INTRODUCCIÓN

Las enfermedades crónicas no comunicables dominan el panorama epidemiológico mundial contemporáneo. Más de la mitad de las muertes causadas por estas entidades se deben a enfermedad cardiovascular (ECV), correspondiendo a alrededor de 31,3% de la mortalidad global, o aproximadamente 17,6 millones de muertes anualmente de manera global¹. La hipertensión arterial (HTA) es uno de los factores de riesgo más prominentes para la ECV. Se estima que en el mundo, más de 1,13 billones de personas sufren esta enfermedad, esto corresponde a aproximadamente 31,1% de la población adulta total, o la quinta parte de la población total femenina y un cuarto de la población masculina adulta total2. Tanto la ECV como la HTA comportan un deterioro significativo en la calidad de vida de los pacientes, manifestada a través de un grado alto de discapacidad y pérdida de productividad. Además, estas condiciones se vinculan a una carga económica pesada para los sistemas de salud, compuesta no sólo por los gastos asociados a los cuidados médicos, sino también a las pérdidas secundarias al impacto sobre la población trabajadora3.

Notoriamente, también se ha descrito que sólo un tercio de la población con HTA logra alcanzar de manera consistente sus metas terapéuticas, lo cual deviene en peores resultados clínicos y progresión acelerada de la enfermedad⁴. Esto sugiere que existen fallas importantes en las estrategias de diagnóstico y tratamiento actuales para la HTA. Si bien en este sentido son fundamentales los déficits en la adherencia y acceso al tratamiento, al igual que el funcionamiento integrado de los equipos de salud con los pacientes; gran parte del problema podría deberse a las limitaciones inherentes de los medicamentos antihipertensivos actualmente disponibles, en relación a su eficacia y seguridad, y el impacto de sus mecanismos de acción en la fisiopatología de la HTA y la ECV5. Esta brecha ha sido el motor para la ejecución de un gran volumen de investigación preclínica y clínica en la búsqueda de nuevos tratamientos para la HTA con aspectos moleculares y prácticos más innovadores6.

Algunos de los blancos terapéuticos noveles más llamativos en este escenario han sido los procesos de inflamación y desregulación inmunológica. En efecto, en la actualidad la ECV es reconocida como una entidad nosológica de tipo inflamatorio crónico; donde la modulación de distintos mediadores y procesos inmunes es clave y un potencial objeto de modificación terapéutica⁷. Además, algunas moléculas ubicuas en el funcionamiento inmune, como las interleukinas, podrían servir como biomarcadores valiosos en la evaluación diagnóstica de la HTA, la ECV y otras condiciones relacionadas⁸. En este artículo se discute el rol potencial de las interleukinas como marcadores diagnósticos y blancos terapéuticos en la HTA.

La inflamación crónica en la etiopatogenia de la hipertensión arterial

La inflamación es un elemento importante en la aparición y la progresión de la HTA, al igual que en el deterioro de los órganos blancos de esta enfermedad. Diversas agresiones endocrino-metabólicas, mecánicas e infecciosas al tejido endotelial pueden desencadenar procesos inmunológicos complejos que resultan en un estado de inflamación crónica (IC)⁹. Subsecuentemente, la IC promueve el desarrollo de disfunción endotelial y ateroesclerosis a través del impacto del estrés oxidativo (EO), que es mediado por las especies reactivas de oxígeno (ERO) que son producidas durante los procesos inflamatorios a nivel celular¹⁰. Las ERO pueden inducir la secreción de interleukinas proinflamatorias como IL-6, así como disminución de la disponibilidad de óxido nítrico en el endotelio a través de la disrupción del funcionamiento de la óxido nítrico sintasa endotelial. La reducción en los niveles de este vasodilatador potente se correlaciona con un efecto deletéreo directo sobre la resistencia vascular periférica, lo cual resulta en un aumento significativo de la presión arterial (PA)⁹.

Las ERO además contribuyen a la disfunción endotelial interfiriendo con la maquinaria enzimática intracelular oxidorreductiva, lo cual empeora el EO y altera el funcionamiento de la cadena respiratoria mitocondrial. Esto favorece el desarrollo de apoptosis, con el deterioro consecuente sobre la estructura y el funcionamiento vascular¹¹. La IC y el EO en la microvasculatura también intervienen en la lesión de los órganos diana, y parece ser especialmente relevante en relación al tejido renal. Algunos mediadores inflamatorios también son participantes importantes en este escenario, como los niveles circulantes de proteína C-reactiva¹². La actividad inmunológica también puede modular la actividad el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), uno de los ejes centrales en la fisiopatología de la HTA. Varios tipos de células inmunes, como los linfocitos T, las células dendríticas y los macrófagos expresan receptores de angiotensina II tipo 1 (RA1), cuya activación se relaciona con mayor producción de citoquinas proinflamatorias, como IL-6, TNF-α, e IFN-γ. A la vez, estos mensajeros pueden potenciar la expresión de la enzima convertidora de angiotensina, resultando en la hiperactivación del SRAA¹³.

