Introducción

Las especies de Cándida son el hongo patógeno más común, que infecta a los seres humanos². El agente etiológico más frecuente es C. albicans, sin embargo, en la actualidad la identificación de especies de Cándida no albicans, se han asociado con una mayor mortalidad y una mayor resistencia a los fármacos antifúngicos¹.

Las especies de Cándida son la cuarta causa principal de infecciones nosocomiales del torrente sanguíneo. Las infecciones micóticas pueden ser superficiales no graves, hasta sistémicas y potencialmente mortales², así como, las micosis invasivas que cobran la vida de más de 1,5 millones de pacientes en todo el mundo. Las infecciones invasivas afectan principalmente a individuos inmunodeprimidos, con VIH, pacientes trasplantados, pacientes hematológicos, oncológicos y los pacientes que requieren terapias invasivas^3,4. La candidiasis invasiva se atribuye principalmente a cinco especies, C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. Krusei. Sin embargo, C. auris es un patógeno emergente que causa un grave problema de salud pública mundial, debido a su perfil de resistencia único a múltiples fármacos antimicóticos, a las altas tasas de mortalidad asociadas y a la falta de diagnósticos rápidos^3,5.

En el año 2009, por primera vez se aisló C. auris, del conducto auditivo externo de un paciente hospitalizado en un hospital japonés^1,6 y desde entonces, se ha identificado en varias de partes del cuerpo⁷. En el año 2011, en Corea del Sur, se notificaron los tres primeros casos de infecciones nosocomiales del torrente sanguíneo, causadas por el hongo⁸. Hoy en día, esta especie se asocia con el medio hospitalario, encontrándose en diferentes superficies hospitalarias, donde puede sobrevivir durante largos períodos^9,10. Los diferentes estudios han demostrado su participación en candidemia y otras infecciones invasivas, relacionadas con una elevada tasa de mortalidad (66%) y comorbilidades asociadas^6,11,12.

La C. auris es una levadura multirresistente, que se caracteriza, por su rápida aparición, alta transmisión dentro y entre hospitales, y sobre todo por su dificultad de ser tratada la cual se evidencia en la resistencia intrínseca que presentan a al menos un fármaco antifúngico como azoles (más del 90% de resistencia a fluconazol)¹³, polieno, flucitosina y las equinocandinas^1,14-17. También presentan tolerancia a los antisépticos y desinfectantes¹².

Se ha identificado C. auris en seis continentes diferentes y en 41 países como: Japón con (1 caso), Estados Unidos (771 casos), Canadá (19 casos), España (41 casos), Reino Unido (120 casos), Alemania (7 casos), Venezuela (18 casos), Colombia (40 casos), Panamá (9 casos), Kenia (45 casos), Sudáfrica (1249 casos), Omán (7 casos), Israel (6 casos), Kuwait (17 casos), Paquistán (18 casos), India (86 casos) y Corea del Sur (3 casos)^12,18-20. La secuenciación del genoma completo de cepas de C. auris, aisladas en diferentes partes del mundo, ha determinado una profunda divergencia dentro de esta especie, demostrando que la propagación del hongo no comenzó en un solo lugar. Las cepas aisladas de C. auris han sido agrupadas en cuatro poblaciones principales, según su ubicación geográfica^8,20. Los cuatro clados geográficos que se han identificado son: Asia meridional (clado I), Asia oriental (clado II), Sudáfrica (clado III) y Sudamérica (clado IV)²⁰.

Se ha demostrado que la detección temprana de infecciones por C. auris es necesaria, sin embargo, los perfiles bioquímicos de C. auris difieren según la procedencia de la muestra y su identificación bioquímica convencional no es confiable, por su estrecha relación con Candida lusitaniae, Candida pseudohaemulonii, Candida duobushaemulonii . Candida haemulonii^18,19,21,22. Actualmente los nuevos métodos como MALDI ‐ TOF MS y PCR facilitan su diagnóstico y permiten obtener resultados fiables. Sus tiempos de respuesta son más rápidos y se disminuye la probabilidad de confusión con otra especie similar, sin embargo, el costo y la habilidad involucrados en la adquisición y operación, respectivamente, siguen siendo un obstáculo para la mayoría de los laboratorios de microbiología de escasos recursos¹⁹.

Métodos

Se realizó una investigación de tipo bibliográfica, documental, exploratoria y no experimental, cualitativa mediante una búsqueda de artículos científicos en bases de datos como: Pubmed, Scielo, Science Direct, Google Scholar y Scopus.

La estrategia de búsqueda se basó en utilizar términos como “candida auris”, “etiología cándida”, “tratamiento candida auris” y “candida auris en Latinoamérica” en un límite temporal de enero 2000 a junio de 2020.

