (Tabla 3) ^(115–117). En este sentido, el TCMH se recomienda emplearlo una vez se consiga la remisión parcial o total del linfoma, posterior a la administración de alta dosis de quimioterapia, aunque pareciera conseguirse mejores resultados al ser empleados conjuntamente ^(118,119).

Finalmente, existen otros agentes anti-cancerígenos que también han resultado ser efectivos contra algunos tipos de linfomas, aunque usualmente son administrados conjuntamente a la quimioterapia y/o inmunoterapia con el propósito de potenciar sus efectos. Entre este grupo heterogéneo de fármacos se encuentra el agente alquilante bendamustina ⁽¹²⁰⁾, los inmunomoduladores talidomida y lenalidomida ^(121), inhibidores de quinasas como el idelalisib, ibrutinib, el inhibidor proteosómico bortezomib ⁽¹²²⁾, y el brentuximab vedotin ^(123,124), un fármaco que combina un agente antineoplásico químico y un anticuerpo monoclonal.

CONCLUSIONES

Los linfomas son un conjunto heterogéneo de neoplasias malignas que derivan de células precursoras o maduras de los linajes linfociticos B, T y NK. Estas neoplasias surgen como consecuencia de una variedad de mutaciones genéticas que comprometen a los puntos de control inmunológicos, y a los componentes estructurales o bioquímicos de distintas vías de señalización celular fundamentales para la vigilancia antitumoral. Así, la activación tónica o crónica de RCB, la disrupción de la señalización del receptor de linfocitos T, la proteólisis desregulada, las alteraciones en la regulación epigénetica y del espliceosoma, y la transformación metabólica, son algunos de los mecanismos patogénicos que le permiten a las células neoplásicas linfocíticas evadir la respuesta inmunológica, y facilitar el microambiente idóneo que perpetúe su supervivencia.

Para el diagnóstico de los linfomas en aquellos pacientes con clínica sugerente, es necesario la identificación de los factores de riesgo que permitan sospechar su presencia, de manera que se pueda indicar oportunamente la realización de una biopsia de ganglio linfático abierta que confirme su diagnóstico. Estudios inmunohistoquímicos deben ser realizados para la identificación específica del subtipo, mientras que estudios complementarios de imagen permitirán la estadificación del linfoma y el valor pronostico del paciente. Partiendo de esto, se decide el tipo de terapia más apropiada a emplearse, siendo la quimioterapia sola o combinada con radioterapia, las estrategias de elección. No obstante, debido a la creciente evidencia sobre la seguridad y efectividad en el fomento o mantenimiento de la remisión de distintos linfomas, la inmunoterapia y la terapia con células madres, se están posicionando como posibles estrategias terapéuticas de primera línea, ya sea solas o combinadas con quimioterapia.

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