Las interleukinas constituyen las principales moléculas señalizadoras del sistema inmunológico. Su funcionamiento puede considerarse en términos de un equilibrio entre las interleukinas proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-18 e IL-23; y sus contrapartes antiinflamatorias, como IL-4 e IL-10¹⁴. Las disrupciones en este balance resultan en el reclutamiento de células inmunes hacia el endotelio y en la progresión de la ateroesclerosis, favoreciendo la expresión de moléculas de adhesión celular en la superficie del endotelio, como la proteína de adhesión celular vascular (VCAM-1), P-selectina y el factor activador de plaquetas (PAF)¹⁵. Las interleukinas también modulan la remodelación de la matriz extracelular en el endotelio, al igual que la hipertrofia de las células musculares lisas vasculares y la fibrosis de la pared vascular; siendo todos estos factores activos en la reducción del lumen vascular. La IL-6 en particular ha mostrado actividad profibrótica tanto en el endotelio como en el miocardio; potenciando su rol como mediadora en la fisiopatología de la ECV¹⁶.

Ambas formas de la IL-1 (α y β) también pueden inducir la expresión de VCAM y otras moléculas similares, como la E-selectina y la molécula de adhesión vascular intercelular (ICAM-1). Además, promueve la secreción de IL-6, IL-17 e IL-18, que a la vez estimulan la liberación de IL-2, IL-12 e IFN-γ. La IL-1 ejerce entonces un control superior importante sobre la inflamación¹⁷. Por otro lado, el sistema IL-17/23 es activado ante la estimulación antigénica en macrófagos y células dendríticas. Además de reforzar la IC mediante la promoción de la secreción de IL-1, IL-6 y TNF-α esta díada puede promover la proliferación fibroblástica y la expresión de genes profibróticos, con un impacto notorio sobre el proceso de remodelación miocárdica posterior a la lesión isquémica¹⁸. Otras interleukinas también juegan papeles notorios en la IC en el contexto de la HTA. En conjunto, IL-12 e IL-18 pueden inducir la secreción de ERO relacionada con estrés mecánico sobre las paredes vasculares; y promover la inestabilidad de la placa ateroesclerótica mediante la promoción de la expresión de metaloproteinasas de matriz¹⁹. Algunos polimorfismos del gen codificador de IL-22 podrían asociarse de manera independiente con mayor riesgo de HTA y ECV; si bien los mecanismos subyacentes a esta asociación aún no han sido dilucidados claramente²⁰.

Las interleukinas como marcadores diagnósticos en la hipertensión arterial

Se ha propuesto el uso de la IL-6 y el TNF-α como biomarcadores en la evaluación del riesgo cardiovascular. Los niveles séricos de estos mensajeros se han identificado como factores de riesgo independientes para el desarrollo de HTA en sujetos aparentemente sanos; y con mayor disfunción endotelial coronaria en los pacientes hipertensos²¹. Además, en modelos murinos, el uso de anticuerpos anti-IL-6 ha demostrado atenuar la fibrosis y remodelación ventricular en el miocardio posterior a un infarto²². En el estudio MESA, los individuos sin ECV establecida pero con niveles elevados de IL-6 mostraron función sistólica regional deprimida en el ventrículo izquierdo, independientemente de la presencia de varios factores de riesgo cardiovascular y biomarcadores de enfermedad coronaria²³. Asimismo, varios polimorfismos de los genes codificadores de IL-6 e IL-10 se han vinculado con mayor riesgo de HTA y otros factores de riesgo cardiovascular en distintas poblaciones²⁴. Los niveles de IL-6 también parecen estar elevados en más del 50% de los pacientes con insuficiencia cardíaca, en asociación con menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo, fibrilación atrial, y peores resultados clínicos²⁵.

Por otro lado, en modelos animales la administración de IL-18 se ha relacionado con potenciación de la aterogénesis, así como un cambio importante en el fenotipo de la placa ateromatosa, con tendencia al adelgazamiento de la capa fibrosa y su desestabilización²⁶. En el estudio PRIME, las concentraciones basales elevadas de IL-18 se asociaron con un riesgo doble de eventos cardiovasculares, luego del ajuste para otros factores de riesgo²⁷. Los niveles elevados de IL-18 también podrían ser un factor de riesgo independiente para la mortalidad en pacientes hospitalizados con angina de pecho inestable, independientemente de su estado clínico al ingreso²⁸. Esta interleukina también ha mostrado evidencia promisoria para su uso como biomarcador en la evaluación del riesgo de lesión renal e insuficiencia cardíaca en pacientes con HTA²⁹.