Para los criterios de inclusión y exclusión se tomó en cuenta toda la literatura gris, es decir aquellos artículos que no tenían información científica relevante y que no se encuentre dentro del periodo de tiempo establecido.

En la búsqueda realizada se localizaron 120 artículos, de los cuales solo 69 fueron usados para esta investigación.

Resultados

Resistencia y opciones terapéuticas

C. auris es un organismo multirresistente a los fármacos antimicóticos más comunes como son los polienos (anfotericina B), equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina), y azoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol)^23,24. La resistencia a equinocandinas y azoles están asociadas con mutaciones específicas en los genes FKS1 y ERG11, los cuales son esenciales en la formación de la pared celular ya que son encargados de la producción de 1,3 beta-glucano sintasa y lanosterol 14 α-desmetilasa respectivamente. Se sugiere que una sobreexpresión genética seria la causa de resistencia a estos medicamentos. En el caso de la anfotericina B, por el momento no se tiene claro el mecanismo molecular de resistencia, sin embargo, un estudio reciente muestra una sobreexpresión en los genes ERG1, ERG2, ERG6 y ERG13 la cual podría explicar en parte este mecanismo^1,9,25.

Preocupantemente, el aumento de la Concentración Mínima Inhibitoria (MIC), frente a los antimicóticos, se ha presentado en varias regiones del mundo, aunque su resistencia se ha mostrado variable²⁶. La India es el país que más casos de C. auris ha publicado entre abril y agosto de 2019., en el sur se aislaron 11 cepas, de las cuales el 90% fueron resistentes a fluconazol y el 100% fue susceptible a la anfotericina B y la caspofungina²⁷. De la misma manera, en el norte se realizaron 44 aislamientos, los mismos que, eran resistentes al fluconazol (90%), a las equinocandinas (2%) y a la anfotericina B (8%)²⁸.

La Unión Europea también ha reportado resistencia frente a C. auris, y al igual que la India presenta altos índices de MIC frente al fluconazol. En España se realizaron 73 aislamientos y todos fueron resistentes al fluconazol (>64 mg/L)²⁹. En Londres los aislamientos de C. auris mostraron un alto nivel de resistencia al fluconazol (MIC≥256 mg/L), baja resistencia a las equinocandinas (MIC 0.06–0.25 mg/L), y susceptibilidad variable a la anfotericina B (MIC 0.5–2 mg/L)²³. Asimismo, el primer caso de C. auris reportado en Suiza, mostró una elevada resistencia frente al fluconazol (MIC 256 µg/mL), y baja susceptibilidad frente a voriconazol (MIC 4 µg/mL), anfotericina B (MIC 1 µg/mL), caspofungina (MIC 0.06µg/mL), anidulafungina (MIC 0.12µg/mL) y micafungina (MIC 0.06 µg/mL)³⁰.

La llegada de C. auris a América Latina también ha evidenciado resistencia frente a medicamentos, y de la misma manera que los países ya mencionados anteriormente con altos MIC frente a fluconazol. En Venezuela los aislamientos encontrados fueron resistentes a los azoles, pero susceptibles a la anidulafungina y el 50% de las cepas exhibieron valores de MIC > 1 μg/mL a la anfotericina B³¹. Un caso reportado en Chile también mostró valores elevados de MIC > 64 μg/mL frente a fluconazol, para voriconazol e itraconazol de MIC 0,5 μg/mL, para anfotericina B de MIC 1 μg/mL y para caspofungina de MIC 0,5 μg/mL³². Por el contrario, en Panamá y Colombia se encontró tasas ligeramente más bajas de resistencia al fluconazol en comparación con la anfotericina B³³. Por ahora las equinocandinas y la anfotericina B parece ser la mejor opción como tratamiento inicial, debido a sus bajos reportes de resistencia (7-9%)^34,35, sin embargo, es recomendable realizar pruebas de susceptibilidad farmacológica antes de iniciar cualquier tratamiento. Por otro lado, existe evidencias que las terapias combinadas tienen buen efecto en contrarrestar la C. auris. Un estudio demostró que la interacción entre micafungina y voriconazol presentan una actividad sinérgica contra cepas de C. auris resistentes a múltiples fármacos³⁶. Asimismo, se confirmó que la colistina en combinación con caspofungina presentan una fuerte sinergia, además, de no presentar antagonismo cuando se combina la colistina con micafungina³⁷. Otro estudio evaluó que la combinación de sulfametoxazol-voriconazol mejoró la supervivencia de los nematodos infectados con C. auris en casi un 70%³⁸. De igual manera la combinación de flucitosina con anfotericina B formo un sinergismo reduciendo los valores de MIC en 0.06-0.5 µg/mL³⁹. Esta multiresistencia que presenta la C. auris genera altas tasas de mortalidad convirtiéndola en una amenaza a la salud pública, considerando la experiencia actual frente al brote de COVID-19 que ha puesto en evidencia la falta de infraestructura y personal sanitario que ha provocado pérdidas humanas y económicas, por lo que la investigación en terapias farmacológicas alternativas se convierte en una necesidad urgente.

Contaminación hospitalaria

La contaminación a nivel hospitalario es bastante común, debido a que puede permanecer viable durante 28 días en las superficies de acero y plásticos, además, pueden sobrevivir como biopelículas^40,41, por lo que es necesario realizar una limpieza y desinfección profunda de las habitaciones de los pacientes y el equipo móvil para reducir el riesgo de transmisión. Se ha visto que C. auris puede tolerar concentraciones apreciables de hipoclorito de sodio y ácido peracético⁴² por lo que métodos alternativos de desinfección se vuelven necesarios. El uso de vaporización de H.O. ha resultado efectivo para la desinfección, pero genera grandes gastos de tiempo y dinero. El gluconato de clorhexidina ha mostrado cierta eficacia en estudios in vitro⁴³. Así mismo, un estudio inicial in vitro muestra la destrucción de C. auris a las 6 horas de exposición al diclorhidrato de octenidina (TOC) (0,0005%) y a los 15 min a luz ultravioleta-C (UVC)⁴⁰. Estos resultados podrían ayudar en la elección de un método de desinfección hospitalaria, sin embargo, es necesario mayor evidencia científica. En cuanto a las recomendaciones para el personal sanitario es esencial, para tener una protección máxima, después de un lavado de manos con agua y jabón, usar un desinfectante a base de alcohol²¹.

Diagnóstico

La rápida, precisa y correcta identificación de C. auris son puntos claves en la atención médica de un paciente infectado, dado que antes del 2009 las muestras eran caracterizadas completamente de forma equívoca.. Dentro de los métodos utilizados en laboratorios convencionales se encuentran las tipificaciones bioquímicas, sin embargo, pueden dar resultados confusos en dependencia de la prueba utilizada⁴⁴, principalmente esto se debe a que en su base de datos no se encuentra la los organismos que se buscan¹⁸, por ejemplo, C. auris puede ser reconocida como C. sake, Rhodotorula glutinis o Saccharomyces cerevisiae por API 20C AUX⁴⁵, como C. haemulonii por BD Phoenix²⁴, como C. haemulonii o C. famata por Vitek-2^46,47, o como C. famata, C. lusitaniae, C. guillermondii o C. parapsilosis por MicroScan^26,45,48.

La apariencia y el color de las colonias de C. auris en un medio de cultivo únicamente corrobora su identificación, pero no es un medio confiable. Las cepas forman colonias alargadas ovaladas, a veces forman agregados, de color blanco a crema en agar Sabouraud-dextrosa, mientras que en medios comerciales cromogénicos como CHROMagar Candida o Agar Cándida ID2 aparecen como beige, rosa, rosa pálido o púrpura pálido⁴⁹. Crecen bien de 37 a 42 ºC, puede asimilar N-acetilglucosamina, succinato y gluconato como fuentes de carbono, tiene la capacidad de fermentar glucosa y sacarosa, además, utiliza como fuentes de nitrógeno sulfato de amonio, cadaverina y L-lisina. Para ayudar a su diferenciación con otro tipo de levadura se puede inhibir su crecimiento con cicloheximida (0.1% –0.01%)⁵⁰, asimismo, varios investigadores han establecido la incapacidad de C. auris para producir pseudohifas, tubo germinal, clamidoconidios y clamidosporas en agar de harina de maíz^16,24.

Las colonias observadas en los medios de cultivo deben ser caracterizadas por métodos confiables, uno de los más usados es la espectrometría de masas (MALDI-TOF MS)⁵¹, que ha sido considerado recientemente como una tecnología conveniente en diferenciar C. auris de otras especies^52-54. No obstante, las desventajas de su uso es que requiere de crecimiento aislado y depende de una base de datos de referencia para dar resultados precisos⁵⁵. La FDA recientemente ha aprobado bases de datos que se pueden utilizar para identificar C. auris de forma óptima BRUKER MALDI Biotyper CA^56,57 y VITEK . MS^47,58-60.