Los antecedentes respecto a otras interleukinas como biomarcadores de riesgo cardiovascular son controversiales. Aunque se ha encontrado en concentraciones elevadas en pacientes con síndrome coronario agudo, estos resultados no han sido consistentes, y la evidencia no ha sido concluyente³⁰. Asimismo, no parece haber relación entre los niveles de IL-17 y otros biomarcadores cardiovasculares, como el colesterol total y los triglicéridos séricos³¹. Sin embargo, la IL-17 podría ser más útil para estos fines en poblaciones clínicas especiales, como los pacientes con psoriasis, donde juega un rol molecular esencial, y se ha asociado con mayor riesgo cardiovascular³².

Las interleukinas como blancos terapéuticos en la hipertensión arterial

El papel íntimamente imbricado de las interleukinas en la patogénesis de la HTA las perfila como blancos óptimos para su tratamiento. Varios fármacos de uso vigente en la práctica clínica tienen un impacto sobre estos señalizadores. En este sentido se destacan las estatinas, en virtud de su carácter pleiotrópico. Más allá de su función inhibitoria de la HMG-CoA reductasa, estas drogas tienden a estabilizar la placa ateromatosa, reducir la disfunción endotelial y muestran efectos antitrombóticos y antiinflamatorios³³. El tratamiento con estatinas se ha asociado con menor expresión de IL-6, TNF-α, IL-1α, IL-1β e ICAM-1, así como menor señalización por el factor nuclear kappa B (NFκB)³⁴. Esto, sumado a la regulación a la baja de los RA1, la promoción de la síntesis de óxido nítrico y la inhibición de la endotelina³⁴ parecen ofrecer una reducción de 2-5 mmHg en la PA sistólica³⁵.

Algunos fármacos antihipertensivos clásicos moduladores del SRAA también han exhibido efectos antiinflamatorios añadidos. El valsartán, losartán, y captopril se han asociado con efectos antiinflamatorios independientes de la reducción de la PA, con menor elevación de los niveles de IL-1β posterior a la administración de lipopolisacárido³⁶. Estos efectos se han atribuido a la menor activación de los RA1 presentes en neutrófilos, macrófagos y otras células inmunes, lo cual atenuaría el proceso inflamatorio, y especialmente la producción de ERO³⁷. La amlodipina y la lercanidipina, ambas clasificadas como antagonistas de los canales de calcio, se han relacionado con resultados similares. Estos fármacos se han asociado con menor expresión de las metaloproteinasas de matriz, resultando en menor EO y mayor estabilidad de la placa ateromatosa; además de un efecto adicional como atenuadores de la resistencia a la insulina³⁷.

Algunos fármacos inmunomoduladores se han estudiado para su uso como antihipertensivos; entre éstos, destaca el micofenolato de mofetilo. Esta molécula puede limitar la proliferación de linfocitos T y B, y está indicado en el tratamiento de varios trastornos autoinmunes³⁸. El efecto antihipertensivo de esta droga podría deberse a su efecto inmunosupresor general, con énfasis sobre el antagonismo de los receptores de IL-17; y a una reducción específica del infiltrado inflamatorio en el tejido renal³⁹. Finalmente, la factibilidad del uso de anticuerpos monoclonales (AM) para el tratamiento de la HTA es aún dudosa. En modelos animales, la inhibición de IL-6 se ha asociado con reducción de la PA; mientras que uno de los efectos adversos del secukinumab, un AM anti-IL-17 usado en el tratamiento de la psoriasis, es la HTA³⁹. En efecto, el rol de los AM como agentes antihipertensivos aún no es claro y demanda mayor investigación a futuro.

Conclusiones

El reconocimiento de la IC como un fenómeno fisiopatológico altamente trascendente ha revolucionado la comprensión de la HTA y varias enfermedades crónicas, al igual que su manejo clínico. Es indiscutible que ocupa un puesto central y preponderante en la génesis de este trastorno y la ECV; lo cual ha sido reafirmado por el efecto de las drogas antihipertensivas ya en uso sobre la función inmunológica. No obstante, es importante denotar que el basamento para la propuesta de nuevos agentes antihipertensivos con acción estrictamente antiinflamatoria es aún insuficiente. Asimismo, el rol de las interleukinas como biomarcadores en los pacientes con HTA y ECV parece ser complejo y bastante específico para cada molécula y cada población clínica. Estas son cuestiones para la investigación ulterior en este campo.

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Notas de autor

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