Los métodos moleculares utilizados para la identificación correcta y confiable de C. auris, se basan ​​en la secuenciación de la región D1-D2 del ADNr 28s o la Región Transcrita Interna (ITS) del ADNr. Hasta la actualidad, se han hecho varios estudios en los que ha resultado efectivo la utilización de PCR como método de identificación^61-63. Asimismo, se han desarrollaron ensayos de PCR multiplex dirigidos al gen ADNr para identificar C auris, sin embargo, la extracción del ADN se realiza manualmente, lo que implica gastos de tiempo y mano de obra⁶⁴. Otra técnica que se emplea para la identificación y diferenciación de C auris es la PCR tetraplex de punto final, que al igual que el anterior método no es automatizado⁶⁴. Leach y colaboradores desarrollaron y validaron un ensayo de PCR en tiempo real para la detección rápida y precisa de C auris, esta técnica tiene ventajas en comparación con la PCR multiplex y PCR de punto final, por su automatización y por la obtención rápida de resultados (4 h después del procesamiento de la muestra)⁶⁵. Asimismo, otro ensayo que resultó ser rápido y de alto rendimiento en comparación con otras técnicas, es cuando a la PCR en tiempo real se le se le acopló un instrumento (Roche MagNA Pure 96) para la extracción rápida de ADN⁴⁸. Por otro lado, Sexton y colaboradores evaluaron un ensayo de resonancia magnética T2 para identificar C auris, este ensayo resultó ser simple de operar y proporciona resultados rápidos (4‐8 horas), además, no requiere pasos de extracción de ADN requerida por la PCR en tiempo real. Sin embargo, este método solo puede procesar 7 muestras simultáneamente, en contraste con PCR en tiempo real que puede dar resultados de alto rendimiento^55,66. Para la elección de una técnica adecuada de PCR se recomienda tomar en consideración ciertos aspectos como la capacidad del equipo, su sensibilidad, especificidad, tipo de muestra, etc⁶⁷. El panel GenMark ePlex Blood Culture Identification Fungal Pathogen (BCID-FP) es la primera prueba molecular aprobada por la FDA para la identificación de C. auris. Este es un ensayo basado en PCR, es rápido, preciso y fácil de usar, debido a que, trabaja totalmente de forma automatizada^58,68,69.

Yamamoto y colaboradores emplearon una técnica de caracterización²⁴, que se fundamentó en la amplificación isotérmica mediada por bucle específico para C. auris (LAMP). Mediante este método se puede diferenciar C. auris con otras especies similares con una especificidad del 100%. Sin embargo, hay que tener precauciones al momento de manipular el equipo de amplificación LAMP, porque, en el tubo de reacción se puede producir una contaminación considerable^44,55. Es importante que los laboratorios clínicos de microbiología y salud pública tengan un diagnóstico óptimo para ayudar a prevenir brotes asociados a este organismo, y mejorar la supervivencia de la persona afectada, buscando terapias alternativas de manera temprana.

A continuación, en la Tabla 1 se resumen los métodos de diagnóstico que se emplean para identificar C. auris.

Discusión:

Uno de los patógenos fúngicos que más comúnmente infectan a los seres humanos, debido a su capacidad de crecimiento en ambientes húmedos, es la C. albicans, sin embargo, actualmente existen registros de mortalidad y resistencia por especies no Albicans, lo que implican mayores gastos a nivel sanitario¹.

Como se ha visto en la época actual la posibilidad de contagio por microorganismos es mucho más probable debido al creciente flujo migratorio. Si bien la C. auris no ha tenido una propagación tan preocupante como otros microorganismos, entre ellos el SARS-COV 2, resulta ser una amenaza para cualquier institución sanitaria ya que desde su aparición en el 2009 ya se tienen registros de contagios en 41 países entre ellos 2 países sudamericanos^12,18,20. Su múltiple resistencia a antifúngicos comúnmente usados e incluso a desinfectantes a nivel hospitalario, provoca una alerta a ser tomada en consideración para evitar futuras consecuencias como las que se han vivido durante la actual situación de salud^23,40. Además, por ser un microorganismo relativamente nuevo su identificación en el laboratorio representa un desafío para cualquier institución de salud y mucho más para aquellas en donde los recursos económicos son limitados. La identificación mediante técnicas comúnmente usadas en microbiología, como medios de cultivo selectivos, resultan ser insuficientes, por ende, se recomienda la utilización de metodologías más sofisticadas como el uso de RT-PCR siendo ideal que todo el proceso, incluso la obtención del ADN, sea realizado de forma automática^52,66,68.

Conclusión:

El presente artículo buscó poner en evidencia las grandes implicaciones al sistema de salud pública que presenta un patógeno relativamente nuevo como es la C. auris sobre todo por su difícil identificación. Al momento, al saber de los autores, no existe un caso confirmado en literatura de este patógeno a nivel de nuestro país, por lo que el presente artículo espera servir como herramienta para el conocimiento, diagnóstico y prevención teniendo en consideración las debilidades que se han evidenciado en el sistema sanitario durante toda la pandemia.

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Notas de autor

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